Nouvelles thérapeutiques dans le cancer de la prostate

Progrès en urologie (2013) 23, 1—7
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ARTICLE DE REVUE
Nouvelles thérapeutiques dans le cancer de la
prostate
résistant à la castration : panorama des
études
pivotales et nouveaux schémas
thérapeutiques
à venir
Novel agents for the therapy of castration-resistant prostate cancer:
Overview
of pivotal studies and new strategies to come
I.
Ouzaida,∗, V. Raverya, D. Pouesselb, S. Culineb
aService
d’urologie, université Paris Diderot, hôpital Bichat Claude-Bernard, Assistance
Publique—Hôpitaux
de Paris, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
bService
d’oncologie médicale, université Paris Diderot, hôpital Saint-Louis, Assistance
Publique—Hôpitaux
de Paris, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
Rec¸u
le 7 mai 2012 ; accepté le 11 juillet 2012
MOTS CLÉS
Cancer de la
prostate
;
Résistance
à la
castration
;
Métastases
;
Survie
globale ;
Essais
randomisés
Résumé
Objectif.
— Récemment, de nouvelles thérapeutiques ont été développées dans le traitement
du
cancer de la prostate. L’objectif de ce travail était de présenter les études de phase III des
nouvelles
thérapeutiques dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration
(CPRC).
Méthodes.
— Une revue de la littérature a été effectuée dans PubMed en croisant les différents
mots
clés suivants : prostate cancer, castration resistant, metastatic, targeted therapy, bio-
logic
agents, immunotherapy et clinical trials. Les comptes-rendus des congrès de l’American
Society
of Clinical Oncology, l’American Urological Association, et le European Association of
Urology
ont été analysés depuis 2008. Ont été retenues les études de phase III qui avaient pour
objet
les molécules suivantes : abiratérone, MDV 3100, cabazitaxel, sipuleucel-T, radium-223 et
le
dénosumab.
Résultats.
—L’abiratérone et le MDV 3100 sont deux nouvelles hormonothérapies qui ont mis en
évidence
respectivement un gain de survie globale en postchimiothérapie (à base de docetaxel)
de
15 et 18 mois par rapport au placebo. Le cabazitaxel s’est imposé comme la chimiothérapie
de
deuxième ligne après une première ligne à base de docetaxel. Le Sipuleucel-T avait un gain
de
survie avec une réduction de la mortalité de 22 % et une durée de vie allongée de 4,1 mois par
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : idir[email protected] (I. Ouzaid).
1166-7087/$
— see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.07.007

2 I. Ouzaid et al.
rapport au bras placebo. La radiothérapie métabolique à base de radium-223 avait une efficacité
pour
l’amélioration de la survie globale, retarder et réduire le nombre des évènements osseux.
Comparé
à l’acide zolédronique, le dénosumab a retardé la survenue du premier événement
osseux
(20,7 versus 17,1 mois, p = 0,0002). De plus, le dénosumab retardait la survenue des
métastases
osseuses de 4,1 mois comparé au placebo.
Conclusions.
— Le cancer de la prostate a vu apparaître de nouvelles molécules de chimio-
thérapie,
d’hormonothérapie, d’immunothérapie, de radiothérapie métabolique et soins de
support.
Ces traitements ont prouvé leur efficacité contre placebo ou contre les standards
thérapeutiques
existant. Ils ont apporté des outils thérapeutiques supplémentaires dans les
CPRC.
©
2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS
Prostate cancer;
Castration-resistant;
Metastasis;
Overall
survival;
Randomized
trials
Summary
Objective.
— Recently, new agents have been developed in the treatment of prostate cancer.
Our
aim was to review phase III studies that involved novel agents in the treatment of castration
resistant
prostate cancer.
Methods.
— PubMed databases were searched for original articles published with the search
terms:
prostate cancer, castration resistant, metastatic, targeted therapy, biologic agents,
immunotherapy
and clinical trials. Proceedings from 2008 of conferences of the American
Society
of Clinical Oncology, American Urological Association, and the European Association of
Urology
were also searched. We included phase III studies that involved: abiraterone, MDV 3100,
cabazitaxel,
sipuleucel-T, radium-223, and denosumab.
Results.
— Abiraterone and MDV 3100 are two new hormotherapies that showed an increased
overall
survival of 15 and 18 months respectively before after docetaxel based chemothe-
rapy
in randomized trials. Cabazitaxel became the standard second line chemotherapy after
docetaxel.
Sipuleucel-T has emerged as the first approved vaccine in prostate cancer. It sho-
wed
a 22 % reduction of mortality and a prolonged survival time of 4.1 months compared to
placebo.
A radium-223 based metabolic radiotherapy has showed a better overall survival,
delayed
and reduced skeletal-related events in placebo controlled randomized trials. Denosu-
mab
also delayed the first skeletal-related event in a zoledronic acid controlled trial (20.7 versus
17.1
months, P = 0.0002). Moreover, Denosumab delays bone metastases by 4.1 months compared
to
placebo.
Conclusion.
— The novel agents that emerged in the treatment of prostate cancer showed an
efficacy
in placebo controlled trials. They added new tools in the armamentarium of therapies
of
castration resistant prostate cancer.
©
2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
En 2011, l’incidence projetée du cancer de la prostate (CaP)
en
France était estimée à plus de 71 000 cas. Sur la période
2004—2008,
en moyenne 9012 décès par CaP ont été obser-
vés
chaque année, soit un taux standardisé à la population
mondiale
de 12,6 décès pour 100 000 hommes [1]. Ce chiffre
était
issu d’une modélisation des données d’incidence obser-
vées
sur les départements couverts par le Registre de cancer
(Francim)
jusqu’en 2005 et des données de mortalité obser-
vées
sur la France entière (InsermCepiDC) jusqu’en 2007
[2].
À
un stade tardif de l’histoire de la maladie, le
CaP
devient résistant à la castration (CPRC). Le terme
d’hormonorésistance
apparaît actuellement obsolète depuis
l’émergence
des nouvelles hormonothérapies (abiratérone,
MDV
3100) permettant d’obtenir une baisse de plus de 50 %
du
PSA chez plus de la moitié des patients ayant échappé
à
toutes les manipulations hormonales antérieurement dis-
ponibles
[3]. Le récepteur aux androgènes (RA) conserve
un
rôle central même en cas d’échappement hormonal [4].
Le
maintien des androgènes intratumoraux représente un
des
mécanismes de croissance, capable d’activer les RA. Si
les
androgènes intratumoraux peuvent être d’origine sur-
rénalienne,
ils peuvent provenir également d’une synthèse
directe
au sein de la tumeur par un mécanisme autocrine
(par
synthèse de novo intratumorale à partir de substrats
comme
le cholestérol ou la progestérone). Cette stéroïdo-
genèse
autocrine permet de contourner les niveaux faibles
d’androgène
circulant [5].
Le
CPRP est défini par une testostéronémie totale infé-
rieure
à 0,5 ng/mL (ou 1,7 nmol/L) et trois augmentations
successives,
à une semaine d’intervalle minimum, du PSA
[6].
À
ce jour, une chimiothérapie à base de docetaxel à
la
dose de 75 mg/m2toutes
les trois semaines associée à
10
mg/j de Prednisone, une poursuite de la suppression
androgénique
et les soins de support constitue le traite-
ment
standard des CPRC [3]. Ce schéma thérapeutique
risque
d’être modifié lors des prochaines recommandations
de
l’AFU/GETUG avec l’avènement de nouvelles thérapeu-
tiques
qui ont prouvé leur efficacité en termes de gain de

Cancer de la prostate résistant à la castration 3
Figure 1. Voies de synthèse des corticostéroïdes. L’enzyme clé (CYP17) est inhibée par l’acétate de l’abiratérone. Par conséquent, la
synthèse
des androgènes et du cortisol (panneaux bleus) est inhibée. Il en résulte une déviation en faveur de la voie des minéralocortoides
(panneaux
verts) se manifestant par un hyperaldostéronisme. ACTH : adrenocorticotrophic hormone ; DHEA : dihydro-épiandrosténédione ;
DHT
: dihydro-testostérone
Adapté
de [10].
survie globale par rapport à un placebo (soins de confort
incluant
la poursuite de la suppression androgénique).
Parmi
celles-ci, on distingue plusieurs classes : hormo-
nothérapie
(abiratérone, MDV 3100) ; radiothérapie métabo-
lique
(radium-223 [Ra-223]) ; chimiothérapie (cabazitaxel)
et
l’immunothérapie (Sipuleucel-T) ; auxquelles s’ajoute
une
nouvelle molécule de prévention d’événements osseux
de
la famille des anti-RANKL (dénosumab).
L’objectif
de ce travail était de présenter les études de
phase
III des nouvelles thérapeutiques dans le traitement du
CPRC.
Matériels et méthodes
Une revue de la littérature a été effectuée dans Pub-
Med
en croisant les différents mots clés suivants : prostate
cancer,
castration résistant, metastatic, targeted the-
rapy,
biologic agents, immunotherapy et clinical trials. La
requête
a montré 132 articles. Parmi les articles répon-
dant
à ces critères de recherche, nous n’avons retenu
que
les articles originaux ou les revues (en anglais) fai-
sant
état d’essais cliniques randomisés de phase III des
différentes
thérapeutiques : abiratérone, MDV 3100, caba-
zitaxel,
sipuleucel-T, Ra-223 et le dénosumab. De plus,
les
résumés des congrès de l’American Urological Asso-
ciation
(AUA), l’European Association of Urology (EAU)
et
l’American Society of Clinical Oncology-Genitourinary
(ASCO-GU)
ont été analysés depuis 2008 pour extraire des
résultats
d’études de phase III communiquées mais pas
encore
publiées.
Résultats
Hormonothérapies
L’abiratérone
L’acétate d’abiratérone (AA, Zytiga®, Ortho Biotech Onco-
logy
Research and Development, États-Unis) est une
pro-drogue
de l’abiratérone. Il est un inhibiteur sélectif
de
la biosynthèse des androgènes, en bloquant le cyto-
chrome
P450 c17 (CYP17), une enzyme clé dans la synthèse
de
la testostérone (Fig. 1). Ainsi, la synthèse des andro-
gènes
par la glande surrénale, les testicules et les cellules
tumorales
est inhibée [7,8]. La dose est de 1 g/j (4 cp. de
250
mg). Dans l’étude pivot [9], 1195 patients avaient été
randomisés
avec un ratio 2:1 pour recevoir l’AA+ prednisone
(797
patients) ou le placebo + prednisone (398 patients) en
double
insu après docetaxel. Le critère de jugement princi-
pal
était l’amélioration de la survie globale. Après un suivi
médian
de 12,8 mois, la survie globale était en faveur de
l’AA
(14,8 mois versus 10,9 mois ; HR = 0,65 ; IC 95 % : 0,54 à
0,77
; p < 0,001). Par ailleurs, tous les critères de jugement
secondaires
(la progression du PSA, la survie sans progres-
sion
et la baisse du PSA) étaient en faveur de l’AA. À cause
de
ces résultats, l’insu a été levé à l’analyse intermédiaire.
Les
effets secondaires les plus fréquents étaient la douleur
dorsale
(30 %), les nausées (30 %), la constipation (26 %), les
douleurs
osseuses (25 %) et les arthralgies (25 %). Les effets
secondaires
liés à un excès de minéralocorticoïdes (hypoka-
liémie,
hypertension, rétention d’eau) étaient réduits par
la
prise biquotidienne de 5 mg de prednisone. Le nombre
d’interruption
ou de modification de dose du traitement en

4 I. Ouzaid et al.
rapport avec des effets secondaires était similaire dans les
deux
bras. Un autre médicament avec un mécanisme iden-
tique
(Orteronel, TAK-700, Takeda Pharmaceutical, Japon)
est
cours d’essai de phase III [10]. L’AA a obtenu l’AMM en
France.
Le MDV 3100
Le MDV 3100 (États-Unis) est un nouvel inhibiteur de la voie
de
signalisation du RA. C’est un inhibiteur compétitif du
RA
qui empêche partiellement sa translocation nucléaire
et,
a priori, complètement sa liaison à l’ADN. Les résultats
de
la phase III (étude AFFIRM) avaient été communiqués,
mais
pas encore publiés [11]. Dans cette étude en double
insu,
1199 patients avaient été randomisés avec un ratio
2:1
pour recevoir 160 mg/j de MDV 3100 contre un placebo
avant
ou après chimiothérapie. À l’analyse intermédiaire
après
520 décès, la survie globale était significativement
meilleure
dans le bras traité avec 18,4 mois versus 13,6
(HR
: 0,63 ; p < 0,0001) conférant ainsi un gain de survie
médian
de 4,8 mois soit une réduction de mortalité de 37 %.
Le
MDV n’a pas encore obtenu l’AMM. Il sera disponible
en
autorisation temporaire d’utilisation (ATU) dans les pro-
chains
mois. Les effets secondaires les plus fréquents étaient
la
fatigue (33 %), les nausées (33 %), l’anorexie (25 %) la cons-
tipation
(24 %) et les douleurs dorsales (24 %) sans différence
significative
avec le bras placebo.
Chimiothérapie
Le docetaxel à la dose de 75 mg/m2toutes les trois semaines
associé
à 10 mg/j de prednisone, a mis en évidence
une
amélioration de la survie comparable avec moins de
complications
thromboemboliques que la combinaison avec
le
phosphate d’estramustine par rapport à la mitoxantrone.
À
ce jour, il est considéré comme la chimiothérapie de pre-
mière
intention dans le CPRC [12]. La chimiothérapie de
deuxième
ligne par un nouveau taxane semi-synthétique,
le
cabazitaxel avait une amélioration de la survie globale
dans
une étude de phase III [13]. Cette étude a inclus
755
patients avec un CPRP qui ont progressé après une
première
chimiothérapie à base de docetaxel—prednisone.
Parmi
eux, 377 et 378 patients avaient rec¸u respective-
ment
: 12 mg/m2de mitoxantrone + 10 mg de prednisone
et
25 mg/m2de cabazitaxel + 10 mg de prednisone. Le cri-
tère
de jugement principal était la survie globale. Les
médianes
de survie étaient respectivement de 15,1 (IC 95 % :
14,1—16,3)
et de 12,7 (IC 95 % : 11,6—13,7)
mois dans les bras
cabazitaxel
et mitoxantrone. La survie sans progression, cri-
tère
de jugement secondaire de l’étude, était également
en
faveur du bras cabazitaxel. Les effets secondaires de
grade
3 ou plus tels que la neutropénie fébrile (8 % versus
1
%) ou non (82 % versus 58 %) et la diarrhée (6 % versus < 1 %)
étaient
plus fréquents chez les patients traités par le caba-
zitaxel.
Radiothérapie métabolique
Le Ra-223 (Alpharadin®, Bayer, Allemagne) est un alpha-
pharmaceutique
qui délivre une haute énergie linaire dans
un
rayon d’irradiation limité (100 ␮m). Il permet ainsi
d’induire
des cassures dans l’ADN de la cellule tumorale
sans
léser les cellules environnantes. Il est très spécifique de
l’os
[14]. Il a été pensé initialement pour traiter la douleur
liée
à des métastases osseuses. Les résultats des phases II
contre-placebo
ont montré non seulement une améliora-
tion
de la douleur [15] mais un effet potentiel sur la survie
avec
une toxicité limitée [16]. Les résultats de la phase III
de
l’étude ALSYMPCA avaient été présentés comparant le
gain
en survie globale chez des patients avec CPRC avec des
métastases
osseuses (supérieur à deux sur la scintigraphie
mais
sans métastases viscérales) traités par Ra-223 versus
placebo
[17]. Un traitement préalable par docetaxel n’était
pas
un critère d’exclusion. Cette étude à inclus 922 patients
(Ra-223,
n = 615 ; placebo, n = 307). Le bras traité avait
rec¸u
six injections de 50 kBq/kg en i.v. toutes les quatre
semaines.
Il existait une amélioration significative de la sur-
vie
globale (p = 0,00185 ; HR = 0,69 ; IC95 % : 0,55—0,87) avec
respectivement
des médianes à 14,0 et 11,2 mois en faveur
du
bras Ra-223. Le traitement était bien toléré. La neutropé-
nie
et la thrombopénie de grade 3—4 étaient respectivement
de
1,8 % versus 0,8 % et 4 % versus 2 % dans les bras traité et
placebo.
Le taux d’arrêt du traitement pour effets secon-
daires
sévères était de 13 % dans le bras traité et de 20 %
dans
le bras qui rec¸u le placebo. Une autre étude par la
même
équipe a mis en évidence une réduction du nombre et
des
délais d’apparition du premier événement osseux dans le
bras
traité avec un délai d’apparition de 13,6 versus 8,4 mois
(p
= 0,00046) [18].
Immunothérapie
Le Sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon Corporation, États-
Unis)
est le seul vaccin qui a obtenu l’AMM aux États-Unis
après
les résultats de l’étude IMPACT [19]. Il s’agit d’un
vaccin
autologue. Le traitement consiste en trois perfu-
sions
intraveineuses de cellules présentatrices d’antigènes
(cellules
dendritiques) préalablement prélevées par leuca-
phérèse
et activées au laboratoire par une protéine de
fusion
phosphatase alcaline prostatique—GM-CSF issue du
génie
génétique. L’étude pivot a inclus 512 patients peu ou
asymptomatique
de CPRC avec une espérance de vie esti-
mée
supérieure à six mois et un score ECOG inférieur à
2.
La randomisation a été faite avec un ratio 2:1 affectant
341
patients dans le bras Sipuleucel-T et 171 patients dans
le
bras placebo (perfusion de monocytes non activés).
Après
un suivi médian de 34 mois, le hasard ratio ajusté
sur
le décès était de 0,78 (IC à 95 % : 0,61 à 0,98). Cela
s’est
traduit par une réduction de mort de 22 % en faveur
du
bras traité par rapport au bras contrôle. La médiane
de
survie était allongée de 4,1 mois. Les résultats res-
taient
significatifs que la mort soit due au CaP ou à une
autre
cause. La survie calculée 36 mois après la rando-
misation
était de 31,7 % dans le bras traité et de 23 %
dans
le bras placebo. En revanche, cette étude, comme
les
précédentes, n’avait pas mis en évidence une diffé-
rence
significative en termes de progression objective entre
les
patients traités par le Sipuleucel-T et les contrôles.
Il
y a avait 31,7 % de complications de grade 3—cinq5.
La
complication la plus fréquente (54 % et 29 % des cas)
était
le syndrome de frissons—hyperthermie. Pour cela, une
administration
de paracétamol et un antihistaminique est
associée
à l’injection. Son coût élevé est un frein important
à
son utilisation.

Cancer de la prostate résistant à la castration 5
Événements osseux
Le denosumab (Xgeva®, Amgen Europe, Pays-Bas) est un
anticorps
monoclonal (IgG2) humain qui cible le RANKL,
ligand
du récepteur RANK. Administré en sous-cutanée
(120
mg toutes les quatre semaines), le dénosumab se lie de
fac¸on
spécifique au RANKL avec une forte affinité, empê-
chant
l’activation du récepteur RANK situé à la surface
des
ostéoclastes et de leurs précurseurs. Le blocage de
l’interaction
RANK/RANKL inhibe la formation, la fonction
et
la survie des ostéoclastes et diminue ainsi la résorption
osseuse
dans l’os cortical et trabéculaire. Il a obtenu l’AMM
après
une étude randomisée de phase III en double insu
comparant
l’acide zolédronique et le dénosumab en termes
d’événements
osseux chez des patients porteurs de CPRC
avec
un haut risque de métastases osseuses (PSA > 8 ng/mL,
et
un TDPSA < 10 mois) [20]. Le critère de jugement principal
était
le premier événement osseux (fracture pathologique,
radiothérapie,
chirurgie de métastase osseuse, compression
médullaire).
Dans cette étude qui a inclus 1904 patients,
le
dénosumab retardait la survenue du premier événe-
ment
osseux comparé à l’acide zolédronique (20,7 versus17,
1
mois, p = 0,0002). La supplémentation en calcium et la
vitamine
D était fortement recommandée. Il y avait plus
d’hypocalcémie
(13 % versus 6 %, p < 0,0001) dans le bras
dénosumab
mais le risque l’ostéonécrose de la mâchoire
était
identique dans les deux bras (2 % versus 1 % ; p = 0,09).
Dans
une autre étude en double insu contre placebo, le
dénosumab
retardait la survenue des métastases osseuses
de
4,1 mois. Cependant, la survie globale était similaire dans
les
deux bras [21].
Discussion
La présentation clinique du CPRC peut aller d’une mala-
die
à évolution biologique asymptomatique jusqu’à une
maladie
multimétastatique avec des signes cliniques locaux
Tableau 1
L’apport des nouvelles thérapeutiques en
réduction
du risque de mortalité par rapport au placebo
et
les médianes de survies respectives rapportés dans les
études
de phase III.
Réduction du risque de
mortalité
par le CaP (%)
versus
placebo
Médiane
de
survie
(mois)
Abiratérone [9] 25 15
Cabazitaxel
[13] 35 15
Ra-223
[17] 30 14
MDV
3100 [11] 37 18
Sipuleucel-T
[19] 22 26
CaP : cancer de prostate.
(obstruction, insuffisance rénale) ou généraux (métastases
osseuses
et/ou viscérales symptomatiques) dans un contexte
d’altération
de l’état général. La médiane de survie histo-
rique
était de 18 à 24 mois [22,23].
Lors
des ces deux dernières années, plusieurs options
thérapeutiques
avec des thérapeutiques innovantes avaient
été
développées [24]. Les thérapeutiques décrites ici
ont
toutes prouvé leur efficacité contre le placebo ou
la
prise en charge standard dans des essais randomisés
(Tableau
1). Par conséquent, les schémas thérapeutiques
actuellement
en vigueur pourraient se retrouver modifiés
lors
des futures recommandations des différentes socié-
tés
savantes. Le cabazitaxel est devenu la chimiothérapie
de
deuxième intention standard après le docetaxel. Par
ailleurs,
l’abiratérone aurait certainement une place chez
les
patients après le docetaxel. Sa place par rapport au caba-
zitaxel
reste à définir. Dans un futur proche, l’abiratérone,
en
sa qualité d’hormonothérapie pourrait d’être adminis-
tré
avant le docetaxel. Après un échec de ce dernier, se
discuterait
alors une chimiothérapie de première puis de
deuxième
ligne respectivement à base le docetaxel et le
Figure 2. Options thérapeutiques pour le cancer de la prostate résistant à la castration selon les recommandations de l’AFU de 2010 et
des
données actuelles des connaissances.