Implication du microenvironnement sur la survenue de la maladie

UNIVERSITE PARIS XI
FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD
THESE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS XI
Champs disciplinaires : Biologie cellulaire et Moléculaire
Ecole Doctorale de rattachement : Cancérologie
Implication du microenvironnement sur la survenue de la maladie
métastatique et l’apparition d’une maladie résiduelle dans les
adénocarcinomes ovariens séreux
Sous la direction du
Dr Massoud MIRSHAHI
Présentée et soutenue publiquement
par
Raphael LIS
Le 18 novembre 2011
JURY
Président de Jury : Professeur Christian AUCLAIR
Rapporteur : Professeur Bettina COUDERC
Rapporteur : Professeur Jean Paul THIERY
Examinateur : Docteur Arash RAFII TABRIZI
Directeur de thèse : Docteur Massoud MIRSHAHI
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“I’ve found you’ve got to look back at the old things and see them in a new light.”
John Coltrane
A Lucien.
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Remerciements:
Je tiens à remercier tout d’abord le Professeur Jean-Pierre Marie pour son accueil au sein
de l’équipe « résistance et survie des cellules tumorales » de l’unité INSERM-UMRS872.
Merci pour vos remarques constructives et vos conseils avisés.
J’exprime ma profonde reconnaissance au Docteur Massoud Mirshahi pour avoir encadré
ce travail. Vos compétences scientifiques multiples et variées ainsi que votre constante
disponibilité m’ont permis de mener « bel et bien » ce travail. Travailler à vos côtés m’a été
extrêmement enrichissant, tant sur le plan scientifique qu’humain.
J’exprime mon profond respect et mon amitié la plus sincère au Docteur Arash Rafii
Tabrizi. Un jour tu as écrit que pour réussir ma thèse il me faudrait renoncer à mon port de
pantalon si particulier, que tout le monde m’envie, sur ce point précis je te concède un
demi échec. Tu avais poursuivi par cette phrase prémonitoire : « […] on le trouvera le labo
de rêve avec DES RESULTATS, DES RESULTATS ! Tous les jours. ». A cette époque on
ne savait pas encore que le labo de rêve se trouvait à quelques 6000 kilomètres d’ici, que
ce n’était encore qu’une coquille vide (« fully functionnal » quelle blague !!), et finalement,
trois années plus tard que de chemin parcouru ! Jérémie, merci de m’avoir fait partager
cette expérience qatarienne, ce fut dur, souvent long, mais quel bel apprentissage. Ce
travail est le tien.
Je suis sincèrement reconnaissant au Professeur Jean Paul Thiery d’être rapporteur de ce
travail. C’est un grand honneur que de vous compter parmi ce jury.
Je remercie vivement le Professeur Bettina Couderc. Vous avez été un de mes maitres à
l’université Paul Sabatier à Toulouse. Merci d’avoir accepté d’être rapporteur de ce travail.
Je remercie également respectueusement le Professeur Christian Auclair de présider le
jury de soutenance.
Merci à toute l’équipe 18, présente aux Cordeliers et à l’Hôtel Dieu, pour son aide et sa
gentillesse.
Je remercie tout particulièrement le Professeur Amu Therwath pour son aide et pour les
discussions que nous avons pu avoir autour d’un « p’tit café ».
Je tiens à exprimer ma profonde reconnaissance et mon amitié la plus sincère au Dr Cyril
Touboul. Tu m’as appris tout ce que je sais sur les aspects cliniques de la gynécologie-
oncologie ainsi que sur l’éthique praticien hospitalier-patient. Tu m’auras accompagné tout
au long de cette thèse, que de bons moments partagés (Hiromi, les cours de karaté, le
taboulé !!!, Tableman et John Singer, Skype…). J’espère que ce travail constitue le début
d’une longue collaboration, et la suite d’une grande complicité.
Merci à tout le laboratoire de recherche sur les cellules souches et leur
microenvironnement du Weill Cornell Medical College-Qatar. Merci plus particulièrement
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au Docteur Christophe Raynaud, j’ai (ré) appris beaucoup d’expressions désuètes à tes
côtés (quel plaisir), et j’ai enfin pu partager mon expérience particulière avec la
boulangère du Tignet avec quelqu’un…ne changes rien.
Merci à Mahtab Maleki pour sa bonne humeur, son soutien, et parfois ses coups de
gueule sur ma sale habitude de laisser traîner ma tasse de café un peu partout !
Merci à Salma Abdallah, Pegah Ghiabi, aux petites nouvelles, Bella Guerrouahen et
Jennifer Pasquier. Avoir travaillé à vos côtés fût un grand plaisir.
Je n’oublie pas les étudiants en médecine du Weill Cornell Medical College-Qatar, Joshi,
Rim, Mahmoud, Sam, Maya, Fadwa, Danial, Sharon, Tasnim… Avoir pu vous encadrer
lors des innombrables projets UREP fût une grande chance pour moi.
Un ENORME merci à Hussein Jaber, le seul qui soit arrivé à me faire sourire lorsqu’il
m’annonçait que mes réactifs ne seraient pas au laboratoire avant 3 mois ! You’re unique,
you’re Superman.
A Ali Hamam Abdullah al Abdullah pour sa gentillesse, sa générosité et sa grande culture.
Aux enseignants-chercheurs et professeurs qui m’ont tout appris, Estelle Espinos, Herve
Prats, Joost van Meerwijk, Christophe Cazaux, Laurence Lamant, Mary Poupot, Jean
Jacques Fournie et tant d’autres.
Au ministère de la recherche et de la technologie pour avoir financé ce travail.
A la Qatar Foundation pour avoir financé une partie de ce travail.
A ma famille, mes parents, mes frères.
Aux ADVistes (Jeanne, Hugo, « Le Gosier », « l’Ancêtre », Dorothée…) pour m’avoir fait
passer une dernière année de thèse délicieuse sur Paris et sa banlieue, et ce malgré les
maux de têtes et les samedis perdus …
A mes amies, Carole, Magali, pour leur soutien inconditionnel.
A Guillaume pour avoir pu et su supporter le fameux : « j’finis une manip, j’arrive dans 10
minutes ».
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Sommaire
1 Introduction. ............................................................................................................................. 12
1.1 Adénocarcinomes ovariens : aspects cliniques et prises en charge. ....................................... 12
1.1.1 Généralités. ................................................................................................................................ 12
1.1.2 Diagnostic. ................................................................................................................................. 12
1.1.3 Prise en charge thérapeutique des cancers épithéliaux de l’ovaire. .......................................... 16
1.1.4 De la physiopathologie à la stratégie de recherche. .................................................................. 17
1.2 Impact du microenvironnement tumoral sur la survenue des métastases ovariennes. .......... 18
1.2.1 « Seed and Soil » : perspectives historiques. ............................................................................ 18
1.2.2 Pathogénèse de la métastase. ................................................................................................... 21
1.2.3 Déterminants génétiques de la métastase ovarienne. ............................................................... 23
1.2.4 Particularités des métastases péritonéales ovariennes. ............................................................ 27
1.2.5 Niche pré-métastatique et microenvironnement péritonéal. ....................................................... 29
1.3 Les résistances aux thérapies : des résistances intrinsèques au microenvironnement. ........ 32
1.3.1 Résistances aux sels de platines. .............................................................................................. 32
1.3.1.1 Généralités. .......................................................................................................................................... 32
1.3.1.2 Réparation des adduits de l’ADN. ........................................................................................................ 34
1.3.1.3 Détoxification des complexes de platines. ........................................................................................... 34
1.3.1.4 Système d’efflux et résistances aux platines. ...................................................................................... 35
1.3.1.5 La signalisation pro-apoptotique induite par le cis-platine. .................................................................. 35
1.3.2 Résistances aux taxanes ........................................................................................................... 37
1.3.2.1 Généralités. .......................................................................................................................................... 37
1.3.2.2 Système d’efflux et résistances aux taxanes. ...................................................................................... 37
1.3.2.3 Mutations de la tubuline. ...................................................................................................................... 38
1.3.2.4 Résistances aux taxanes : conclusions. .............................................................................................. 39
1.3.3 Les résistances liées au microenvironnement. .......................................................................... 40
1.4 Les cellules souches mésenchymateuses, rôle dans la progression métastatique et la
chimiorésistance. ...................................................................................................................................... 42
1.4.1 Généralités. ................................................................................................................................ 42
1.4.2 Origines des cellules souches mésenchymateuses, phénotype et différenciation. ................... 44
1.4.3 MSC, processus inflammatoires et cicatrisants. ........................................................................ 47
1.4.4 Recrutement des MSC au niveau du stroma tumoral ovarien. .................................................. 48
1.4.5 Influence des MSC sur la progression tumorale ovarienne. ...................................................... 50
1.4.6 Rôle des MSC sur l’émergence de résistance aux chimiothérapies. ......................................... 53
1.4.7 Démarche de recherche sur les MSC. ....................................................................................... 54
1.5 Participation des cellules endothéliales aux résistances des adénocarcinomes ovariens :
rôle de la voie Jagged1/Notch3. .............................................................................................................. 55
1.5.1 Généralités. ................................................................................................................................ 55
1.5.2 Les facteurs angiocrines. ........................................................................................................... 56
1.5.3 Cellules endothéliales associées aux tumeurs : activation chronique d’AKT. ............................ 58
1.5.4 Un modèle de niche vasculaire tumorale : rôle du gène l’adénovirus E4ORF1. ........................ 61
1.5.4.1 Généralités. .......................................................................................................................................... 61
1.5.4.2 Le gène E4ORF1 de l’adénovirus. ....................................................................................................... 62
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