Peut-on prédire la neuropathologie d`une aphasie progressive
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Dossier Rev Neuropsychol 2011 ; 3 (4) : 227-33 Peut-on prédire la neuropathologie d’une aphasie progressive primaire ? Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Can we predict the pathology of primary progressive aphasia? Olivier Moreaud CMRR et neuropsychologie, Pôle de psychiatrie et neurologie, CHU, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 9 & Laboratoire de psychologie et neurocognition, Université Pierre Mendes France, Grenoble, UMR CNRS 5105 <[email protected]> doi: 10.1684/nrp.2011.0193 Pour citer cet article : Moreaud O. Peuton prédire la neuropathologie d’une aphasie progressive primaire ? Rev Neuropsychol 2011 ; 3 (4) : 227-33 doi:10.1684/nrp.2011.0193 L’aphasie progressive primaire (APP) est un syndrome caractérisé par la survenue progressive et l’aggravation insidieuse de troubles du langage, qui restent longtemps isolés, secondaires à des lésions dégénératives localisées aux régions périsylviennes gauches. Environ deux tiers des cas sont sous-tendus par des lésions de dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) et un tiers par des lésions de maladie d’Alzheimer (MA). Trois grands sous-types cliniques ont été individualisés, pour lesquels des critères de diagnostic actualisés ont été proposés en 2011 : la forme non fluente agrammatique (APNF), la forme sémantique (apparentée à la démence sémantique, DS) et la forme logopénique (AL). La distinction de ces syndromes est pertinente, puisque les lésions qui en sont responsables sont différentes : MA pour l’AL, pathologie tau pour l’APNF, pathologie TDP43 pour la DS. Cependant, à un niveau individuel, ces prédictions peuvent être prises en défaut. De plus, dans les phases de début de l’APP, l’anomie domine et il n’est pas possible d’appliquer la classification en sous-types. Dans le cadre d’une procédure de recherche, l’utilisation de marqueurs des lésions (protéines amyloïdes et tau dans le LCR, marqueurs des plaques en TEP) s’avérera donc nécessaire pour augmenter la valeur prédictive. Résumé Mots clés : aphasie progressive · Alzheimer · dégénérescence frontotemporale · aphasie logopénique · démence sémantique Abstract Primary progressive aphasia (PPA) is a progressive and isolated deterioration of linguistic abilities, resulting from atrophy of left perisylvian regions. In two-third of cases, frontotemporal lobar degeneration is the underlying cause; in the remaining one-third, Alzheimer type lesions are found. Three clinical subtypes of PPA have been described: a non fluent agrammatic type (PNFA), a semantic type (assimilated to semantic dementia, SD), and a logopenic type (LA). Recent criteria have been elaborated for the diagnosis (Gorno-Tempini et al., 2011). This classification seems useful since each type of PPA results from different lesions: tau pathology for PNFA, TDP43 pathology for SD, and Alzheimer type lesions for LA. However, the prediction is not optimal at an individual level. Furthermore, it is not applicable at the initial stage of PPA, where anomia is isolated. For these reasons, research protocols should include biomarkers (tau and amyloid detection in the CSF, PET with amyloid markers) to improve prediction. Key words: progressive aphasia · Alzheimer · frontotemporal degeneration · logopenic aphasia · semantic dementia P Correspondance : O. Moreaud eut-on prédire la neuropathologie d’une aphasie progressive primaire (APP) ? Certains pourront considérer que l’intérêt pratique de cette question est à ce jour limité, en l’absence de traitement modifiant la physiopathologie et l’évolution des lésions. Ces traitements sont cependant susceptibles d’être prochainement disponibles, et il faudra donc bien déterminer qui pourra en bénéficier. De plus, les patients avec APP sont systématiquement exclus des études évaluant de nouvelles molécules, notamment dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, ce qui est regrettable. REVUE DE NEUROPSYCHOLOGIE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET CLINIQUES 227 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Dossier La question sous-entend d’emblée que le diagnostic d’APP est syndromique, et que les lésions cérébrales neurodégénératives qui sous-tendent ce syndrome sont diverses. C’est bien la définition qu’en donne Mesulam [1, 2], reprise dans le tableau 1 : l’APP est une détérioration insidieuse et progressive du langage, caractérisée par un manque du mot et/ou un trouble de la compréhension des mots. Elle ne s’accompagne, pendant au moins 2 ans, d’aucun trouble significatif du comportement ou de la mémoire, ni d’autres troubles cognitifs significatifs – même si on peut accepter une acalculie ou une apraxie gestuelle. Il n’y a pas non plus de perte d’autonomie autre que celle éventuellement générée par les troubles aphasiques. Une imagerie cérébrale élimine une origine vasculaire ou tumorale de l’aphasie. En 2011, ces critères de diagnostic, purement cliniques, sont largement employés, et à juste titre, car bien suffisants pour évoquer le diagnostic. Une évaluation formelle du langage s’avère néanmoins indispensable pour le confirmer, et bien entendu pour proposer une prise en charge [3]. Sous réserve d’une évolution compatible (l’APP débute habituellement très insidieusement et s’aggrave pendant plusieurs années) et d’une bonne imagerie morphologique (au mieux une IRM), l’origine dégénérative de l’aphasie peut être affirmée. Tableau 1. Critères diagnostiques des APP (d’après [1]). Début insidieux et aggravation progressive : – d’un manque du mot ou de troubles de compréhension – dans le discours spontané ou dans l’examen formel du langage Toutes les limitations des activités de vie quotidienne doivent être expliquées par le trouble du langage : – pendant au moins 2 ans Langage pré morbide normal : – dyslexie développementale possible Absence (les 2 premières années) : – d’apathie, de désinhibition – d’oubli des événements récents, de troubles visuospatiaux, de déficit de reconnaissance visuelle – de troubles sensorimoteurs Possible : – acalculie – apraxie idéomotrice Après 2 ans : – l’aphasie reste au premier plan même si d’autres symptômes apparaissent – l’aphasie évolue plus vite que les autres déficits L’imagerie exclut une cause spécifique 228 Depuis la description du syndrome en 1982 [4], de nombreuses études clinico-pathologiques ont été publiées, beaucoup reposant sur un ou deux cas. Les séries récentes que nous détaillerons ultérieurement, vont toutes dans le même sens : la neuropathologie des APP est, dans environ deux tiers des cas, celle des dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT), avec toute la complexité que recouvre ce terme générique, et dans un tiers des cas celle de la maladie d’Alzheimer (MA). On exclura ici les rapports anecdotiques d’APP secondaires à une maladie à corps de Lewy [5]. Certains ont aussi décrit des cas « d’APP » secondaires à une maladie de Creutzfeldt-Jakob [6], dont l’évolution est en général plus courte (2 à 4 ans) et comporte des atypies sémiologiques, et dont nous ne parlerons pas ici. Qu’il s’agisse de DLFT ou de MA, les lésions sont retrouvées quasi exclusivement dans la région pérysylvienne gauche [1]. Si l’on revient à la question qui nous préoccupe, elle peut donc se résumer à : y a-t-il des particularités sémiologiques cliniques et paracliniques qui permettent de distinguer une APP secondaire à une DLFT (et si oui, à quel type de DLFT) d’une APP en rapport avec une MA ? Posée ainsi, la question est d’intérêt, d’abord parce que le diagnostic s’en trouve facilité, ensuite pour des raisons théoriques. En effet, si ces arguments existent, cela signifie que ces affections (DLFT et MA) peuvent affecter, au sein d’une région cérébrale finalement limitée – la région périsylvienne gauche –, des réseaux neuraux distincts, qui pourraient être préférentiellement vulnérables à certaines lésions et résistants à d’autres. On sait déjà que dans la forme typique de MA, les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) se localisent précocement et préférentiellement dans les cortex hippocampiques et sous-hippocampiques, alors que dans la forme comportementale de démence frontotemporale (DFT), les lésions touchent initialement les cortex frontaux médians. La fréquence de ces deux tableaux cliniques et leur présentation stéréotypée excluent la possibilité que cela soit le seul fait du hasard. S’il en est de même pour les APP, des perspectives existent de compréhension de la physiopathologie de ces affections, et d’éventuelles remédiations, même si à ce jour on ne dispose pas de données scientifiques fiables pour étayer cette hypothèse ([7-9] pour une discussion). L’APP : un syndrome clinique hétérogène À la suite de la description par Mesulam en 1982 [4] de 6 cas « d’aphasie lentement progressive sans démence généralisée », de nombreuses études de cas et de groupes ont été publiées. Une majorité s’est intéressée au statut nosologique de l’aphasie progressive par rapport à la MA et à la DLFT. L’étude détaillée des troubles du langage n’est pas toujours au premier plan mais l’analyse de ces travaux met en évidence l’existence d’une grande hétérogénéité REVUE DE NEUROPSYCHOLOGIE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET CLINIQUES Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Dossier sémiologique, et des tableaux cliniques différents sont regroupés sous le même terme d’aphasie progressive [10]. Des tentatives de classification, à partir d’études longitudinales de groupes de patients, ont été proposées. Une approche maintenant classique tente une classification des APP selon l’axe de la fluence. Snowden et al. [11] ont proposé dès 1992 de distinguer trois sous-types d’APP à partir de l’étude longitudinale de 16 patients : – le profil A, « anomie/non fluent » (5 patients), caractérisé par un manque du mot, un style télégraphique, une répétition altérée, des troubles de la lecture et de l’écriture mais une compréhension relativement bien préservée, évoluant vers un mutisme ; – le profil B, « anomie + trouble de la compréhension/ fluent » (6 patients), caractérisé par un manque du mot, de nombreuses paraphasies sémantiques, un trouble de la compréhension des mots, des régularisations en écriture, dans le contexte d’un discours fluent avec une articulation, une syntaxe et une prosodie préservées. L’évolution se fait vers une réduction du langage, avec une écholalie, des persévérations et des troubles sévères de la compréhension, et, pour 4 de ces patients, une agnosie associative et des troubles du comportement faisant évoquer un tableau de démence sémantique [12] ; – le profil C (5 patients) regroupe des formes intermédiaires, difficiles à classer. Quatre patients présentent un tableau mixte, le profil A accompagné d’un déficit marqué de la compréhension, évoluant vers un mutisme, avec ou sans préservation de la capacité à s’exprimer par écrit (mots isolés). Le dernier patient présente un discours fluent, voire logorrhéique, de type Wernicke, avec une certaine préservation de la compréhension des mots concrets. Dans la même optique, Mesulam décrit deux grands tableaux d’APP [1]. Il rapporte d’abord une phase de départ, le stade anomique, commun à toutes les APP, caractérisé par un discours fluent malgré la recherche de mots, des pauses, l’utilisation de mots neutres, et la production de paraphasies sémantiques ; un manque du mot lors d’épreuves de dénomination, sans trouble de la compréhension de ces mêmes mots (désignation correcte). À ce stade, la grammaire, la syntaxe et la lecture sont préservées, et la compréhension est parfaite ; on peut observer des paraphasies phonémiques et des troubles de l’écriture. Ce stade anomique peut évoluer en deux types de tableaux aphasiques différents : – l’APP non fluente, à rapprocher du type A de Snowden, se différenciant en deux sous-types : une forme anomique pure dans laquelle le manque du mot reste isolé, s’aggrave progressivement et évolue vers un mutisme ; et une forme avec agrammatisme, proche de l’aphasie de Broca et caractérisée par un débit de parole ralenti, une perte de la prosodie, un manque du mot, une articulation laborieuse et une très bonne compréhension ; – l’APP fluente, caractérisée par une articulation et un débit de parole normaux, un manque du mot, un trouble de la compréhension du mot isolé, en l’absence de déficit majeur de l’identification visuelle des objets et des visages. Cette forme peut évoluer vers un tableau de démence sémantique [13] et correspond au type B de Snowden. Quelle que soit la forme initiale, l’évolution se fait vers une aphasie globale avec un quasi-mutisme et des troubles sévères de la compréhension. À ce stade, il n’est plus possible d’évaluer les patients, et des troubles cognitifs plus globaux et des troubles du comportement peuvent apparaître. Ces classifications, commodes mais réductrices, rendent assez mal compte de la difficulté qu’il y a à classer les patients. Par exemple, dans l’étude de Kertesz et al., en 2003 [10], sur 38 patients, 17 ont une anomie pure ; 7 sont qualifiés de logopéniques, ce terme qualifiant un discours plutôt non fluent, ralenti, avec un manque du mot au premier plan, des phrases courtes, n’excédant pas 4 mots, une syntaxe préservée mais simplifiée, sans trouble de la phonologie, de l’articulation et de la compréhension ; 4 ont une aphasie non fluente, évoquant un tableau d’aphasie de Broca, caractérisée par une anomie, des erreurs articulatoires et phonologiques, et un agrammatisme ; 2 ont « une aphasie sémantique ou démence sémantique » avec, au premier plan, un trouble de la compréhension des mots, sans trouble de la syntaxe ni de la phonologie, dans le contexte d’un discours fluent ; 2 sont mutiques avec une relative épargne de la compréhension ; 6 sont classés comme présentant une aphémie ou apraxie verbale avec des « erreurs articulatoires et phonologiques », un débit de parole ralenti, parfois une tendance au bégaiement et un trouble de la prosodie. Il peut être de plus très difficile de déterminer le caractère fluent ou non d’une aphasie, car les définitions varient [14], ou parce qu’en début d’évolution, au stade anomique, toutes les APP sont fluentes. Par ailleurs, des études de cas isolés ont aussi décrit des tableaux de surdité verbale pure avec un trouble isolé de la compréhension du langage oral, en l’absence de trouble de l’expression et de la compréhension du langage écrit, avec, à l’imagerie, une atrophie et un hypométabolisme temporaux supérieurs gauches [15, 16]. Ces tableaux d’anarthrie et de surdité verbale progressives sont considérés comme des tableaux frontières et se détachent du cadre strict des APP. Pour compliquer encore les choses, Gorno Tempini et al. [17] ont proposé en 2004 de qualifier certaines APP de logopéniques (AL), dans une acception différente de celle proposée initialement par Mesulam sous ce terme [1], et de celle utilisée par Kertesz et al. [10], et qui par ailleurs recoupe en de nombreux points les critères d’APNF proposés par Neary et al. [18]. L’AL est ici une aphasie où le discours est marqué par des pauses et des hésitations, où les phrases sont courtes, avec un manque du mot important dans le discours spontané, moindre dans les épreuves de dénomination, et au cours de laquelle on constate de nombreuses paraphasies phonémiques. Ce tableau ressemble à celui de l’aphasie de conduction mais la compréhension n’est en général pas totalement préservée. Les auteurs confortent l’intérêt de cette distinction par une étude de l’atrophie en IRM de 31 patients. Onze patients présentant une APNF et produisant des erreurs syntaxiques et REVUE DE NEUROPSYCHOLOGIE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET CLINIQUES 229 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Dossier morphologiques, ont une atrophie significative de l’aire de Broca (aires 44 et 45), du gyrus frontal inférieur gauche (aire 47), de l’insula gauche, du putamen gauche et des noyaux caudés ; 10 patients atteints d’APP fluentes et de DS ont une atrophie bilatérale temporale antérieure (mésiale et latérale) ; enfin 10 patients atteints d’AL présentent une atrophie du gyrus angulaire gauche, du tiers postérieur du gyrus temporal moyen et du sulcus supérieur temporal gauche. Pour résumer sur l’hétérogénéité clinique, il est assez aisé cliniquement de distinguer les APF avec troubles de compréhension des mots, évoluant le plus souvent vers une DS, des autres tableaux d’APP. Il est moins évident, surtout au début, de distinguer APNF et AL. Les critères proposés récemment [19] et détaillés dans les tableaux 2, 3 et 4, ne sont pas tellement plus explicites sur ce point ; ils postulent par exemple que l’AL se distingue essentiellement par un trouble de mémoire à court terme auditivoverbale et des troubles de répétition des phrases, mais l’on rencontre ce trouble assez systématiquement dans l’APNF [3]. Enfin, de nombreux patients se prêtent mal à ces classifications. Il n’est pas rare, par exemple, de rencontrer des patients remplissant les critères d’APP, présentant une aphasie fluente, avec des paraphasies sémantiques et phonémiques, et des troubles de compréhension syntaxique sans troubles de Tableau 2. Critères de diagnostic de la forme non fluente/agrammatique d’APP (d’après [19]). compréhension des mots. Comment les qualifier autrement que par la description précise des symptômes ? L’hétérogénéité clinique est-elle le reflet de l’hétérogénéité neuropathologique ? Il apparaît à la lecture des études clinicopathologiques sur l’APP que le syndrome est, dans la majorité des cas, en rapport avec une affection non Alzheimer, de type DLFT. Le lien a été considéré comme si fort que l’APNF et « l’aphasie fluente asémantique avec trouble de compréhension des mots » sont considérées comme deux formes cliniques de DLFT et définies comme telles au sein des critères de Neary et al. [18]. Certaines études récentes confirment la pertinence de ces critères. Par exemple, Snowden et al. [20] ont pratiqué une autopsie chez 15 patients décédés après plusieurs années d’évolution d’une APP (6 APNF, 9 DS). Une pathologie non tau, ubiquitine positive et TDP43 positive est retrouvée chez 14 sujets (100% des DS et 5 des 6 patients avec APNF). Une pathologie tau n’est retrouvée que dans un cas d’APNF (pour un détail de la neuropathologie des DLFT, voir tableau 5). Aucun des patients ne présente de lésions de type Alzheimer. Tableau 3. Critères de diagnostic de la forme sémantique d’APP (d’après [19]). I. Diagnostic clinique I. Diagnostic clinique Présence des deux signes suivants : Au moins un des deux signes suivants : – manque du mot en dénomination sur confrontation visuelle – agrammatisme – discours hésitant, demandant un effort, avec des erreurs phonétiques et des déformations (« apraxie de la parole ») Associé à au moins 2 des 3 signes suivants : – troubles de la compréhension des phrases de complexité syntaxique élevée – troubles de la compréhension du mot isolé Associé à au moins 3 des 4 signes suivants : – perte des connaissances sur les objets, particulièrement pour les items de basse fréquence ou peu familiers – dyslexie ou dysgraphie de surface – préservation de la compréhension des mots uniques – préservation de la répétition – préservation des connaissances sur les objets – préservation de la grammaire et des aspects moteurs du langage II. Diagnostic conforté par l’imagerie II. Diagnostic conforté par l’imagerie Les 2 critères suivants doivent être présents : – diagnostic clinique positif Les 2 critères suivants doivent être présents : – l’imagerie doit montrer au moins un des signes suivants : – diagnostic clinique positif - atrophie prédominant au niveau fronto-insulaire postérieur gauche en IRM - hypoperfusion ou hypométabolisme en SPECT ou TEP prédominant au niveau fronto-insulaire postérieur gauche 230 – l’imagerie doit montrer au moins un des signes suivants : - atrophie prédominant au niveau temporal antérieur en IRM - hypoperfusion ou hypométabolisme en SPECT ou TEP prédominant au niveau temporal antérieur REVUE DE NEUROPSYCHOLOGIE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET CLINIQUES Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Dossier Tableau 4. Critères de diagnostic de la forme logopénique d’APP (d’après [19]). Tableau 5. Neuropathologie des dégénérescences lobaires frontotemporales (d’après [31]). I. Diagnostic clinique 1) DLFT Tau : Présence des 2 signes suivants : – maladie de Pick – manque du mot dans le discours spontané et en dénomination – Dégénérescence corticobasale – trouble de la répétition des phrases – maladie des grains argyrophiles Associé à au moins 3 des 4 signes suivants : – tauopathie multisystème avec démence – paraphasies phonémiques dans le discours spontané et en dénomination – démence avec prédominance des dégénérescences neurofibrillaires – préservation de la compréhension des mots uniques et des connaissances sur les objets – taupathie de la substance blanche avec inclusions gliales globulaires – préservation des aspects moteurs du langage – non classifiable – absence d’agrammatisme franc 2) DLFT TDP : II. Diagnostic conforté par l’imagerie – type 1-4 Les 2 critères suivants doivent être présents : – non classifiable – diagnostic clinique positif 3) DLFT UPS (Ubiquitin Proteasome System): – l’imagerie doit montrer au moins un des signes suivants : – DFT-3 - atrophie prédominant au niveau pérysylvien ou pariétal postérieur gauche en IRM – paralysie supranucléaire progressive 4) DLFT FUS (FUsed in Sarcoma): – DLFT atypique avec inclusions ubiquitine positives - hypoperfusion ou hypométabolisme en SPECT ou TEP prédominant au niveau périsylvien ou pariétal postérieur gauche en IRM – NIFID (Neuronal Intermediate Filament Disease) Néanmoins, ces résultats ne sont pas retrouvés par tous. Déjà, en 1997, Westbury et Bub [21], rapportant une série rétrospective de 112 patients atteints d’APNF et de DS, notaient que sur 15 patients autopsiés, 2 (soit 13%) présentaient des lésions de MA. Une prévalence encore plus élevée de MA a été retrouvée par Knibb et al. en 2006 [22], avec 12 patients sur 38. Dans cette série, sur 23 APNF, 43% avaient une pathologie de tau (Pick, dégénérescence corticobasale ou paralysie supranucléaire progressive), 17% des lésions de type maladie du motoneurone, et 30 % des lésions de MA. Sur 15 APF, 13 % ont une pathologie de tau (Pick), 53% des lésions de type maladie du motoneurone, et 33 % des lésions de MA. Rien dans cette série ne permet de dire s’il existe des différences cliniques entre les patients MA et les patients non MA. Des chiffres intermédiaires ont été retrouvés par Deramecourt et al. [23], avec 3 MA sur 18 patients (17 %), 39 % de pathologie tau (Pick, dégénérescence corticobasale ou paralysie supranucléaire progressive, maladie des grains argyrophiles), et 44 % de pathologie TDP43. La pathologie de type MA, même si elle n’est pas majoritaire, n’est donc pas exceptionnelle chez des patients cliniquement atteints d’APNF ou de DS selon les critères de Neary et al. [18], ce qui traduit les limites de spécificité de ces critères. Quelques études neuropathologiques récentes font état de l’AL. Cette forme d’APP, qui touche préférentiellement les cortex pariétaux, pourrait être plus souvent en rapport avec une MA. Il a été montré par exemple que la plupart de ces patients sont positifs pour les marqueurs des plaques amyloïdes comme le PIB, en tomographie par émission de positons (TEP) [24]. Sur le plan neuropathologique, Rohrer et al. [25] montrent que sur 14 patients ayant un tableau clinique d’APP et une neuropathologie de type MA, tous présentent les critères de l’AL. Cependant, Mesulam et al. [26] ne retrouvent des lésions de MA que chez 7 AL sur 11, les 3 autres ayant une pathologie non tau, ubiquitine positive et TDP43 positives. De même, Hu et al. [27] ne retrouvent des lésions de MA que dans 50 % des cas. Il est difficile d’expliquer ces discordances, mais elles résultent possiblement d’une utilisation plus ou moins large des critères d’AL et d’APNF, qui se recoupent sur de nombreux points. À titre d’exemple, Greene et al., dans un article de 1996 [28], rapportent un cas d’APNF en rapport avec une pathologie de type Alzheimer, mais la description clinique fait clairement évoquer un tableau d’AL (pour discussion, voir [29]). – BIBD (Basophilic Inclusion Body Disease) – DLFT sans inclusions REVUE DE NEUROPSYCHOLOGIE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET CLINIQUES 231 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Dossier En définitive, il existe bien une hétérogénéité pathologique des APP comme il existe une hétérogénéité clinique. Peut-on, au sein de cette double hétérogénéité, individualiser des tableaux clinicopathologiques cohérents ? La plupart des études clinicopathologiques recherchent des corrélations entre les données neuropathologiques et un tableau clinique défini de façon syndromique : APNF, APF/DS ou AL. Il y a finalement peu de travaux essayant de qualifier précisément les troubles des patients en utilisant la sémiologie aphasiologique, et aucun de ces travaux ne fait référence à des modèles de langage issus de la neuropsychologie cognitive et de la neuropsycholinguistique. Mesulam et al. [26] tentent une approche de ce type, en distinguant des formes logopéniques, agrammatiques ou mixtes (agrammatisme associé à des troubles de compréhension) d’APP, mais les distinctions sont encore relativement grossières. Les résultats montrent d’ailleurs qu’il est difficile de faire des prédictions à un niveau individuel, et le seul résultat reproductible est que la présence d’un agrammatisme est associé à une DLFT avec taupathie dans la majorité des cas (5/6). Plus intéressante est l’étude de Deramecourt et al. [23]. Dans cette étude, les patients sont certes classés en grands syndromes, mais des critères précis sont utilisés pour définir l’anarthrie, l’agrammatisme, les troubles sémantiques, etc., et l’on dispose d’une analyse clinique détaillée des troubles aphasiques pour chaque patient, notamment du type d’erreurs commises. Des corrélations pertinentes apparaissent ainsi : tous les patients ayant au premier plan des troubles arthriques ont une pathologie tau (Pick, DCB ou PSP), ce qui recoupe les résultats de Josephs et al. [30]. Les patients présentant une aphasie non fluente avec agrammatisme, mais sans troubles arthriques, ont tous une pathologie de type TDP43-pathie. Il en va de même pour les patients avec DS. Ces derniers résultats sont en tous points similaires à ceux de Snowden et al. [20]. Les 3 cas de pathologie de type MA sont, cliniquement : 1 AL et 2 aphasies fluentes avec jargon, troubles de compréhension et anosognosie. Cette étude conforte l’idée que l’analyse sémiologique précise permet une bonne prédiction de la neuropathologie, et qu’il peut donc être intéressant de faire évoluer les critères cliniques de diagnostic, notamment ceux de l’APNF, qui ne distinguent pas les formes avec et sans agrammatisme, et qui acceptent la présence de paraphasies phonémiques, ce qui est facteur de confusion avec les critères d’AL. Cette évolution est prise en compte partiellement par les critères de 2011 [19]. Il se dégage l’idée que les patients qualifiés d’APNF avec une pathologie de type MA pourraient en fait correspondre bien plutôt à des cas d’AL. Persiste néanmoins une incertitude concernant les DS, puisque certains auteurs retrouvent des cas de MA sans que des différences cliniques expliquent ces divergences. Là encore, l’utilisation de critères cliniques plus stricts, comme ceux que nous avons proposés en 2008 [13] permettra peut-être des avancées. Enfin, toutes ces études neuropathologiques font référence à un diagnostic clinique du type d’APP, établi souvent après plusieurs années d’évolution, lorsqu’il est possible de préciser le type de l’APP, mais elles 232 ne nous disent rien sur une éventuelle prédiction au stade anomique. Que peut-on attendre des biomarqueurs du LCR pour l’aide à la prédiction ? Depuis quelques années, le dosage des dérivés amyloïdes et tau dans le LCR a pris une grande place dans le diagnostic des démences dégénératives [32]. Même s’il persiste des incertitudes sur la sensibilité et la spécificité de ces dosages (en raison du faible nombre d’études corrélant les résultats du LCR avec la neuropathologie), même s’ils n’apparaissent toujours pas recommandés en routine [33], ils sont devenus, au moins en France, incontournables dans la procédure de diagnostic des formes atypiques de démences. Il n’y a pourtant que très peu de données pour les APP. Rohrer et al. [25] font état de 5 patients avec tableau d’AL ayant des dosages compatibles avec un diagnostic de MA (abaissement de l’A42 et augmentation des protéines tau totales). Hu et al. [27] retrouvent des biomarqueurs en faveur d’une MA chez 12 patients sur 19 AL (63 %), et chez 6 APNF sur 19 (31,6 %). Nous avons mené une expérience personnelle sur 17 patients avec APP. Chez 7 patients avec un diagnostic d’AL, le LCR est typique de MA ; 1 patient avec APNF a un LCR normal ; sur 3 DS, 1 a un LCR de MA, 1 a une diminution isolée d’A42 et 1 a un LCR normal ; enfin chez 6 patients présentant une forme anomique plutôt fluente, 3 ont un LCR de MA, les 3 autres ont une augmentation isolée des tau et phospho-tau. Ceci recoupe bien les données neuropathologiques, et montre finalement une assez bonne valeur prédictive de la clinique, au moins à un stade où l’on peut préciser le sous-type clinique d’APP. Ces résultats confortent aussi la pertinence de cette distinction en sous-types. Conclusion L’APP est un syndrome clinique hétérogène, sous-tendu par des lésions de natures diverses. Au stade de début, purement anomique, la clinique est insuffisante pour prédire la neuropathologie, et il faut s’aider des biomarqueurs (LCR, marqueurs des plaques, et un jour, on l’espère, marqueurs des DNF). De notre point de vue, ces marqueurs doivent être réservés à la recherche, et des cohortes de patients suivis jusqu’au décès devront être constituées pour mieux en déterminer l’intérêt. C’est un des objectifs du PHRC national, coordonné par M. Teichmann et B. Dubois qui débutera prochainement, et vise à inclure et suivre un maximum de patients atteints d’APP. Au stade ultérieur, la distinction de l’APP en 3 sous-types (APNF, AL, APF/DS), permet d’améliorer la prédiction : l’APNF est dans la majorité des cas sous-tendue par une pathologie de type tau, la DS par une pathologie de type TDP43, et l’AL par une MA. Néanmoins, l’utilisation des REVUE DE NEUROPSYCHOLOGIE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET CLINIQUES Dossier Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. critères n’est pas si simple, et la prédiction n’est pas parfaite. Là encore, les biomarqueurs devraient constituer une aide substantielle. En routine, une bonne IRM morphologique, permettant de localiser visuellement les zones dans lesquelles l’atrophie prédomine, constitue une bonne aide : les corrélations avec le diagnostic clinique sont bonnes, et une mauvaise corrélation incite à reconsidérer la sémiologie clinique. Les critères de 2011 [19] incluent l’IRM comme une aide au diagnostic des sous-types d’APP (tableaux 2 à 4). Un autre objectif du PHRC national APP est d’essayer d’analyser le plus finement possible la sémiologie en termes linguistiques, car il est très possible que d’excellentes prédictions puissent être proposées. Pour terminer sur une note d’optimisme, on peut estimer que lorsque le sous-type d’APP est déterminé, une bonne prédiction de la neuropathologie est faite dans plus de 80 % des cas, ce qui ne diffère pas des prédictions faites pour les autres syndromes cliniques en rapport avec des affections neurodégénératives, y compris la forme typique –amnésique – de la MA. Remerciements Nous remercions le Dr A. Perret-Liaudet (Hôpital neurologique, Lyon) pour l’analyse des LCR. Conflits d’intérets Aucun. Références 1. Mesulam MM. Primary progressive aphasia. Ann Neurol 2001 ; 49 : 425-32. 2. Mesulam MM. Primary progressive aphasia – A language-based dementia. NEJM 2003 ; 349 : 1535-42. 3. David D, Moreaud O, Charnallet A. Les aphasies progressives primaires : aspects cliniques. Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2006 ; 4 : 189-200. 4. Mesulam MM. Slowly progressive aphasia without generalized dementia. Ann Neurol 2001 ; 11 : 592-8. 5. Caselli RJ, Beach TS, Sue LI, et al. 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