La glycémie postprandiale

L’essentiel sur…
La glycémie postprandiale
Un paramètre à prendre en compte (aussi)
dans le diabète de type 2
n Si la prise en compte de l’hyperglycémie postprandiale (HPP) est admise de longue date dans le
diabète de type 1, son diagnostic et sa prise en compte sont plus récents dans le diabète de type 2
(DT2). Mieux diagnostiquée, elle est mieux ciblée par les molécules récentes car elle est probablement directement impliquée dans les complications macrovasculaires.
Clinique
D’abord par la clinique, car si l’HPP
est influencée par plusieurs facteurs (la glycémie préprandiale, le
taux d’incrétines, la sécrétion d’insuline), la sensibilité à l’insuline
des tissus périphériques est au
premier plan. Par conséquent,
le patient insulinorésistant est à
risque d’HPP et le surpoids avec
un tour de taille augmenté sont
des indicateurs de cette anomalie
métabolique (1).
Biologie
❚❚La tolérance normale ❚
au glucose
Chez les sujets ayant une tolérance normale au glucose, la glycémie plasmatique ne dépasse généralement pas 7,8 mmol/l (1,40 g/l)
à la suite de la prise d’aliments et
revient physiologiquement à son
niveau préprandial au bout de
2 heures (2).
*CHU de Bordeaux
352
L’Organisation mondiale de la
santé définit par ailleurs la tolérance normale au glucose par une
valeur glycémique inférieure à
7,8 mmol/l (140 mg/dl) 2 heures
après l’ingestion d’une charge de
75 g de glucose (hyperglycémie
provoquée par voie orale [HGPO]).
❚❚L’état postprandial
L’état postprandial correspond à
la période de 4 à 6 heures suivant un repas pendant laquelle
les glucides sont progressivement hydrolysés et absorbés
au niveau intestinal. Les phénomènes postprandiaux peuvent se
recouvrir les uns les autres durant
la journée, du fait de la succession des prises alimentaires (3).
Au cours d’une journée, le temps
passé en état postprandial se révèle beaucoup plus long que les
périodes de jeûne : chez un sujet
normal, le cumul des périodes
postprandiales atteint environ
12 heures par jour, contre seulement 2 heures en fin de nuit pour
l’état strictement à jeun (4).
Des analyses de profil glycémique sur le nycthémère ont
permis d’estimer que la durée cumulée de l’élévation des
chiffres glycémiques au-delà
© Chris Fertnig - iStockphoto
Comment l’identifier,
comment la définir ?
Pr Bogdan Catargi*
des valeurs préprandiales était
de l’ordre de 6 heures chez le
sujet non diabétique et pouvait
atteindre 12 à 15 heures chez le
patient diabétique (Fig. 1).
C’est l’utilisation des méthodes de
mesure en continu de la glycémie
qui a permis de mieux cerner la dégradation progressive de la glycémie et de confirmer que la perte du
contrôle de la glycémie postprandiale (GPP) est un phénomène
précoce (5).
Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53
La glycémie postprandiale
HbA1c : ■ < 6,5 % (n = 30) ■ 6,5 % à 7 % (n = 17) ■ 7 % à < 8 % (n = 32) ■ 8 % à 9 % (n = 24) ■ 9 % (n = 26)
Petit-déjeuner
quelles valeurs
cibles ?
Concentration en glucose (mmol/l)
Les valeurs cibles de la glycémie
recommandées par les sociétés
savantes sont présentées dans le
tableau 1.
Cette relation a été mise en évidence
par plusieurs études épidémiologiques dont DECODE (6) menées
sur une large cohorte de population
non diabétique. Tous ont bénéficié
d’une HGPO lors de l’inclusion. Les
valeurs prédictives de la glycémie
à jeun et de la glycémie à 2 heures
étaient étudiées et comparées à la
mortalité totale.
Le principal résultat était que plus
la GPP est élevée, plus le risque de
mortalité augmentait et, ce, quel que
soit le niveau de la glycémie à jeun.
La valeur prédictive de la glycémie à 2 heures s’est avérée indépendante de la glycémie à jeun.
Ceci souligne le fait que la relation
entre hyperglycémie (ou HbA1c) et
le risque cardiovasculaire dans la
population générale n’implique pas
uniquement la glycémie à jeun mais
aussi la glycémie postcharge.
Les études
d’intervention
L’étude STOP-NIDD
Il y a très peu d’études d’intervention, et encore moins qui soient
concluantes car le risque vasculaire
est plurifactoriel. La plus ancienne
est l’étude STOP-NIDD qui a suivi 1
429 patients intolérants au glucose
pendant au moins 3 ans, traités par
acarbose et qui a montré une réduction significative du risque
cardiovasculaire (Fig. 2) (7).
Postprandial
(période journée)
13
12
11,5
11
10
9
10,0
8
7
6
5
8,4
4,4
Matin
0
2
4
6
8
0,7
10
12
14
Temps (heures)
16
18
20
22
24
Figure 1 - Mesure de la glycémie par un système de surveillance continue, sur
24 heures, de 130 patients diabétiques de type 2. Cinq groupes selon les niveaux
d’HbA1c : 6,5 % (n = 30), 6,5 - 6,9 % (n = 17), 7 - 7,9 % (n = 32), 8 - 8,9 %, (n = 25), 9 %
(n = 26). Objectif : déterminer si la dégradation de la GAJ et celle de la GPP dépendent
de l’évolution du diabète de type 2.
Tableau 1 - Valeurs cibles de la glycémie recommandées par les
sociétés savantes.
Organisation
ADA-EASD
IDF-Europe
AACE
Probability of Any Cardiovascular Event
Relation
entre glycémie
postprandiale
et risque
cardiovasculaire
A jeun
(période nocturne)
14
Durée du diabète (année)
15
0,06
0,05
0,04
Placebo
0,03
0,02
Acarbose
0,01
P = 0,04 (Log-Rank Test)
P = 0,03 (Cox Proportional Model)
0
0
No. at Risk
Placebo
Acarbose
HbA1c (%)GAJGPP
< 7
…
…
< 6,5
5,5 mmol/l (< 1,00 g/l) 7,8 mmol/l (< 1,40 g/l)
≤ 6,5
6,1 mmol/l (< 1,10 g/l) 7,8 mmol/l (< 1,40 g/l)
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1 000 1 100 1 200 1 300 1 400
Days After Rondomization
686
682
675
659
667
635
658
622
643
608
638
601
633
596
627
590
615
577
611
567
604
558
519
473
424
376
332
286
232
203
Figure 2 - Effet d’un traitement par acarbose sur les risques cardiovasculaires chez des
sujets intolérants au glucose (7).
Les études sur
l’athérosclérose
Plus nombreuses sont les études
qui se sont intéressées aux critères
indirects de l’athérosclérose, et en
particulier l’épaisseur intima/media
(EIM). K. Esposito a étudié l’impact
spécifique sur la GPP de 175 patients
diabétiques de type 2 du repaglinide
Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53
versus le glyburide. La glinide s’est
avérée plus efficace sur la glycémie postprandiale, la GPP, (- 0,7
g/l vs - 0,5 g/l) et a permis une réduction plus importante de l’EIM
(Fig. 3) (8).
L’étude NAVIGATOR
On attendait beaucoup de l’étude
353
L’essentiel sur…
L’étude HEART2D (hyperglycemia
and its effect after acute myocardial infarction on cardiovascular
outcomes in patients with type 2
diabetes mellitus), bien que discutable sur le plan méthodologique,
est intéressante car elle a comparé
les effets du contrôle des glycémies à jeun versus les glycémies
postprandiales sur le risque d’événement cardiovasculaire chez les
diabétiques de type 2, après un infarctus du myocarde. Cette étude
prospective randomisée a inclus
1 115 diabétiques de type 2 de 30 à
75 ans, 21 jours après un infarctus du myocarde, sur une durée
moyenne de 963 jours (1-1687).
Le groupe PRANDIAL (n = 557) a
été traité par un analogue rapide
de l’insuline lispro avant chaque
repas, avec un objectif glycémique
< 7,5 mmol/l à 2 heures. Le groupe
354
Glyburide
Pic postprandial
P < 0,001
P < 0,01
220
Glucose (mg/dl)
180
140
100
Avant
Après
Avant
Après
260
220
180
140
P < 0,001
100
0
60
P < 0,01
120
0
60
Minutes
120
Minutes
Figure 3 - Effets de la réduction de l’hyperglycémie postprandiale sur l’athérosclérose
dans le diabète de type 2 (8).
Événements
cardio-vasculaires (%)
L’étude HEART2D
260
20
Hazard ratio, 0,94 (95 % CI, 0,82-1,09)
P = 0,43
15
10
Placebo
5
Nateglinide
0
0
1
2
3
4
5
6
Années de suivi
Figure 4 - Effet du nateglinide sur l’incidence du diabète et les événements cardio-­
vasculaires chez des sujets intolérants au glucose (9).
1,0
Proportion de patients n’ayant pas
eu d’événement du critère primaire
NAVIGATOR (Nateglinide and
Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) initiée dans les années 2000. Cette
étude prospective multicentrique,
randomisée avait pour objectif de déterminer si le risque de
diabète et d’événements cardiovasculaires peut être diminué.
9 306 sujets intolérants au glucose
(HbA1c = 5,8 %, GAJ = 6,1 mmol/l,
GPP = 9,2 mmol/l) et ayant des antécédents cardiovasculaires ou à
haut risque cardiovasculaire ont
été inclus et traités, soit par placebo versus nateglinide (60 mg x
3/j), soit par valsartan versus placebo (plan factoriel 2 x 2). Le suivi
a duré 3,3 ans. Il n’a pas été observé de baisse de l’incidence
du diabète (critère principal),
ni du critère composite étendu (décès cardiovasculaire,
infarctus non fatal, AVC non
fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou angor
instable, revascularisation artérielle) (Fig. 4) (9).
Repaglinide
Pic postprandial
BASAL (n = 558)
PRANDIAL (n = 557)
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0
Prandial
Basal
200
400
600
800
1 000
1 200
1 400
1 600 jours
n = 557 n = 453 n = 420 n = 407 n = 393 n = 392 n = 388 n = 384
n = 558 n = 464 n = 430 n = 410 n = 399 n = 386 n = 382 n = 377
Figure 5 - Effet du contrôle de la glycémie prandiale versus à jeun sur les événements
cardiovasculaires chez des sujets DT2 après un infarctus du myocarde (10).
Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53
Contrôle
5
Saxagliptine
4
3
2
1
0
5
Patients à risque
Contrôle
Saxagliptine
1 251
3 356
24
37
50
935
2 615
860
2 419
774
2 209
63
76
Semaines
545
1 638
288
994
89
102
115
128
144
498
123
436
102
373
57
197
Figure 6 - Délai d’apparition du premier événement cardiovasculaire indésirable
majeur (MACE) (12).
Les incrétines pour
le nouveau
traitement de la GPP
Il s’agit de la classe des incrétines
(inhibiteurs de la DPP-4 et analogues du GLP-1). Ces molécules étant
récentes, les études d’intervention
sur la GPP et le risque cardiovasculaire sont encore en cours.
Exenatide plasmatique
postprandial 2 h après les
repas (pM)
GLP-1 plasmatique postprandial
2 h après les repas (pM)
BASAL (n = 558) a reçu de l’insuline NPH 2 fois par jour ou de
l’insuline glargine 1 fois par jour
avec un objectif glycémique à jeun
< 6,7 mmol/l.
Le critère principal était un critère
combiné et fait d’événements cardiovasculaires : mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non
fatal, AVC non fatal, revascularisation coronaire, hospitalisation
pour un syndrome coronarien aigu.
Cette étude a été négative,
puisque le nombre de patients
ayant eu un événement n’était
pas différent dans les deux groupes
(PRANDIAL n = 174 (31,2 %) versus
BASAL n = 181 (32,4 %)) (Fig. 5) (10).
Premier événement indésirable (%)
La glycémie postprandiale
Les inhibiteurs de la DPP-4
Ils agissent sur la GPP en prévenant la dégradation du GLP-1 endogène sans agir sur sa sécrétion,
en augmentant la sécrétion d’insuline et en diminuant la sécrétion
de glucagon. Ils n’ont pas d’effet
sur la vidange gastrique. L’effet sur
la GPP a été montré avec ces molécules. Par exemple, la sitagliptine
diminue la GPP de - 2,7 mmol/l
par rapport au placebo (11).
Les résultats poolés des études de
phase IIb/III avec cette molecule
montrent un délai d’apparition
plus tardif du premier événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE) (Fig. 6) (12).
Les analogues du GLP-1
Ils réduisent la GPP par la conjonction de 3 mécanismes :
• l’inhibition de la production hé-
sitaglipline
Figure 7 - Différences entre IDPP-4 et analogues du GLP-1 (d’après 13).
patique de glucose (par stimulation de la sécrétion d’insuline et
inhibition de la sécrétion du glucagon) ;
• la diminution de l’absorption
Diabète & Obésité • Novembre 2011 • vol. 6 • numéro 53
intestinale de glucose (par le ralentissement de la vidange gastrique) ;
• l’augmentation de la captation hépatique de glucose (par stimulation
355
L’essentiel sur…
L’exénatide (Byetta®) semble avoir
une efficacité postprandiale supérieure au liraglutide (Victoza®)
dans une étude de non-infériorité
menée sur 24 semaines (Fig. 8) (14).
Comment expliquer
le hiatus entre
l’épidémiologie et
l’intervention ?
Plusieurs explications peuvent
être apportées :
• durée insuffisante des études
d’intervention ;
• amélioration de la prise en
charge des autres facteurs de
risque cardiovasculaire ;
• dilution de l’effet potentiel d’une
intervention sur la GPP ;
• contrôle de la GPP insuffisant
dans les études d’intervention ;
• intervention glycémique trop
tardive/risque cardiovasculaire et
maladie cardiovasculaire.
Le plus probable étant que la
GPP n’est pas seulement un facteur mais aussi un marqueur
14
Glycémie (mmol/L)
de la sécrétion d’insuline et inhibition de la sécrétion du glucagon).
Les analogues du GLP-1 ont un
effet plus marqué sur la GPP
comparativement aux inhibiteurs de la DPP-4 (Fig. 7) (13).
** p < 0,0001
** p = 0,0005
13
12
11
*
10
BYETTA® 10 µg 2x/j (n = 231)
ligne de base
semaine 26
* p < 0,0001
** p = 0,0005
**
9
*
8
Liraglutide 1,8 mg 1x/j (n = 233)
ligne de base
semaine 26
* p < 0,0001
7
6
0
tp
n
a
Av
r
ne
jeu
dé
teti
prè
’a
90
sp
r
ne
jeu
dé
teti
t
an
Av
r
ne
jeu
dé
’
90
ap
er
un
éje
d
rès
nt
a
Av
er
dîn
rès
p
’a
90
er
dîn
Au
r
he
uc
co
Déjeuner : p = NS
Figure 8 - Différence sur le profil glycémique entre les 2 analogues du GLP-1 (14).
de risque cardiovasculaire et il
y a donc nécessité d’une prise
en charge globale et précoce de
tous les paramètres métaboliques associés à l’hyperglycémie postprandiale.
Conclusion
Les objectifs à atteindre avec l’ensemble de ces molécules est possible, mais il faut tenir compte du
rôle probablement favorisant des
hypoglycémies sur le risque cardiovasculaire et des effets secondaires de ces molécules à manier
parfois avec précaution après un
événement cardiovasculaire aigu
(syndrome coronarien aigu, pon-
tage coronarien).
C’est la raison pour laquelle le
Groupe Coronaire et Diabète, dans
ses nouvelles recommandations
à paraître, suggère la sollicitation
d’un diabétologue par l’équipe de
cardiologie dans les jours qui suivent un événement cardiovascun
laire aigu. Mots clés : Diabète de type 2,
Glycémie postprandiale
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