réparation de l`ADN

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Mécanismes de réparation
des dommages de l'ADN
Eric Quéméneur
CEA Marcoule
DSV / iBEB / SBTN
Visiatome - 12 juillet 2007
Objectifs de cet exposé
- Rappels de quelques notions de base avant l'intervention de JC Artus
- Introduire les concepts d'instabilité du génome, les mécanismes de maintien
de son intégrité et les bases moléculaires de la cancérogenèse
- Situer les enjeux de la recherche en radiobiologie
Plan de cette courte présentation
- Dommages de l'ADN
- rappels des bases structurales
- faire la part des choses (dommages radio-induits vs autres)
- conséquences fonctionnelles (du dommage au cancer)
- Repérer, identifier le dommage
- exemple de MutS (mismatch)
- exemple de γ-H2AX (DSB foci)
- Réparer
- réversion directe par la photolyase
- les grandes voies (BER, NER, MR, HR, NHEJ)
- maladies génétiques
- Coordonner l'intervention
- articulation Réparation/Cycle celllulaire ("checkpoints")
- Perspectives et enjeux

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Introduction
On estime que l'ADN d'une cellule humaine moyenne subit plusieurs dizaines de milliers
de lésions par cellule et par jour, dans des conditions habituelles d'activité métabolique et
d'exposition aux facteurs environnementaux. L'exposition aux rayonnements ionisants
n'est qu'un facteur de risque supplémentaire parmi d'autres.
Ces lésions sont globalement néfastes (cancer, vieillissement, etc.) mais la mutagenèse
est également un moteur de l'évolution.
Un ensemble très efficace de processus biochimiques identifie, signale et corrige les
dommages de l'ADN et contribue ainsi à maintenir l'intégrité du génome cellulaire.
Cette machinerie de "réparation de l'ADN" est toujours active, réactive, finement contrôlée
par la cellule et est reliée à plusieurs mécanismes connexes.
Mais cette machinerie n'est pas infaillible ! …la défaillance accroissant le risque cancérogène
les facteurs de variabilité sont nombreux : fond génétique individuel, âge, types
cellulaires, types de lésions, facteurs environnementaux, etc.
1- Les dommages à l'ADN

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Rappels sur la
structure de la
Chromatine et de
l'ADN
La particule coeur (core particle):
146 paires de bases
+ un octamère d’histones 2[H2A, H2B]2et [H3,H4]4

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Structure de l'ADN
Rappel sur la structure des protéines

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Brochure Environnement-Energie-Santé
(2
nde
edition, Juin 1997) SFEN Languedoc-Roussillon
Source type de lésion Evaluation du nombre de lésions induites
par cellule et par jour
Température corporelle
(37°C)
Ruptures simples
Site apuriniques
Sites apyrimidiques
Déamination
20 000 - 40 000
10 000
500
100-300
Radicaux libres
Dommages des bases (total)
Thymine glycol
Thymidine glycol
5-hydroxométhyluracile
8-hydroxométhylguanosine
Ruptures simples, doubles, pontages
10 000
270
70
620
168
?
Métabolismes divers Adduits glucose
N7-méthylG
N3-méthylA
O6-méthyl G
Pontages ADN/ADN et ADN/protéines
3
4 000
600
10-3
?
Dommages endogènes à l'ADN induits par la vie cellulaire