6/10/2014 COHEN Sarah L3 CR : Claire MARIE

IMMUNO – Maladies infectieuses
6/10/2014
COHEN Sarah L3
CR : Claire MARIE
Immunopathologie et Immunointervention
Pr. Jean-Louis MEGE
22 pages
Maladies infectieuses
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Plan
A. Mécanismes de l'immunité anti-infectieuse
I. Introduction
II. Comment se fait la reconnaissance ?
1. Les TOLL-Récepteurs
2. Les inflammasomes
III. La flore commensale, régulatrice de l'immunité anti-infectieuse
1. Antibiothérapies
2. Modèles animaux « germ-free »
IV. Expérience sur la flore commensale intestinale
V. Autres flores commensales
VI. Schéma de la réponse immune anti-infectieuse
B. Agents infectieux pathogènes
I. Microbes extracellulaires
II. Comment lutte-t-on contre des infections à microbes extracellulaires ?
1. Le complément
2. Les anticorps
3. Les phagocytes
4. Les cytokines
III. Microbes intracellulaires
IV. Comment lutte-t-on contre des infections à microbes intracellulaires ?
1. Les anticorps
2. Les cytokines : interférons
3. Les cellules NK et cytotoxiques
C. Réponse immune pathogène

IMMUNO – Maladies infectieuses
A. Mécanismes de l'immunité anti-infectieuse
I. Introduction
Nous sommes sans arrêt confrontés à des microorganismes (MO) que nous reconnaissons grâce aux premières
lignes de défense, comme la peau ou les muqueuses. S'il y a une lésion cutanée (brûlure, injection
intraveineuse), on est exposé à un risque d'infection car on rompt la barrière.
Il faut savoir que les MO que nous rencontrons et reconnaissons via nos premières lignes de défense, peuvent
être pathogènes mais la plupart du temps ils ne le sont pas. Ceux qui ne sont pas pathogènes sont utiles au
fonctionnement de notre organisme, on co-évolue avec eux, c'est la flore commensale (très important).
S'il y a contact avec un MO pathogène, une fois que la reconnaissance avec celui-ci est faite, il y a mise en
place d'une réponse immunitaire qui comprend une réponse innée et une réponse adaptative.
La plupart du temps, cette réponse immunitaire permet :
1. De contrôler l'infection et d'éliminer l'agent pathogène
2. De garder une mémoire immunitaire. (on sera préparé pour réagir à une nouvelle attaque)
Dans certains cas, on fait une maladie infectieuse car soit l'agent pathogène a réussi à contourner les
mécanismes immunitaires, soit la réponse immunitaire n'a pas été assez efficace. Si on guérit, on gardera une
mémoire de la rencontre avec cet agent pathogène.
→ Le fait de faire une maladie infectieuse est un événement très rare par rapport aux nombre de rencontres que
nous allons avoir avec le monde extérieur !
II. Comment se fait la reconnaissance ?
Elle fait d'abord appel à des récepteurs de l'immunité innée :
–Les TOLL-Récepteurs (présents soit à la membrane soit en intracellulaire)
–Les inflammasomes (intracellulaires)
1. Les TOLL-Récepteurs
Les TOLL-Récepteurs membranaires reconnaissent essentiellement les bactéries et les parasites (qui sont
donc des structures extracellulaires).
Avec un niveau de précision relativement important, les récepteurs Toll 2 (TLR2) reconnaissent plutôt les
bactéries à Gram+ et les mycobactéries et les récepteurs Toll 4 (TLR4) reconnaissent plutôt les bactéries à
Gram-.
Les TOLL-Récepteurs intracellulaires seront présents à la surface des endosomes. Ils reconnaissent soit des
structures intracellulaires (virus), soit des bactéries qui sont rentrées dans la cellule et qui ont été dégradées.
→ Les TLR7,8,3 reconnaissent plutôt de l'ARN et le TLR-9 reconnaît plutôt de l'ADN.
Le système immunitaire (SI) fait la différence entre ses propres acides nucléiques et ceux de l'agent
infectieux.
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2. Les inflammasomes
Ce sont des structures qui ont des détecteurs d'agents infectieux et qui sont couplés à une machinerie qui
débouche sur une réaction inflammatoire : elle concerne des bactéries, virus, parasites, champignons et aussi
des toxines bactériennes.
→ Ceci n'est pas exhaustif, et à côté de ça, on décrit régulièrement de nouveaux récepteurs, même si
globalement la reconnaissance se fait surtout par le biais des 2 structures citées.
→ Ce sont ces récepteurs qui vont dire si le microbe est pathogène ou pas.
III. La flore commensale, régulatrice de l'immunité anti-infectieuse
L'épithélium intestinal est le plus étudié, car c'est dans celui-ci que l'on retrouve le plus de MO (1013 MO dans
la lumière intestinale).
Cet épithélium recouvre une zone sous-épithéliale où il y a un SI :
–Soit entièrement organisé (cas des plaques de Peyer, où l'on trouve l'ensemble des cellules du SI)
–Soit dispersé sous forme de macrophages, LT, LB...
Dans une situation normale, l'épithélium intestinal intact est en contact permanent avec les bactéries du milieu
extérieur (qui ici en l’occurrence est la lumière intestinale). Ces bactéries dialoguent avec le SI, de façon à
maintenir une réaction anti-inflammatoire (c'est l'équilibre, quoi).
Certaines pathologies inflammatoires de l'intestin sont liées à une rupture de l'équilibre de la muqueuse.
Comment a-t-on compris que les bactéries non pathogènes de la lumière intestinale avaient un rôle
d'éducation du SI ?
1. Grâce aux antibiothérapies
Le traitement par ATB modifie la flore intestinale, ce qui peut déboucher sur des pathologies inflammatoires de
l'intestin qui sont liées à cette altération de la flore commensale.
Il s'agit d'une situation complexe dans laquelle le patient a déjà une infection. Est-ce qu'il existe des modèles
plus faciles à manier ?
2. Grâce aux modèles animaux « germ-free »
Ce sont des animaux élevés dans un contexte dépourvu de MO. Ils sont immuno-incompétents. Ils ont un déficit
immunitaire qui se traduit par :
–Un défaut de développement des structures immunitaires de l'intestin (qu'elles soient regroupées ou
isolées)
–Une diminution des LT CD4 et CD8
–une diminution des LT régulateurs (très important car s'il n'y a plus de cellules régulatrices on va avoir
une inflammation qui se développe)
–Une réduction de toute une série de médiateurs associés à la lutte anti-infectieuse
→ Très bon modèle pour étudier le rôle important de la flore intestinale.
Dans la flore intestinale, on retrouve 2 grands groupes bactériens :
–Les Bacteroidetes
–Les Firmicutes
/!\ Ils ne sont pas cultivables.
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IV. Expérience sur la flore commensale intestinale
Pour étudier véritablement le rôle de la flore intestinale, on peut faire des modèles de colite inflammatoire :
On donne à des souris un produit chimique qui entraîne des lésions au niveau de l'épithélium intestinal et on
aura donc une réaction inflammatoire.
Si on traite ces souris par du Polysaccharide A (PSA) qui est produit par Bacteroides fragilis : on constate que
la souris ne perd plus de poids, qu'elle a moins de cytokines inflammatoires et moins de cellules
inflammatoires.
→ Donc le simple fait de donner par voie orale un composé bactérien (le PSA) issu d'un des grands
représentants de la flore intestinale a un effet anti-inflammatoire.
Cet effet anti-inflammatoire est porté par des cellules T régulatrices (CD4+), qui produisent de l'IL-10
(cytokine manifestement anti-inflammatoire).
Mais si on prend des souris déficitaires en IL-10, il n'y a plus de protection anti-inflammatoire, même si on leur
donne du PSA.
Cas des souris « germ-free » :
Elles ont beaucoup moins d'IL-10. Mais on peut reconstituer leur flore intestinale par monocolonisation avec
des bactéries productrices de PSA, elles pourront alors produire de l'IL-10 et maintenir une homéostasie
intestinale.
La flore intestinale a donc un rôle régulateur de la réponse immunitaire intestinale.
V. Autres flores commensales
Les autres surfaces, telles que la peau et les muqueuses sont aussi en relation avec les MO.
–Peau (follicules pileux, glandes sébacées et sudoripares) : Actinobactéries, Firmicutes, Protéobactéries
–Cavité orale (muqueuse buccale, salive, dents, gencives) : Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobactéries,
Protéobactéries
–Tractus respiratoire : Bacteroidetes, Firmicutes, Protéobactéries (plus de flore commensale dans les
VAS que dans les VAI)
–Tractus uro-génital : on a une flore beaucoup plus spécifique, essentiellement dominée par
Lactobacillus (fluctuation en fonction de l'activité sexuelle, du cycle menstruel, de la grossesse...)
→ Les premières lignes de défense savent gérer la coexistence avec les MO.
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VI. Schéma de la réponse immune anti-infectieuse
Quand une lésion se crée ou quand on a fait l'erreur d'une antibiothérapie intempestive, on sélectionne des
germes pathogènes qui déclenchent une réponse immunitaire.
Dans un 1er temps, les agents infectieux vont adhérer à l'épithélium et vont le traverser.
Ils vont alors rencontrer le SI résident : il informe les cellules circulantes qui vont recrutent des effecteurs
innés puis adaptatifs.
→ Cette réponse immunitaire met du temps à se mettre en place.
Dans les premières heures (0 à 4h) : immunité innée immédiate. Elle dépend des 1eres lignes de défenses et
du potentiel immunitaire associé. Elle permet d'éliminer un certain nombre d'agents infectieux mais au final elle
est peu efficace.
Puis au bout d'environ 4 jours (4 à 96h), l'immunitée innée est complètement mise en place. il y a un
recrutement de cellules qui permet l'élimination de l'agent infectieux.
Enfin, l'immunité adaptative (T et B dépendante) intervient au bout d'au moins 4 jours et elle permet
l'élimination spécifique des agents infectieux, les 2 premières étapes étant à elles seules insuffisantes pour
traiter l'infection.
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