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Université de Sherbrooke
Étude du métabolisme cérébral au cours du vieillissement sain chez le rat : impact de
la diète cétogène et de la restriction calorique
Par
Maggie Roy
Programme de Physiologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé
en vue de l’obtention du grade de philosophiae doctor (Ph.D.)
en Physiologie
Sherbrooke, Québec, Canada
Avril, 2014
Membres du jury d’évaluation
Pr Stephen Cunnane, Département de Physiologie et Biophysique
Pr Rona Graham, Département de Physiologie et Biophysique
Pr Xavier Roucou, Département de Biochimie
Pr Grant Mitchell, Département de Pédiatrie, Faculté de Médecine, Université de Montréal
© Maggie Roy, 2014

“Let food be your medicine”
Hippocrate, 400 av. J.-C

iii
RÉSUMÉ
Étude du métabolisme cérébral au cours du vieillissement sain chez le rat : impact de
la diète cétogène et de la restriction calorique
Par
Maggie Roy
Programme de Physiologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention
du diplôme de philosophiae doctor (Ph.D.) en Physiologie, Faculté de médecine et des
sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une diminution de la
capture cérébrale du glucose, qui semble être impliquée dans le développement des
problèmes cognitifs associés à la maladie. Toutefois, il n’y a encore aucun consensus quant
à savoir si la capture cérébrale du glucose est diminuée chez les personnes âgées
cognitivement saines. En condition de déficit de glucose, les cétones sont le substrat
énergétique alternatif pour le cerveau. La diète cétogène, induisant une cétose légère,
améliore les fonctions cognitives chez les modèles animaux et chez l’homme. Notre
premier objectif était d’évaluer l’effet du vieillissement sain et de la diète cétogène sur la
capture cérébrale du glucose et des cétones chez le rat. Pour cela, la capture cérébrale de
radiotraceurs analogues au glucose et aux cétones a été mesurée par tomographie par
émission de positons. Nos résultats montrent que la capture des deux principaux substrats
énergétiques du cerveau est globalement similaire chez des rats sains jeunes et âgés, mais
est plus élevée suite à la diète cétogène. L’induction d’une cétose légère pourrait corriger la
diminution de capture cérébrale du glucose subvenant au cours de la maladie d’Alzheimer.
Le second objectif était de déterminer l’effet d’une diète cétogène sur le métabolisme
cérébral du glucose et des cétones chez le rat. Pour cela, les différents intermédiaires des
voies métaboliques du glucose et des cétones ont été mesurés par spectroscopie par
résonance magnétique nucléaire. Les résultats démontrent que le métabolisme du glucose et
des cétones dans les cellules du cerveau est plus élevé suite à la diète cétogène. Le contenu
en acide -aminobutyrique, le principal neurotransmetteur inhibiteur, est aussi plus élevé
suite à la diète cétogène, ce qui pourrait contribuer à l’effet antiépileptique de la diète
cétogène. Le troisième objectif était d’évaluer l’impact d’une restriction calorique à long
terme, pouvant induire une cétose légère, sur le métabolisme cérébral chez des rats âgés
sains. Nos résultats montrent que, couplée à une diète à haute teneur en sucrose et faible en
acides gras oméga-3, la restriction calorique à long terme chez les rats âgés ne modifie pas
le profil des métabolites et des acides gras du cerveau. La déficience en acides gras oméga-
3 et la surcharge de sucrose pourraient empêcher une grande partie des effets bénéfiques de
la restriction calorique au cerveau.
Mots clés : métabolisme cérébral, glucose, cétones, vieillissement, diète cétogène,
restriction calorique, tomographie par émission de positons, spectroscopie par résonance
magnétique nucléaire

iv
SUMMARY
The study of brain metabolism during aging in rats: the effect of the ketogenic diet
and calorie restriction
By
Maggie Roy
Physiology Program
Thesis presented at the Faculty of medicine and health sciences for the obtention of Doctor
degree diploma philosophiae doctor (Ph.D.) in Physiology, Faculty of medicine and health
sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
Alzheimer’s disease is associated with a reduction of brain glucose uptake, which
may be involved in the development of the cognitive problems associated with the disease.
It is however unclear whether brain glucose uptake is decreased in the cognitively healthy
elderly. Under conditions of glucose deficit, ketones are the alternative brain energy
substrate. A mild ketosis, induced by the ketogenic diet, improves cognitive functions in
animal models and humans. Our first objective was to evaluate the effect of healthy aging
and of a ketogenic diet on brain glucose and ketone uptake in the rat. Brain uptake of
radiotracers analogous to glucose and ketones was measured by positron emission
tomography. Our results show that the uptake of the brains two main energy substrates is
generally similar in healthy young and aged rats, but is higher under the ketogenic diet. The
induction of a mild ketosis may compensate the reduction of brain glucose uptake occurring
in Alzheimer’s disease. The second objective was to assess the effect of a ketogenic diet on
brain glucose and ketone metabolism in the rat. Metabolic pathway intermediates of
glucose and ketones were measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Results
show that glucose and ketone metabolism in brain cells is higher under the ketogenic diet.
Content of -aminobutyric acid, the main inhibitory neurotransmitter, is also higher under
the ketogenic diet, which could contribute to the antiepileptic effect of the ketogenic diet.
The third objective was to evaluate the effect of a long-term calorie restriction, which may
induce a mild ketosis, on brain metabolism in healthy aged rats. Our results show that, in
conjunction with a diet enriched in sucrose and low in omega-3 fatty acids, long-term
calorie restriction in aged rats does not change brain metabolite and fatty acid profiles.
Omega-3 fatty acid deficiency and an overload of sucrose may prevent the beneficial
effects associated with calorie restriction in the brain.
Keywords: brain metabolism, glucose, ketones, aging, ketogenic diet, calorie restriction,
positron emission tomography, nuclear magnetic resonance spectroscopy