6/10/2014 COHEN Sarah L3 CR : Claire MARIE
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IMMUNO – Maladies infectieuses 6/10/2014 COHEN Sarah L3 CR : Claire MARIE Immunopathologie et Immunointervention Pr. Jean-Louis MEGE 22 pages Maladies infectieuses Plan A. Mécanismes de l'immunité anti-infectieuse I. Introduction II. Comment se fait la reconnaissance ? 1. Les TOLL-Récepteurs 2. Les inflammasomes III. La flore commensale, régulatrice de l'immunité anti-infectieuse 1. Antibiothérapies 2. Modèles animaux « germ-free » IV. Expérience sur la flore commensale intestinale V. Autres flores commensales VI. Schéma de la réponse immune anti-infectieuse B. Agents infectieux pathogènes I. Microbes extracellulaires II. Comment lutte-t-on contre des infections à microbes extracellulaires ? 1. Le complément 2. Les anticorps 3. Les phagocytes 4. Les cytokines III. Microbes intracellulaires IV. Comment lutte-t-on contre des infections à microbes intracellulaires ? 1. Les anticorps 2. Les cytokines : interférons 3. Les cellules NK et cytotoxiques C. Réponse immune pathogène 1/22 IMMUNO – Maladies infectieuses A. Mécanismes de l'immunité anti-infectieuse I. Introduction Nous sommes sans arrêt confrontés à des microorganismes (MO) que nous reconnaissons grâce aux premières lignes de défense, comme la peau ou les muqueuses. S'il y a une lésion cutanée (brûlure, injection intraveineuse), on est exposé à un risque d'infection car on rompt la barrière. Il faut savoir que les MO que nous rencontrons et reconnaissons via nos premières lignes de défense, peuvent être pathogènes mais la plupart du temps ils ne le sont pas. Ceux qui ne sont pas pathogènes sont utiles au fonctionnement de notre organisme, on co-évolue avec eux, c'est la flore commensale (très important). S'il y a contact avec un MO pathogène, une fois que la reconnaissance avec celui-ci est faite, il y a mise en place d'une réponse immunitaire qui comprend une réponse innée et une réponse adaptative. La plupart du temps, cette réponse immunitaire permet : 1. De contrôler l'infection et d'éliminer l'agent pathogène 2. De garder une mémoire immunitaire. (on sera préparé pour réagir à une nouvelle attaque) Dans certains cas, on fait une maladie infectieuse car soit l'agent pathogène a réussi à contourner les mécanismes immunitaires, soit la réponse immunitaire n'a pas été assez efficace. Si on guérit, on gardera une mémoire de la rencontre avec cet agent pathogène. → Le fait de faire une maladie infectieuse est un événement très rare par rapport aux nombre de rencontres que nous allons avoir avec le monde extérieur ! II. Comment se fait la reconnaissance ? Elle fait d'abord appel à des récepteurs de l'immunité innée : – Les TOLL-Récepteurs (présents soit à la membrane soit en intracellulaire) – Les inflammasomes (intracellulaires) 1. Les TOLL-Récepteurs Les TOLL-Récepteurs membranaires reconnaissent essentiellement les bactéries et les parasites (qui sont donc des structures extracellulaires). Avec un niveau de précision relativement important, les récepteurs Toll 2 (TLR2) reconnaissent plutôt les bactéries à Gram+ et les mycobactéries et les récepteurs Toll 4 (TLR4) reconnaissent plutôt les bactéries à Gram-. Les TOLL-Récepteurs intracellulaires seront présents à la surface des endosomes. Ils reconnaissent soit des structures intracellulaires (virus), soit des bactéries qui sont rentrées dans la cellule et qui ont été dégradées. → Les TLR7,8,3 reconnaissent plutôt de l'ARN et le TLR-9 reconnaît plutôt de l'ADN. Le système immunitaire (SI) fait la différence entre ses propres acides nucléiques et ceux de l'agent infectieux. 2/22 IMMUNO – Maladies infectieuses 2. Les inflammasomes Ce sont des structures qui ont des détecteurs d'agents infectieux et qui sont couplés à une machinerie qui débouche sur une réaction inflammatoire : elle concerne des bactéries, virus, parasites, champignons et aussi des toxines bactériennes. → Ceci n'est pas exhaustif, et à côté de ça, on décrit régulièrement de nouveaux récepteurs, même si globalement la reconnaissance se fait surtout par le biais des 2 structures citées. → Ce sont ces récepteurs qui vont dire si le microbe est pathogène ou pas. III. La flore commensale, régulatrice de l'immunité anti-infectieuse L'épithélium intestinal est le plus étudié, car c'est dans celui-ci que l'on retrouve le plus de MO (10 13 MO dans la lumière intestinale). Cet épithélium recouvre une zone sous-épithéliale où il y a un SI : – Soit entièrement organisé (cas des plaques de Peyer, où l'on trouve l'ensemble des cellules du SI) – Soit dispersé sous forme de macrophages, LT, LB... Dans une situation normale, l'épithélium intestinal intact est en contact permanent avec les bactéries du milieu extérieur (qui ici en l’occurrence est la lumière intestinale). Ces bactéries dialoguent avec le SI, de façon à maintenir une réaction anti-inflammatoire (c'est l'équilibre, quoi). Certaines pathologies inflammatoires de l'intestin sont liées à une rupture de l'équilibre de la muqueuse. Comment a-t-on compris que les bactéries non pathogènes de la lumière intestinale d'éducation du SI ? avaient un rôle 1. Grâce aux antibiothérapies Le traitement par ATB modifie la flore intestinale, ce qui peut déboucher sur des pathologies inflammatoires de l'intestin qui sont liées à cette altération de la flore commensale. Il s'agit d'une situation complexe dans laquelle le patient a déjà une infection. Est-ce qu'il existe des modèles plus faciles à manier ? 2. Grâce aux modèles animaux « germ-free » Ce sont des animaux élevés dans un contexte dépourvu de MO. Ils sont immuno-incompétents. Ils ont un déficit immunitaire qui se traduit par : – Un défaut de développement des structures immunitaires de l'intestin (qu'elles soient regroupées ou isolées) – Une diminution des LT CD4 et CD8 – une diminution des LT régulateurs (très important car s'il n'y a plus de cellules régulatrices on va avoir une inflammation qui se développe) – Une réduction de toute une série de médiateurs associés à la lutte anti-infectieuse → Très bon modèle pour étudier le rôle important de la flore intestinale. Dans la flore intestinale, on retrouve 2 grands groupes bactériens : – Les Bacteroidetes – Les Firmicutes /!\ Ils ne sont pas cultivables. 3/22 IMMUNO – Maladies infectieuses IV. Expérience sur la flore commensale intestinale Pour étudier véritablement le rôle de la flore intestinale, on peut faire des modèles de colite inflammatoire : On donne à des souris un produit chimique qui entraîne des lésions au niveau de l'épithélium intestinal et on aura donc une réaction inflammatoire. Si on traite ces souris par du Polysaccharide A (PSA) qui est produit par Bacteroides fragilis : on constate que la souris ne perd plus de poids, qu'elle a moins de cytokines inflammatoires et moins de cellules inflammatoires. → Donc le simple fait de donner par voie orale un composé bactérien (le PSA) issu d'un des grands représentants de la flore intestinale a un effet anti-inflammatoire. Cet effet anti-inflammatoire est porté par des cellules T régulatrices (CD4+), qui produisent de l'IL-10 (cytokine manifestement anti-inflammatoire). Mais si on prend des souris déficitaires en IL-10, il n'y a plus de protection anti-inflammatoire, même si on leur donne du PSA. Cas des souris « germ-free » : Elles ont beaucoup moins d'IL-10. Mais on peut reconstituer leur flore intestinale par monocolonisation avec des bactéries productrices de PSA, elles pourront alors produire de l'IL-10 et maintenir une homéostasie intestinale. La flore intestinale a donc un rôle régulateur de la réponse immunitaire intestinale. V. Autres flores commensales Les autres surfaces, telles que la peau et les muqueuses sont aussi en relation avec les MO. – Peau (follicules pileux, glandes sébacées et sudoripares) : Actinobactéries, Firmicutes, Protéobactéries – Cavité orale (muqueuse buccale, salive, dents, gencives) : Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobactéries, Protéobactéries – Tractus respiratoire : Bacteroidetes, Firmicutes, Protéobactéries (plus de flore commensale dans les VAS que dans les VAI) – Tractus uro-génital : on a une flore beaucoup plus spécifique, essentiellement dominée par Lactobacillus (fluctuation en fonction de l'activité sexuelle, du cycle menstruel, de la grossesse...) → Les premières lignes de défense savent gérer la coexistence avec les MO. 4/22 IMMUNO – Maladies infectieuses VI. Schéma de la réponse immune anti-infectieuse Quand une lésion se crée ou quand on a fait l'erreur d'une antibiothérapie intempestive, on sélectionne des germes pathogènes qui déclenchent une réponse immunitaire. Dans un 1er temps, les agents infectieux vont adhérer à l'épithélium et vont le traverser. Ils vont alors rencontrer le SI résident : il informe les cellules circulantes qui vont recrutent des effecteurs innés puis adaptatifs. → Cette réponse immunitaire met du temps à se mettre en place. Dans les premières heures (0 à 4h) : immunité innée immédiate. Elle dépend des 1eres lignes de défenses et du potentiel immunitaire associé. Elle permet d'éliminer un certain nombre d'agents infectieux mais au final elle est peu efficace. Puis au bout d'environ 4 jours (4 à 96h), l'immunitée innée est complètement mise en place. il y a un recrutement de cellules qui permet l'élimination de l'agent infectieux. Enfin, l'immunité adaptative (T et B dépendante) intervient au bout d'au moins 4 jours et elle permet l'élimination spécifique des agents infectieux, les 2 premières étapes étant à elles seules insuffisantes pour traiter l'infection. 5/22 IMMUNO – Maladies infectieuses B. Agents infectieux pathogènes I. Microbes extracellulaires On appelle microbes extracellulaires : 1. Les bactéries : – Gram- : E.coli, Yersinia sp. (peste), Neissera sp. – Gram+ : Staphyloccocus aureus, Streptococcus sp (infections nosocomiales ++) Elles produisent souvent des toxines, responsables de maladies aiguës. 2. Les helminthes : – Schistosoma mansoni (billharziose), Ascaris lumbricoides II. Comment lutte-t-on contre des infections à microbes extracellulaires ? (« Ça c'est des trucs hyper faciles pour poser des questions ! ») Les moyens de lutte se font via : – Le complément – Les anticorps (AC) – Les phagocytes – Les cytokines : IL-4 etIL-17 1. Le complément C'est un ensemble de molécules qui s'activent en cascade, soit : – Par la voie classique (utilisation des C1, C4, C2) – Par la voie des lectines (qui reconnaît les sucres à la surface des MO) – Par la voie alterne Elles conduisent à l'activation du facteur C3, (facteur le plus représenté dans la circulation) qui est le point de départ d'une activation en cascade des C5, C6, C7, C8 et C9. Cela permet alors la formation du complexe d'attaque membranaire (CAM), qui formera un pore dans le MO. Le complément élimine les agents infectieux par opsonisation-phagocytose-lyse, ce qui produit une réaction inflammatoire, laquelle active des cellules inflammatoires au niveau du foyer infectieux. [opsonisation : le complément va recouvrir l'agent infectieux et faciliter sa phagocytose] 6/22 IMMUNO – Maladies infectieuses C1 C2 D C4 B P LECTIN PATHWAY C3 RECURRENT ENCAPSULATED BACTERIA INFECTIONS C5 C6 C7 C8 C9 RECURRENT NEISSERIA INFECTIONS NORMAL MICROBICIDAL FUNCTIONS Opsonization Lysis Inflammatory response Le complément est important dans la défense contre les pathogènes extracellulaires car, lors de déficits génétiques (rares), on observe différents tableaux cliniques d'infections à répétition. Exemples d'altérations de la voie du complément (ce qui sera en italique, c'est ce qu'il a pas cité mais qui était sur la diapo, sait-on jamais!) : – Déficits de la voie classique : infections bactériennes, maladies auto-immunes et inflammatoires plus fréquentes (lupus érythémateux, polymyosites, vascularites, purpuras) – Déficits de la voie des lectines : infections graves et récidivantes à bactéries extracellulaires chez le nourrisson, risque de maladies autoimmunes – Déficits du C3 : infections systémiques à bactéries encapsulées (tableaux très sévères, atteintes rénales par des complexes immuns, maladies auto-immunes) – Déficits de la voie alterne : déficit en proprerdine lié à l'X, infections à Neissera sp. – Déficit en CAM (le + caractéristique) : infections récurrentes, systémiques à germes de la famille Neissera. Pour les enfants, le risque de faire une méningite est x1000. 7/22 IMMUNO – Maladies infectieuses 2. Les anticorps (AC) Il comprennent les IgG, IgM, IgA, IgE. Ils agissent par le phénomène d'opsonisation, en recouvrant la bactérie, ce qui permet la phagocytose par les PNN, PNE, monocytes et macrophages. Lorsqu'un MO est attaqué par la voie des AC, il est en général éliminé (c'est un mécanisme extrêmement puissant). → De plus, les AC peuvent activer le complément. AC → Les IgM sont produites en 1er → Les IgG sont produites secondairement (traduisent en général une réaction immune établie) → Les IgA sont présentes au niveau des muqueuses et contribuent à prévenir les infections (elles forment un film empêchant la pénétration des MO) → Les IgE sont spécialisées dans la reconnaissance des helminthes IgM, IgG, IgA reconnaissent des bactéries, IgE reconnaissent des helminthes. IgE et infections à helminthes : Les individus vivant en zones tropicales ou subtropicales où l'infestation par les helminthes est endémique ont des IgE augmentées sans allergie. Les IgE reconnaissent les antigènes (AG) portés par les helminthes et peuvent les éliminer de 2 façons : – Soit les complexes AG-AC induisent une réaction inflammatoire qui conduisent à la libération de médiateurs par les mastocytes, les basophiles et les éosinophiles – Soit les IgE se fixent sur les helminthes et le tout est phagocyté par les éosinophiles. C'est pour cela que lors d'une infection à helminthes, on aura une hyperéosinophilie. 3. Les phagocytes Ils sont soit des PN, soit des monocytes soit des macrophages. Certains sont résidents (macrophages) mais la plupart sont recrutés. Les résidents ont un rôle plutôt modeste (sentinelle) et ils conduisent au recrutement de cellules inflammatoires. 8/22 IMMUNO – Maladies infectieuses a) Les Polynucléaires Ce sont les PN qui arrivent en 1er sur le foyer infectieux. Leur durée de vie est limitée (2 jours). Ils ont un effet toxique sur les MO, mais aussi sur les tissus. Ils agissent de plusieurs façons : – Phagocytose (par AC ou par complément) – Production de ROS (dérivés actifs de l'oxygène), grâce a la NADPH oxydase (présente à la membrane, au niveau des vacuoles de phagocytose) – Élimination des MO grâce a la fusion de leurs granules avec des vacuoles de phagocytose – Production de NET (Neutrophil Extracellular Trap) : ce sont des réseaux extracellulaires d'ADN projetés par le PNN en une structure collante qui va piéger les MO. Ils contiennent des enzymes initialement présentes dans les granules qui peuvent dégrader les bactéries. → Mais certaines bactéries (comme les staphylocoques) produisent des DNases qui détruisent ces NET. Les déficits en PNN confirment leur rôle dans la protection contre les pathogènes extracellulaires. Exemples de déficits : – – – – – Neutropénie : elle peut être congénitale (patients qui vont avoir un défaut cyclique en neutrophiles) ou secondaire à une chimiothérapie. Elle entraîne des infections bactériennes à bactéries extracellulaires pyogènes diffuses (streptocoques, staphylocoques), avec fièvre, malaise, ulcère des muqueuses... Granulomatose septique : elle est due à une anomalie de la NADPH oxydase, donc défaut de production de ROS. Elle entraîne des infections pulmonaires, cutanées, des ostéomyélites ou des abcès hépatiques, qui peuvent être dus à des Staph aureus, Nocardia, Serratia marcessens, Aspergillus... /!\ Les pathogènes responsables sont majoritairement extracellulaires mais pas exclusivement. Pathologies des granules Pathologies du chimiotactisme (touchent leur mobilité) Déficit en molécules d'adhésion b) Les monocytes/macrophages Ils sont présents au niveau des tissus, et arrivent en 2ème position après les PNN. Souvent, ils servent à éliminer les neutrophiles, de façon à ce qu'il n'y ait pas trop de réaction inflammatoire. Ils tuent les agents infectieux par des mécanismes assez communs avec les PNN : – Phagocytose (activité cytolytique) – Production de ROS – Production de dérivés actifs de l'azote (+/-) (cette production est discutée, en tout cas chez l'homme) – Fusion phagosome-lysosome (équivalent de la fusion des phagosomes avec les granules) – Production de peptides antimicrobiens Mais ce qui fait la particularité des macrophages, c'est : – Leur capacité de régulation du fer (nutriment nécessaire à la croissance des bactéries). Ils peuvent séquestrer le fer et donc les bactéries seront + sensibles à l'action du SI si elles sont privées de ce nutriment. – Leur capacité de régulation du tryptophane. De même, les bactéries privées de Trp seront + sensibles au SI. 9/22 IMMUNO – Maladies infectieuses 5. Les cytokines Il existe 2 grands types de cytokines impliquées dans la défense contre les microbes extracellulaires : – IL-4 – IL-17 L'IL-4 est produite par des lymphocytes innés, des mastocytes, des basophiles et conduit à la production des IgE (rappel : rôle important dans la protection contre les helminthes). Récemment, on a découvert la voie Th-17 (voie extrêmement importante dans la lutte contre les bactéries): elle est induite par des bactéries essentiellement extracellulaires et une bactérie intracellulaire. Cas des souris « germ-free » : Elles ont un défaut en réponse Th-17. Donc si on prend des souris Th-17-KO, elle seront très sensibles aux bactéries extracellulaires. L'IL17 est produite par les cellules TCD4. Elle attire les PNN (indispensables à la défense contre les bactéries extracellulaires) et elle a un rôle important dans la stimulation des cellules de la peau, notamment visà-vis des staphylocoques. Cytokines et infections à Staph aureus : Le Straph aureus est un germe présent au niveau de la peau et qui peut donner des abcès (= collection de PNN). Il active les cellules du SI du derme, ce qui active les kératinocytes via l'IL-17 et ce sont eux qui vont attirer les PNN. → Donc rôle très important de l'IL-17 dans la réponse anti-infectieuse, essentiellement contre les bactéries. 10/22 IMMUNO – Maladies infectieuses III. Microbes intracellulaires Ils sont beaucoup plus nombreux : 1. Les virus : TOUS intracellulaires (besoin de la machinerie cellulaire). On peut les classer en fonction de leur tropisme ou par le type d'infection : – Infection aiguë + résolution : poliovirus, VRS (Virus Respiratoire Syncytial) – Infection aiguë + latence : herpèsvirus, EBV – Infection aiguë + persistance : HIV, hépatite 2. Les bactéries : celles qui viennent compliquer les déficits immunitaires – Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Listeria monocytogenes, Salmonella enterica... 3. Les protozoaires : – Leishmania sp., Plasmodium sp., Toxoplasma gondii 4. Les champignons : – Candida albicans, aspergillus sp. Tous ces intracellulaires ont un certain nombre de mécanismes communs et des spécificités. Contrairement aux pathogènes extracellulaires dont la toxicité est propre, la plupart du temps la toxicité des intracellulaires est due à une réponse inadaptée du SI. IV. Comment lutte-t-on contre des infections à microbes intracellulaires ? Les moyens de lutte se font via : – Les anticorps – Les cytokines – Les cellules NK et cytotoxiques – Les cellules T et l'activation macrophagique → On remarque qu'il n'y a plus le complément, et les phagocytes sont ici insuffisants. 1. Les anticorps Les AC sont protecteurs dans les cas des infections virales par le phénomène de neutralisation : L'AC se fixe sur le virus et l'empêche de rentrer dans la cellule. → Ces AC neutralisants sont la base de la vaccination (on est en échec dans le cas du VIH). En effet, le génie viral est très important, et ils font un « pare-feu » pour ne pas être reconnus par les AC neutralisants. Pour les bactéries intracellulaires, les AC n'ont pas d'effet protecteur. De même pour les parasites (quoi que peut-être un peu pour le Plasmodium falciparum, (paludisme) car il y a une phase où le parasite sort du GR et il est donc extracellulaire). Pour les champignons, les AC n'ont pas d'effet protecteur voire même aggravent la pathologie. 11/22 IMMUNO – Maladies infectieuses Epstein-Barr Virus (EBV) C'est un herpèsvirus, qui infecte les LB et les rend immortels. Il est responsable de mononucléose infectieuse et du lymphome de Burkitt. → La protection est assurée par des AC neutralisants et des LT CD8 cytotoxiques pour les cellules B infectées. Cette infection est différente dans les pays développés et dans les PED : – Dans les pays développés : survient en général entre 15 et 25 ans, c'est une infection clinique – Dans les PED, la prévalence est beaucoup plus importante chez les enfants dès 3 ans, mais c'est une infection subclinique, donc qui donnera plus des tumeurs et des lymphomes de Burkitt. La réponse AC permet de contenir la maladie et de la dater ! On peut savoir si c'est le début ou un stade avancé de la maladie grâce aux AG viraux. IgM anti-VCA IgG anti-VCA Anti-EA AC Anti-EBNA Interprétation + + +/- - Infection primaire - + - + Infection ancienne (> 4 mois) VCA : Viral Capsid Antigen EA : Early Antigen (antigène précoce) EBNA : EB Nuclear Antigen (antigène tardif, apparition 4ème mois) → Par cette association de sérologie on peut donc dater l'infection. Hépatite B : réussite de la réponse AC C'est une pathologie qui touche 350 millions de personnes. La transmission peut se faire de la mère à l'enfant, par voie intraveineuse ou par voie sexuelle. Il existe un vaccin (efficace, mais la couverture vaccinale en France est bof). 90% des cas ne deviennent pas chroniques. Les complications sont essentiellement les cirrhoses ou les carcinomes. Le virus est un Hepadnaviridae, virus à ADN (8 génotypes). Sa demi-vie est de 2 à 3 jours. Le taux de mutation est faible donc on probablement capable de faire une réponse immunitaire efficace. → La protection est assurée par des AC neutralisants spécifiques de HBV. → Les AC anti-Ag-HBc et anti-Ag-HBs persistent après récupération, ce qui permet de mesurer la capacité de la réponse mémoire. 12/22 IMMUNO – Maladies infectieuses Hépatite C : échec de la réponse AC Elle touche 170 millions de personnes. La transmission se fait par voie intraveineuse. 60 à 80% des cas évoluent vers la chronicité. Le virus est un Flaviviridae, virus à ARN (6 génotypes). Le taux de mutation est élevé, donc pas de vaccination disponible. → La réponse, quand elle se fait, est assurée par des AC et cette réponse est variable : les AC on un profil isotypique restreint, et le titre reste faible. On dit donc qu'il y a un échec de la réponse AC. 2. Les cytokines : interférons Dans la réponse aux intracellulaires, les principales cytokines sont des IFN type 1 et 3. Ils vont se fixer sur des récepteurs (R) et activer un certain nombre de molécules qui ont des propriétés anti-infectieuses. 13/22 IMMUNO – Maladies infectieuses Les IFN de type 1 (qui comprennent les interférons β et α (1 β et 14 α)) sont produits par l'ensemble des cellules quand elles sont soumises à une agression (virale ++). Les IFN de type 2 (γ) sont produits par les cellules NK, les LT CD4 et CD8. Ils se fixent à un R et induisent un ensemble de médiateurs à fonction antibactérienne, antiprotozoaire et antivirale. → Cette réponse est innée si les IFN sont produits par des NK, et adaptative s'ils sont produits par des LT CD4 et CD8. a) Interférons de type 1 IFN type 1 et hépatites Dans le cas d'une hépatite B : On a une très forte production d'IFN de type 1. Il induit des médiateurs antiviraux, dont certains inhibent la formation de nouvelles capsides du HBV, déstabilisent les capsules existantes ou dégradent l'ARN du HBV. Donc on a un effet extrêmement nocif pour le virus. Dans le cas d'une hépatite C : L'IFN de type 1 est produit en moins grande quantité, et il n'a pas d'effet sur le HCV. En effet, celui-ci produit une Sérine-protéase qui bloque la voie de synthèse de l'IFN de type 1 (via IRF3) et il inhibe les kinases en aval de l'interféron. On a une situation de résistance à l'interféron. → C'est pour cela qu'un des traitements de l'hépatite C est la combinaison d'antiviraux et d'interféron protégé de la Sérine-protéase. Donc les interférons de type 1 ont un effet protecteur dans un grand nombre d'infections virales, et quand ça ne marche pas c'est que le virus a développé des moyens pour mettre en échec l'interféron. IFN type1 et infections bactériennes Ils sont impliqués dans certaines infections : – Celles qui sont dues à des bactéries qui vont directement dans le cytoplasme (Listeria monocytogenes) et qui se comportent comme des virus. La réponse est une production d'IFN de type 1 qui a plutôt un rôle protecteur – Celles qui restent dans une vacuole de phagocytose. Dans ce cas l'IFN n'est pas protecteur et peut même aggraver la maladie (cas de la tuberculose, où l'IFN de type 1 favorise le développement d'une immunosuppression) 14/22 IMMUNO – Maladies infectieuses b) Interféron de type 2 (γ) Il est produit par les cellules NK. L'IFN γ agit au niveau du macrophage, pour le rendre encore + toxique et cette action peut être complétée par celle des lymphocytes. NK CELLS T CELLS IFNγ APOPTOSIS CYTOKINES ANTIGEN PRESENTATION CLASS I PATHWAY CLASS II PATHWAY OXYGEN-DEPENDENT CYTOTOXICITY Respiratory burst INOS and NO NRAMP OXYGEN-INDEPENDENT CYTOTOXICITY Phagosome maturation Tryptophan Iron Les défauts en IFN γ ou les défauts en R de l'IFN γ entraînent des complications. Si on prend un modèle de souris KO pour un des 2, elle sera beaucoup plus susceptible aux infections à bactéries intracellulaires, virus, champignons et protozoaires. Chez l'Homme il existe des déficits en R de l'IFN γ : – Complets : la production d'IFN γ est normale, mais on trouve par exemple chez l'enfant des maladies infectieuses extrêmement sévères, dues à des mycobactéries de l'environnement (qui sont normalement peu pathogènes : c'est donc une infection opportuniste). Comme signe biologique: pas de formation de granulome, et le seul traitement est la greffe de moelle pour permettre d'exprimer des R normaux à la surface des macrophages. – Partiels : tableaux cliniques atténués Il existe aussi des déficits en molécules conduisant à la production d'IFN γ : – Déficit en IL-12 : les sujets ont une réponse normale à l'IFN γ, mais moins de production d'IFN γ. En général, le tableau clinique est moins sévère, il y a formation de granulome et le traitement se fait par de l'IFN γ. D'autre part, on a remarqué un déficit immunitaire qui ne survient qu'en Asie du Sud-Est, caractérisé par la présence d'auto-AC anti-IFN γ. En général, les sujets touchés sont HIV- et ils vont faire des infections opportunistes à mycobactéries mais pas exclusivement. → Il y a donc un spectre plus large que le déficit génétique en R. → Le pronostic est variable car certaines infections sont mortelles alors que d'autres peuvent être guéries. L'IFN γ est donc très important dans la défense contre les infections, à mycobactéries surtout. 15/22 IMMUNO – Maladies infectieuses 3. Cellules NK et cytotoxiques La protection contre virus et bactéries intracellulaires (Shigella, Listeria, Rickettsia) est assurées par les cellules NK et LT CD8+. a) Les cellules NK Les cellules NK appartiennent à la famille des lymphocytes innés. Elles tuent leurs cibles par cytotoxicité mais agissent aussi par production d'IFN γ. CYTOTOXICITE IFNγ Anomalies des cellules NK : – Déficit en NK : on observera des infections récurrentes non contrôlées à herpèsvirus. La gravité varie selon les cas cliniques. – Il peut aussi y avoir des interactions qui vont être acquises au cours d'infections, comme par exemple avec le HIV où il y aura une altération des cellules NK. Malheureusement, les cellules NK ne sont pas toujours efficaces (cas des infections à influenza). b) Les LT CD8 Quand les LT CD8 sont activés par un AG viral présenté par le CMH I, il y a expansion des cellules CD8. Quand cette expansion devient trop importante, il y a alors contraction de la réponse CD8 et le développement de CD8 mémoires. → Donc si infection VIH , le 1er signe est une augmentation des LT CD8 alors que le VIH est un virus connu pour être toxique pour les lymphocytes. Cytotoxicité et infection virales Infection par EBV : Il y a production de cellules CD8+ cytotoxiques (ils ont en général beaucoup de granulations) qui reconnaissent et détruisent les cellules B infectées par EBV. Infection par HBV : Il y a expansion des cellules CD8, qui éliminent les hépatocytes par cytotoxicité et par leur capacité à produire de l'IFN. C'est un des aspects de la toxicité de la réponse immune. Infection par HCV : Il y a apparition de réponse TCD8 et induction d'IFN γ dans le foie et donc diminution du nombre d'entités HCV. 16/22 IMMUNO – Maladies infectieuses Cytotoxicité et infection bactérienne Dans le cas d'une infection à Listeria monocytogenes, il y a mise en place de réponse CD8 antibactérienne. La bactérie rentre dans le cytoplasme et grâce une enzyme, la listériolysine, elle rompt la vacuole de phagocytose et se multiplier dans le cytoplasme où elle va être dégradée. La listériolysine vient se fixer sur une molécule du CMH I, ce qui va activer les cellules CD8. → Il y a donc des cellules CD8 spécifiques de Listeria monocytogenes qui sont produites au cours de la Listeriose C'est la même chose dans le cas des infections parasitaires, en particulier pour le toxoplasme (infection à Toxoplasma gondii). Il rentre dans la cellule, rompt la vacuole de phagocytose et se retrouve dans le cytoplasme. Il y a ensuite mise en place d'une réponse CD8. c) Les LT CD4 Les LT CD4+ sont importants dans les infections à microbes intracellulaires. Si on prend des modèles souris déficitaires en cellules T CD4, elles seront très sensibles aux infections à bactéries et parasites intracellulaires, ainsi qu'aux virus. Si, de cette souris infectée, je récupère les LT et que je les transfère sur une souris naïve, je lui apporte une protection, c'est le transfert adoptif (d'autant + efficace qu'on a affaire à des cellules CD4). Chez l'Homme ils sont importants car sinon on peut se trouver face à : – Des déficits génétiques (rares) : ils entraînent une plus grande susceptibilité aux pathogènes intracellulaires – Dans le cas de l'infection par le VIH, cela se traduit par une perte sélective des CD4 et par de nombreuses infections opportunistes (il sera d'autant plus important qu'on aura une perte en CD4) – Dans les situations de chimiothérapie, où l'immunosuppression entraîne une diminution du nombre de LT CD4 Les cellules CD4 se polarisent : – En cellules Th-1, qui produisent de l'IFN γ lequel cible les macrophages. – En cellules Th-2, qui produisent de l'IL-4, laquelle sert à produire des IgE (défense contre les helminthes) – Ou en cellules Th-17, pour les infections à bactéries extracellulaires. 17/22 IMMUNO – Maladies infectieuses d) La réponse Th-1 Le granulome est la manifestation de la réponse Th-1, via l'IFN γ. Le granulome est une collection de cellules avec au centre des macrophages, et autour des LT CD4 (producteurs d'IFN γ), et en périphérie des CD8 et des fibroblastes qui limitent l'infection. L'intérêt du granulome : – Concentrer les cellules qui produisent de l'IFN γ, qui vont donc suractiver les macrophages – Limiter l'infection car elle sera contenue en un endroit de l'organisme Les granulomes dépendent de l'IFN γ car les déficits se traduisent par une absence de granulome. → Si on est dans le cas d'une infection VIH, il n'y aura plus de LT CD4, donc plus de granulome : l'infection se dissémine dans l'organisme au lieu de rester localisée. La formation du granulome est donc une réponse Th-1 aux infections bactériennes mais pas exclusivement. → L'ensemble des agents infectieux à développement intracellulaire peut induire la formation du granulome. La tuberculose C'est une maladie du granulome. La tuberculose est due à une bactérie intracellulaire (Mycobacterium tuberculosis), à transmission interhumaine. Sur la plupart des cas, une minorité sont des cas dus aux infections. La plupart du temps, il s'agit d'une réactivation d'une tuberculose latente. → Ceci veut dire que le SI peut contrôler l'infection mais pas l'éliminer. Quand on fait une primo-infection à la tuberculose, qu'elle soit symptomatique ou non, il restera dans l'organisme un certain nombre de MO qui sont capables de se ré-activer. 18/22 IMMUNO – Maladies infectieuses Cycle de la tuberculose : Lors de la primo infection, les MO rentrent par voie aérienne et le SI se met en place. Il y a recrutement de cellules, production d'IFN et on arrive sur une phase d'équilibre : l'ensemble du SI (inné et adaptatif) est mis en place, le granulome est formé et on a éliminé 99% des bactéries. Les bactéries restantes rentrent dans un état de latence (dodo), qui va se traduire par un état génétique particulier, et elles sont capables de survivre longtemps dans cette situation. S'il y a un stress, ou si on donne un traitement par des anti-TNF (utilisés notamment dans les maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn), il peut y avoir réactivation de la tuberculose. Ceci est vrai aussi chez les sujets qui ont une infection par le VIH, donc réactivation de la tuberculose. Il y a une réponse immunitaire très importante, au niveau du granulome surtout : le centre du granulome se nécrose et il y a libération des mycobactéries. → Le granulome, initialement protecteur, peut devenir un facteur de dissémination et de transmission de l'infection. Là, le prof fait une petite blague « ici c'est une diapo dont je pense que vous prendrez énormément de plaisir à lire pendant vos révisions »... Alors la diapo en question c'est un gros pâté avec tout un tas de mots compliqués qui donne pas envie du tout, il l'a pas lue, donc je pense qu'on s'en tape. Mais pour ceux que ça intéresserait, c'est la diapo #40 ^^ La réponse adaptative à la tuberculose se fait par : – Les cellules T (CD4 plus que CD8) – Les cellules Th-1 – L'IL-10 19/22 IMMUNO – Maladies infectieuses e) La réponse Th-17 Elle a d'une part un rôle dans le cadre des bactéries extracellulaires, mais récemment, on a découvert qu'elle avait aussi un rôle dans les infections fongiques à Aspergillus et Candida. La candidose cutanéo-muqueuse C'est une infection répétée ou persistante à Candida albicans, qui affecte la peau et la muqueuse orale. On a constaté que les individus atteints ont des altérations de la voie Th-17 : – Soit par une anomalie du R de l'IL-17 – Soit sur la molécule d'IL-17 elle-même – Soit sur des molécules de voies de signalisation conduisant à la production d'IL-17 Cette réponse Th-17 agit probablement en attirant des PNN ou en activant des macrophages. Syndrome à hyper-IgE Il se complique souvent d'infections à Candida albicans. On a constaté qu'il y avait un défaut de différenciation dans la réponse Th-17. → La réponse Th-17 est donc impliquée dans la protection contre les infections à bactéries extracellulaires et à champignons. C. Réponse immune pathogène La réponse immunitaire anti-infectieuse peut parfois être pathogène. En effet, certaines bactéries vont produire des toxines qui activent de manière très important le SI (c'est le cas des toxines de type streptocoque ou staphylocoque.) → Ces toxines se fixent sur les molécules du CMH et activent de façon massive le SI. Il peut aussi y avoir production d'auto-AC. Par exemple, suite à une infection bactérienne, les AC sont dirigés contre la bactérie mais reconnaissent aussi certaines structures de l'organisme et provoquer par exemple : – Le rhumatisme articulaire aigu, suite à une infection à streptocoques A au niveau du tractus respiratoire. Il peut se compliquer d'insuffisance cardiaque ou de glomérulonéphrite, car les AC antistreptocoques reconnaissent des déterminants présents dans ces organes. – Des érythèmes noueux lors de la lèpre, dus à la formation de complexes immuns 20/22 IMMUNO – Maladies infectieuses A la fin, le prof a dit de ne pas retenir le nom des bactéries sauf les plus importantes. Pas trop d'infos sur les questions possibles, selon lui, vu le plan du cours (hum hum) on devrait pouvoir les trouver nous-mêmes. Bon. Voilà pour ce ronéo ^^ J'ai fait de mon mieux pour le rendre présentable et compréhensible, parce que je vous avoue que j'en ai chié à cause de ce prof de merde et ses diapos pourries, 20 pages en même pas 2h, casse-couilles, sa mère la p*te (voilà, fallait que ça sorte !) J'espère que vous ne me détesterez pas quand vous le lirez (un jour peut-être, car je pense moi-même me décourager de l'apprendre ^^) Merci à Maxime de m'avoir prêté un ordi de secours, bien que le mien ait eu la bonté de ne pas me lâcher en cours de route (donc un petit merci à toi l'ordi) Et un grand merci à Camille, qui est restée avec moi en cours, et qui m'a écoutée me plaindre pendant 1h30 ;) 21/22 IMMUNO – Maladies infectieuses 22/22
