15/01/2014 Séminaire IFSI – UE 2.11 S1 Grenoble – Janvier 2014 Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique, Université Joseph Fourier Centre d’Investigation Clinique, CHU de Grenoble Quizz Vous avez dans les mains 4 cartons de couleurs différentes. A chaque quizz, vous aurez qq minutes pour lire la question, et au signal vous devrez voter. Compris ? Non Oui 1 15/01/2014 L’histoire de Monsieur T Monsieur T, 76 ans, est autonome et vit avec son épouse (qui s’occupe de ses médicaments) dans la région grenobloise. Il a pour principal antécédent médical un infarctus du myocarde pour lequel il est traité (entre autres) par Kardegic® 75 mg. Il prend de temps en temps du paracétamol pour ses brûlures d’estomac. La suite de l’histoire de Monsieur T Malgré sa maladresse, et en dépit des conseils de son épouse, Monsieur T décide de réparer la gouttière du garage. Il fait chaud (nous sommes en juillet, il est 14h). Soudain Monsieur T est pris de vertige et chute de son échelle. Dans sa chute il a le réflexe de s’accrocher aux rosiers grimpants, ce qui ne l’empêche pas de retomber sur son épaule gauche (heureusement il n’était pas très haut). 2 15/01/2014 Quizz Madame T voyant la main de son époux décide de la nettoyer. Parmi les produits suivants, lequel n’est pas un antiseptique majeur ? Povidone iodée Ethanol Eau oxygénée Dakin 3 15/01/2014 Qu’est‐ce qu’un spectre ? 4 15/01/2014 5 15/01/2014 Quizz Mais ce qui embête le plus Monsieur T est la douleur à l’épaule. Il ouvre donc son armoire à pharmacie. Quel type de médicaments a‐t‐il peu de chances d’y trouver ? Des comprimés Des gélules Pouvez‐vous définir ces formes galéniques ? Des cachets Des sachets Quizz Il trouve finalement dans son armoire du Ketum® gel (kétoprofène) qu’il s’applique généreusement. Quel conseil donneriez‐vous ? Appliquer le gel pendant les repas Ne pas exposer le genou au soleil Proposition de retrait de l’Afssaps pour cette raison en 2009, mais… Bien boire Tous ces conseils sont pertinents 6 15/01/2014 Quizz Malheureusement, ça ne passe pas. Monsieur T décide de passer à la vitesse supérieure et prend du Voltarene® (AINS) en comprimés. Que risque‐t‐ on d’observer ? Une insuffisance rénale aiguë Un saignement gastrique Une hépatotoxicité Toute ces réponses sont exactes Ce que vous saurez qd vs aurez tout oublié • AINS = anti‐inflammatoires, antalgiques (I), antipyrétiques, antiagrégants • Très utilisés (automédication, rhumato, cardio) • Effets indéirables nombreux – Gastro‐intestinaux +++ – Hémorragiques – Rénaux – Cardiovasculaires (pas seulement les coxibs !) – Photosensibilisation (formes locales++) • Contre‐indiqués pendant la grossesse (3T) • Interactions médicamenteuses+++ 7 15/01/2014 Au fait… … il existe une autre famille d’anti‐ inflammatoires, laquelle ? Corticoïdes A propos des corticoïdes, qu’avez‐vous retenu ? 8 15/01/2014 Ce que vous saurez qd vs aurez tout oublié • Les corticoïdes – anti‐inflammatoires – anti‐allergiques – Immunosuppresseurs (à forte dose) • • • • Très utilisés, indications variées Pouvoir AI varie selon les molécules Très bien tolérés en traitement court EI nombreux si traitement prolongé – Les connaître ! • Insuffisance surrénalienne si arrêt brutal Effets indésirables Observés pour traitements longs (>1‐4 sem) Rétention hydrosodée Hypokaliémie Augmentation du risque infectieux Effets immunosuppresseurs Insuffisance surrénalienne (sevrage) Redistribution des graisses Vasoconstriction HTA Efficacité antiHTA Ulcères gastriques Inhibition synthèse PG Effets mineralocorticoides Effets indésirables Agitation Insomnie Cataracte Effets métaboliques Hyperglycémie Ostéoporose Retard croissance Amyotrophie Atrophie cutanée 9 15/01/2014 Hypercortisolisme (Sd Cushing) Arrêt de la corticothérapie • Sd de sevrage si arrêt brutal – Pour les traitements prolongés uniquement – Insuffisance surrénalienne aiguë • rétrocontrôle négatif corticoïdes de synthèse : ACTH • « mise au repos » de la surrénale : cortisol • Réduire progressivement la posologie – Paliers : réduction de 10 % tous les 8 ‐15 j – Quand dose équivalente 10 mg d’hydrocortisone relais hydrocortisone 10 15/01/2014 Quizz Comment vérifier s’il y a une insuffisance surrénalienne ? En dosant le cortisol le matin En dosant le cortisol après injection d’ACTH = test au Synacthène® En dosant l’ACTH En dosant le corticoïde « Test au Synacthène® » Synacthène® = tétracosactide = analogue ACTH 1 Dosage cortisol à T0 2 Injection Synacthène® 3 Dosage cortisol à T30 / 60 min Si pas d’augmentation en réponse au test insuffisance surrénalienne 11 15/01/2014 Quizz La douleur ne cédant pas, Monsieur T ingère 10 comprimés de paracétamol 1 g. Quel est le risque ? Hépatotoxicité Insuffisance rénale aiguë Crise hypertensive Décompesation cardiaque Quizz Inquiète du geste compulsif de son époux, Madame T appelle immédiatement le médecin traitant qui les oriente vers les urgences. Quel traitement sera administré à Monsieur T ? Morphine N‐acétylcystéine Aspirine Aucun traitement 12 15/01/2014 Paracétamol : toxicité hépatique • Métabolisation – Conjugaison – Minorité formation métabolite toxique (NAPQI) • Dose > 150 mg/kg ≈ 10 g • Cytolyse hépatique • Décès NAPQI • Antidote : N‐acétyl cystéine • Intoxication paracétamol hospitalisation Quizz Monsieur T est hospitalisé. Après 3 jours de surveillance le risque hépatique est écarté mais la douleur à l’épaule persiste. Un traitement par fentanyl est envisagé. Quel palier ? I II III IV 13 15/01/2014 Les différents antalgiques Classification OMS Site d’action Classification obsolète Centraux Périphériques « Co‐analgésiques » Palier I Palier II Palier III Non opioïdes Opioïdes faibles Opioïdes forts Douleur faible à modérée Douleur modérée/sévère Douleur très sévère Agonistes partiels Codéine Tramadol (Dextropropoxyphène) Agonistes entiers Morphine Fentanyl Sufentanil Agonistes partiels Hydromorphone Oxycodone Agoniste/antagoniste Buprénorphine Nalbuphine Néfopam (Acupan®) Paracétamol Aspirine AINS Antidépresseurs Antiépileptiques Anesthésiques locaux Autres Amitriptyline, clomipramine, duloxétine, imipramine Carbamazépine, gabapetine, prégabaline Bupivacaïne, lidocaïne Baclofène, tiapride, MEOPA Mode d’action des morphiniques Récepteurs aux opioïdes Que signifie « supra‐spinal » ? 14 15/01/2014 Quizz Dans le cours sur les morphiniques, une spécialité de fentanyl est un comprimé sublingual. Quel est l’avantage de cette voie ? L’absorption est plus rapide La biodisponibilité est augmentée Définition de la biodisponibilité ? Il y a absence de premier passage hépatique Toutes ces propositions sont exactes La pharmacocinétique • Devenir du médicament dans l’organisme • 4 étapes –Absorption (ou résorption) –Distribution –Métabolisation –Elimination 15 15/01/2014 Absorption Voie sub‐linguale Voie orale Absorption Compartiment sanguin Absorption : la biodisponibilité 32 • % de médicament atteint le compartiment sanguin = biodisponibilité (F) • Pour la voie orale, elle dépend : – Du passage de la barrière intestinale (coefficient d’absorption f et extraction intesinale EI) – De l’effet de premier passage hépatique = extraction hépatique (EH) Fpo = f.(1‐EI).(1‐EH) 16 15/01/2014 La distribution Qu’est‐ce que la « fraction libre » ? Compartiment sanguin Forme libre Forme liée P P P P Tissus Liaison aux protéines & interactions P P P P 34 P P P P P P P Forme liée : inactive (« réserve ») Forme libre : active 17 15/01/2014 Liaison aux protéines & interactions P P P P 35 P P P P P P P Forme liée : inactive (« réserve ») Forme libre : active Sur‐dosage Quizz En cas de surdosage en morphine, on administre de la naloxone. Comment appelle‐ t‐on la naloxone pharmacologiquement ? Agoniste Antagoniste Agoniste partiel Agoniste inverse 18 15/01/2014 Les antagonistes Récepteur μ Morphine +++ Fentanyl +++ Sufentanil +++ δ κ Indication + Antalgique (palier III) + Antalgique (III) Antalgique (III) + Methadone +++ Buprénorphine P ‐‐ Antalgique (III), substitution opiacés Substitution opiacés, antalgique (III) Nalbuphine ‐‐ ++ Antalgique (III) Naloxone ‐‐‐ Codéine P Antalgique (II), antitussif Tramadol P Antalgique (II) ‐ ‐‐ Surdosage en morphine Conformation des récepteurs Agoniste inverse Antagoniste R Agoniste R EFFET Qu’est‐ce qu’un agoniste inverse? 19 15/01/2014 Quizz A quel type de risques expose un traitement par morphinique ? Tolérance Intolérance Dépendance Définissons ces termes… Indépendance Tolérance et dépendance • Définitions – Tolérance : administrations répétées diminution de l’efficacité nécessité d’augmenter les doses – Dépendance : apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt (ou si administration d’un antagoniste) • Mécanisme – Défaut recyclage des récepteurs µ ? • Conséquences – Adaptation posologie – Interactions médicamenteuses 20 15/01/2014 Quizz Quelle sera la surveillance d’un traitement par morphinique ? Relevé des doses prises Evaluer le transit intestinal Fréquence respiratoire Toutes ces réponses sont exactes Ce que vous saurez qd vs aurez tout oublié • Les morphiniques sont des analgésiques puissants très utilisés en thérapeutique • Ils entraînent tolérance et dépendance • EI très redouté = dépression respiratoire • EI périphériques (constipation+++) • Titration ; pas de posologie maximale • Surveillance +++ – Efficacité (douleur) – EI 21 15/01/2014 Surveillance et arrêt du traitement • Surveillance – Relever les doses administrées (interdoses) – Transit intestinal adapter traitement symptomatique de la constipation si besoin – Vigilance (signe de surdosage) – Fréquence respiratoire (signe de surdosage) – Myosis • Arrêt du traitement – Décroissance progressive des doses éviter sd de sevrage Quizz La fille de Monsieur et Madame T est traitée par carbamazépine (inducteur enzymatique) pour une épilepsie partielle. Depuis 1 mois, son médecin lui a prescrit une pilule de 3ème génération. Quel est le risque ? Un surdosage en œstrogènes Un AVC Une inefficacité de la pilule Toutes ces réponses sont exactes 22 15/01/2014 Métabolisation (hépatique +++) 45 Médicament A = substrat Métabolites de A CYP Sous‐ dosage ! Médicament B = inducteur enzymatique Métabolisation (hépatique +++) 46 Médicament A = substrat Métabolites de A CYP Sur‐ dosage ! Médicament B = inhibiteur enzymatique 23 15/01/2014 Quizz A quoi sert la pharmacogénétique ? A rendre les cours de pharmaco plus complexes A établir le caryotype des patients A torturer les étudiants A adapter les doses de certains médicaments Pharmacogénétique 48 CYP Métabolites de A Monsieur T CYP Même dose Mademoiselle T Métabolites de A Madame T CYP 24