Imagerie moléculaire par IRM
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Imagerie moléculaire par IRM – Application à l’imagerie des altérations génétiques Charlotte Lussey-Lepoutre PARCC Inserm U970, Paris, France Module technologies avancées Bichat, le 9 Décembre 2015 Cancer et métabolisme : une vieille histoire… Tennant et al, Nat Rev cancer 2010 « Hallmarks » du Cancer d’après Hanahan et Weinberg Métabolisme et mutations dans le cancer Génétique des PCC/PGL en 2015 40% prédisposition génétique 13 gènes de susceptibilité Castro-Vega, Oncogene 2015 Phéochromocytome/Paragangliome : définition PGL parasympathiques PGL sympathiques Tumeurs neuroendocrines rares (1/30000) Hypervascularisées Fonctionnelles (sympathiques) ou non (parasympathiques) Phéochromocytome (PCC) = paragangliome (PGL) de la glande médullosurrénale Succinate déshydrogénase Gènes suppresseurs de tumeurs Le modèle de Knudson X Jozwiak et al, Lancet Oncol 2008 Hedersted, Science 2001 SDHB : malignité et mauvais pronostic Liver 25/54 46% Lymph nodes 38/54 70% Lung 21/54 39% Bone 37/54 68% Survie des PGL/PCC malins Progression Métastatique 1.00 Malins 71% ** SDHB non-SDHB 34% ** SDHB 4% 5% Survival probability Malignancy: 10-15% of cases 0.75 No SDHB mutation 0.50 SDHB mutations present 0.25 Malins Bénins 5 Risque métastatique 19 fois plus élevé chez les patients SDHB 10 15 20 Time (years) Survie médiane: 42 mois (SDHB) versus 244 mois (non SDHB) PH/ FPGL Met ast ases Gimenez-Roqueplo et al., Cancer Res 2003 Amar et al., J Clin Oncol 2005 Gimenez-Roqueplo et al., Cancer Res 2003 Amar et al., J Clin Oncol 2005 Amar et al., J Clin Endocrinol Metab 2007 SDH inactivation in PPGL L’accumulation de succinate détectée in vitro dans la tumeur est un marqueur spécifique de mutation SDHx Adapted from Rao et al, J Clin Endocrinol Metab 2015 Detection of 2-Hydroxyglutarate in IDH-mutated glioma patients Kickingereder et al, Sci Rep 2015 Andronesi et al, Sci Transl Med 2012 Choi et al, Nat Med 2012 Modèle murin d’allogreffe de cellules chromaffines Sdhb-/- (imCC) imCC Sdhblox/ lox imCC Sdhb-/ - Sdhblox/lox greffes SC 7 mois Immortalized chromaffin cells (imCC) Fat pad 6-8 semaines Adeno-CRE mediated recombination 4-6 semaines 4 semaines Cloning CC6 CC8 Pure Sdhb-/- cells 4 semaines Spectroscopie par résonance magnétique (1H-SRM) 1H-SRM : mise au point sur l’IRM 4,7 T Séquence PRESS asymétrique TE 144 et 272 ms Collaboration Alexandre Bellucci 1H-SRM : mise au point sur l’IRM 4,7 T Corrélation AUP/ concentration de succinate in vitro Collaboration Alexandre Bellucci 1H-SRM : la souris Sdhb 4.7 Tesla MRI Lussey –Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res 2015 SUCCES (SUCCinate Estimation by Spectroscopy) 1H-SRM SUCCES : validation d’une mutation SDHB Analyses génétiques IHC SDHB Activité SDH Spectrometrie de masse c.740T>G, p.Met247Arg (VUS) 1H-SRM - SUCCES Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015 1H-SRM SUCCES : pas de mutation SDHx Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015 1H-SRM SUCCES : transfert en clinique à 3T Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015 SUCCES : découverte d’une mutation SDHA Patient 48 ans PGL abdominal 50 mm Absence d’histoire familiale Absence de mutation SDHB, C, D SDHA c.91C>Tp.Arg31Ter Lussey-Lepoutre C*, Bellucci A*,et al Clin Cancer Res. 2015 Perspective: évaluation de la réponse au sunitinib ? Succinate: biomarqueur de la réponse au traitement? Diminution des taux de succinate sous traitement détectable in vivo ? Résultats préliminaires : réponse au sunitinib Sunitinib 60 mg/kg 5j/7 (gavage) 13 souris Sdhb-/ 4 semaines de traitement Sunitinib ou véhicule Véhicule 5j/7 (gavage) S1 IRM-DCE 1H-SRM S2 IRM-DCE 1H-SRM S3 IRM-DCE 1H-SRM S4 IRM-DCE 1H-SRM IRM-DCE 1H-SRM Effet du traitement sur la croissance tumorale Histologie : nécrose ischémique Collaboration : Pr Cécile Badoual X 20 Sunitinib X 40 25 * 20 15 10 5 0 véhicule sunitinib Véhicule Score de nécrose rapporté au volume tumoral Coloration HES Proportion de nécrose / volume tumoral (%/mm3) X 2,5 Proportion de Nécrose (%) Score global de nécrose 0.04 * 0.03 0.02 0.01 0.00 véhicule sunitinib Evolution du taux de succinate en 1H-SRM *** ** * *** *** Treatment response evaluation in IDH-mutant glioma by 1H-MRS 9 IDH-mutant glioma patients Adjuvant Radiation + temozolomide Andronesi et al, Clin Cancer Res, Nov 2015 Conclusion X Tumor size **** **** 4000 sunitinib vehicle 3000 * 2000 ** 1000 d7 d1 1 d1 4 d1 8 d2 1 d2 5 d2 8 d4 0 d0 Tumor volume (mm 3) 5000 Day post treatment *** ** * *** *** Ackowledgements INSERM, U1124, Paris, France Hôpital Robert Debré Dr Pierre Rustin Dr Paule Benit Team 13 « pheo » Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, PU-PH Judith Favier, PhD Aurélie Morin, post-doc Céline Loriot, PhD Nelly Burnichon, MCU-PH Luis Castro-Vega, post-doc Mélanie Menara, PhD student Alexandre Buffet, PhD student Maeva Ruel, AI Estelle Robidel, Tech Laurence Amar, MCU-PH Pierre-François Plouin, PU-PH Team 2 « imaging » Olivier Clément, PU-PH Bertrand Tavitian, PU-PH Gwennhael Autret, PhD Daniel Balvay, PhD Alexandre Bellucci, Master Thomas Viel, PhD Laetitia Pidial, AI Gihad Chalouhi, PhD student Foucauld Chammings, PhD student Gabriel Rahmi, PhD student Laure Fournier, MCU-PH Charles-André Cuenod, PU-PH Laboratoire de Biochimie Métabolique Hôpital Necker-enfants malades Dr Chris Ottolenghi Maxime Janin 1H-MRS in humans at 3T SUCCES PRESS PROBE monovoxel TR: 2500ms TE: 144ms Averages: 512 (22min acquisition) 1024 (44 min acquisition)
