2015 - IMEA
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IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 RAPPORT D'ACTIVITES 2015 46, rue Henri Huchard 75018 PARIS 1/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Sommaire ORGANIGRAMME ......................................................................................................................................................... 7 PRESENTATION DES ACTIVITES ..................................................................................................................................... 8 DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE ..................................................................................................................... 9 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ........................................................................................................................... 9 ESSAI DREAM (FRANCE) ..................................................................................................................................................... 10 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 10 Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc Meynard ................................................................................................. 10 Financement : ANRS, Abbott ...................................................................................................................................... 10 Section analytique : 1082/83LAN10/20mba .............................................................................................................. 10 Objectif ....................................................................................................................................................................... 10 Calendrier : 2009-14 cloture 2016 .............................................................................................................................. 10 ETUDE ORIVAO (FRANCE) ................................................................................................................................................... 11 Promoteur : CHU de Rouen ........................................................................................................................................ 11 Investigateur coordonateur : Pr Jean-Christophe Plantier ......................................................................................... 11 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 11 Section analytique : 1435/36PLA50mba .................................................................................................................... 11 Objectif ....................................................................................................................................................................... 11 Calendrier : 2011-14 cloture 2015 .............................................................................................................................. 11 ESSAI DATA (FRANCE) ......................................................................................................................................................... 12 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 12 Investigateurs coordonnateurs : Dr Laurence Slama, Dr Roland Landman ............................................................... 12 Financement : BMS .................................................................................................................................................... 12 Section analytique : 1083LANsas ............................................................................................................................... 12 Objectif ....................................................................................................................................................................... 12 Calendrier : 2011-14 cloture 2015 ............................................................................................................................. 12 ESSAI DYNA M-O (AFRIQUE) ............................................................................................................................................... 13 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 13 Investigateurs coordonateurs : Dr Charles Kouanfack, Pr Jean-Christophe Plantier, ................................................. 13 Financement : ANRS12168 ......................................................................................................................................... 13 Section analytique : 1429PLAmba .............................................................................................................................. 13 Objectif ....................................................................................................................................................................... 13 Calendrier : 2011-15 ................................................................................................................................................... 13 ESSAI OLE (EUROPE) ........................................................................................................................................................... 14 Promoteur: FCRB, Barcelona ...................................................................................................................................... 14 Investigateurs coordonnateurs: Dr Josep Maria Gatell Artigas Dr José Ramón Arribas ............................................ 14 Financement : Abbott ................................................................................................................................................. 14 Section analytique : 1084LANsas ............................................................................................................................... 14 Objectif ....................................................................................................................................................................... 14 Calendrier : 2012-14 cloture 2015 .............................................................................................................................. 14 ESSAI FLUCOCRYPTO (AFRIQUE) ......................................................................................................................................... 15 Promoteur : Inserm-ANRS .......................................................................................................................................... 15 Investigateurs coordonateurs : Pr Olivier Bouchaud, Pr Aka Kakou ........................................................................... 15 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 15 Section analytique : 7460/64BOUmba ....................................................................................................................... 15 Objectif ....................................................................................................................................................................... 15 Calendrier : 2012-16 ................................................................................................................................................... 15 COHORTE THILAO (AFRIQUE) ............................................................................................................................................... 16 Promoteur : ANRS essai 12269 ................................................................................................................................... 16 Investigateurs coordonnateurs : Pr Serge Eholié, Dr Roland Landman ...................................................................... 16 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 16 Section analytique : 7710, 11, -12, -13, -14, -15LANmba ........................................................................................... 16 2/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Objectif ....................................................................................................................................................................... 16 Calendrier : 2012-16 ................................................................................................................................................... 16 ESSAI METAFIB (FRANCE) ................................................................................................................................................... 17 Promoteur : Bristol Myers Squibb .............................................................................................................................. 17 Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc Meynard ................................................................................................. 17 Financement : BMS .................................................................................................................................................... 17 Section analytique : 1340MEY21sas .......................................................................................................................... 17 Objectif ....................................................................................................................................................................... 17 Calendrier : 2013-15 ................................................................................................................................................... 17 COHORTE ANRS-ECHAM (EUROPE) ..................................................................................................................................... 18 Promoteur : ANRS (France, Belgique, Allemagne)...................................................................................................... 18 Investigateur coordonnateur : Dr Maud Lemoine ...................................................................................................... 18 Financement : HIVERA................................................................................................................................................ 18 Section analytique : 1037PMG10mba ........................................................................................................................ 18 Objectif ....................................................................................................................................................................... 18 Calendrier : 2014-16 ................................................................................................................................................... 18 ESSAI 4D (FRANCE) ............................................................................................................................................................ 19 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 19 Investigateur coordonnateur : Pr Christian Perronne ................................................................................................ 19 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 19 Section analytique : 1085 LAN10mba ........................................................................................................................ 19 Objectif ....................................................................................................................................................................... 19 Calendrier : 2014-16 ................................................................................................................................................... 19 ESSAI PHACO (FRANCE) ...................................................................................................................................................... 20 Promoteur : IMEA essai 046 ....................................................................................................................................... 20 Investigateur Coordonateur: Pr Anne Claude Crémieux ............................................................................................. 20 Financement : IMEA ................................................................................................................................................... 20 Section analytique : 4810 CRE20sas ........................................................................................................................... 20 Objectif ....................................................................................................................................................................... 20 Calendrier : 2015-16 ................................................................................................................................................... 20 COHORTE FRANÇAISE VIH-VHB (FRANCE) ............................................................................................................................... 21 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 21 Investigateur coordonnateur : Dr Karine Lacombe .................................................................................................... 21 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 21 Section analytique : 2002BOYmba ............................................................................................................................. 21 Objectif ....................................................................................................................................................................... 21 Calendrier : 2015-17 ................................................................................................................................................... 22 ESSAI LAMIDOL (FRANCE)................................................................................................................................................... 23 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 23 Investigateur coordonnateur : Dr Véronique Joly ...................................................................................................... 23 Financement : ANRS essai 167 ................................................................................................................................... 23 Section analytique : 7719LAN10mba ......................................................................................................................... 23 Objectif ....................................................................................................................................................................... 23 Calendrier : 2015-2018 ............................................................................................................................................... 23 ESSAI TAC- HEPATITE C (AFRIQUE) ......................................................................................................................................... 24 Promoteur : ANRS-Inserm .......................................................................................................................................... 24 Investigateurs coordonnateurs : Dr Karine Lacombe, Pr Alain Attia .......................................................................... 24 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 24 Section analytique : 7716 LAC10mba ......................................................................................................................... 24 Objectif ....................................................................................................................................................................... 24 Calendrier 2015-2017 ................................................................................................................................................. 24 ESSAI COFERAL (FRANCE) ................................................................................................................................................... 25 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 25 Investigateurs coordonnateurs Dr Jade GHOSN1, Dr Roland Landman .................................................................... 25 Financement : MSD .................................................................................................................................................... 25 Section analytique : 1350LANsas ............................................................................................................................... 25 Objectif ....................................................................................................................................................................... 25 3/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Calendrier : 2015-16 ................................................................................................................................................... 25 ESSAI CHIKUNGUNYA-VRC (FRANCE) ................................................................................................................................. 26 Promoteur US : NIH, France : IMEA ............................................................................................................................ 26 Investigateur coordonnateur Dr Roland Landman .................................................................................................... 26 Financement : NIH ...................................................................................................................................................... 26 Section analytique : 1086LANsas ............................................................................................................................... 26 Objectif ....................................................................................................................................................................... 26 Calendrier : 2015-16 ................................................................................................................................................... 26 EVALUATION HEPATITE C CORE AG (AFRIQUE) .......................................................................................................................... 27 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 27 Investigateurs coordonnateurs : Dr Karine Lacombe, Pr Richard Njouom ................................................................. 27 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 27 Section analytique : 7718 LAC10mba ......................................................................................................................... 27 Objectif ....................................................................................................................................................................... 27 Calendrier 2015-2017 ................................................................................................................................................. 27 RECHERCHE CLINIQUE : PARTENARIAT ANRS COTE D’IVOIRE ........................................................................................................ 28 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 28 Coordonateur : Dr Christine Danel ............................................................................................................................. 28 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 28 Section analytique : 7630PMG10mba ........................................................................................................................ 28 Activités ...................................................................................................................................................................... 28 Calendrier : 2015 ........................................................................................................................................................ 30 DEPARTEMENT DE MICROBIOLOGIE DE REFERENCE ....................................................................................................31 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 31 ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE ......................................................................................................................................... 32 Activités BioPanel (France) ......................................................................................................................................... 32 Detection des pathogènes par spectrométrie de masse IRIDICA (France) ................................................................. 32 Etude Radical (Europe) ............................................................................................................................................... 33 Detection des CMV par PCR (France) ......................................................................................................................... 34 Génotypage VIH, Croix Rouge Brazzaville-Pointe Noire (Congo) .............................................................................. 35 Etude MecaMO (France) ............................................................................................................................................ 35 Etude PhenoTrans (France) ........................................................................................................................................ 37 Analyses Post-Kalesolo (France) ................................................................................................................................. 38 ACTIVITE REFERENTE EN BACTERIOLOGIE .................................................................................................................................. 39 Etude échappement immunitaire bactérien (France) ................................................................................................ 39 Etude EVERGREEN (France) ........................................................................................................................................ 40 ACTIVITE REFERENTE EN PARASITOLOGIE - MYCOLOGIE ................................................................................................................ 42 Centre National de Référence du paludisme (France) ................................................................................................ 42 Aero-biocontamination fongique (France) ................................................................................................................. 42 Test Eucast sur Aspergillus fumigatus (France) .......................................................................................................... 45 REDX IVD Assay (France) ............................................................................................................................................ 45 DEPARTEMENT DE FORMATION ..................................................................................................................................46 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 46 10EMES RENCONTRES NORD-SUD ............................................................................................................................................ 47 Promoteur : IMEA, Expertise France & IRD ............................................................................................................... 47 Coordonateur : Pr. Pierre Marie Girard ...................................................................................................................... 47 Financement : Gilead, Janssen, Abbott & Bristol-Myers Squibb et ViiV ..................................................................... 47 Section analytique : 7421/22/23PMG20mba ............................................................................................................. 47 CONTRIBUTION A L’AMELIORATION DE LA PEC DES PVVIH AU SENEGAL......................................................................................... 56 Promoteur : Expertise France ..................................................................................................................................... 56 Coordonnateur : Pr Pierre Marie Girard ..................................................................................................................... 56 Financement : Expertise France ................................................................................................................................. 56 Section analytique : 7418PMG50mba ........................................................................................................................ 56 CONTRIBUTION A L’AMELIORATION DE LA PEC DES CONSOMMATEURS DE DROGUES INJECTABLES AU SENEGAL....................................... 57 Promoteur : Expertise France ..................................................................................................................................... 57 Coordonnateur : Pr Pierre Marie Girard ..................................................................................................................... 57 4/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Financement : GIP ESTHER, Mairie de Paris ............................................................................................................... 57 Section analytique : 7418PMG50mba ........................................................................................................................ 57 PEC DES PVVIH AU BURUNDI ET DIU INTERNATIONAL............................................................................................................... 59 Promoteur : Expertise France ..................................................................................................................................... 59 Coordonnateur : Pr Olivier Bouchaud......................................................................................................................... 59 Financement : Expertise France ................................................................................................................................. 59 Section analytique : 7459/61/62BOU50mba ............................................................................................................. 59 SEMINAIRE DES VOYAGES ...................................................................................................................................................... 61 Promoteur : SMV ........................................................................................................................................................ 61 Coordonnateur : Olivier Bouchaud ............................................................................................................................. 61 Financement : inscriptions ......................................................................................................................................... 61 Section analytique : 1062BOU53mba ........................................................................................................................ 61 DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES SOCIALES .......................................................................................62 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 62 PARTENARIAT SIDA/HEPATITES (BRESIL) .................................................................................................................................. 63 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 63 Investigateur Dr Bernard Larouzé .............................................................................................................................. 63 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 63 Section analytique : 5196/97LAR70/10mba .............................................................................................................. 63 Objectif ....................................................................................................................................................................... 63 Calendrier : 2014-16 ................................................................................................................................................... 63 COORDINATION VIH HEPATITES OUTRE-MER (FRANCE).............................................................................................................. 64 Promoteur : ANRS ...................................................................................................................................................... 64 Investigateur : France Lert ......................................................................................................................................... 64 Financement : ANRS ................................................................................................................................................... 64 Section analytique : 3098LER10mba .......................................................................................................................... 64 Objectif ....................................................................................................................................................................... 64 Calendrier : 2014-15 ................................................................................................................................................... 64 ETUDE MUCOVISCIDOSE (FRANCE) .......................................................................................................................................... 65 Promoteur : INSERM .................................................................................................................................................. 65 Investigateur coordonnateur : Pr Jamel El-Benna ...................................................................................................... 65 Financement : Vaincre La Mucoviscidose, .................................................................................................................. 65 Section analytique : 4029/31ELB50mba .................................................................................................................... 65 Objectif ....................................................................................................................................................................... 65 Calendrier : 2013-16 ................................................................................................................................................... 66 DEPARTEMENT DES PROJETS PILOTES .........................................................................................................................67 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 67 ADAPTATION BIOCULTURELLE AU PALUDISME A ATACORA, NORD-BENIN (AFRIQUE) ......................................................................... 68 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 68 Investigateurs coordonnateurs Dr. Audrey Sabbagh, Dr. André Garcia, .................................................................... 68 Financement : IMEA ................................................................................................................................................... 68 Section analytique : 0300DIR ..................................................................................................................................... 68 Objectif ....................................................................................................................................................................... 68 Calendrier : 2015 ........................................................................................................................................................ 69 FORMATION INTERACTIVE MULTIMEDIA PEC FIEVRES (AFRIQUE) ................................................................................................. 70 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 70 Investigateur coordonnateur : Pr J Le Bras ................................................................................................................ 70 Financement : IMEA ................................................................................................................................................... 70 Section analytique : 0300DIR ..................................................................................................................................... 70 Objectif ....................................................................................................................................................................... 70 Calendrier : 2015 ........................................................................................................................................................ 71 ETUDE ANCILLAIRE REFLATE-TB (FRANCE) ................................................................................................................................ 72 Promoteur : CHU St Louis ........................................................................................................................................... 72 Investigateur : Dr Constance Delaugerre & Pr Jean-Michel Molina ........................................................................... 72 Financement : IMEA (réserves issues des projets C. Delaugère) ................................................................................ 72 Section analytique : 1331DLA21sas ........................................................................................................................... 72 5/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Objectif ....................................................................................................................................................................... 72 Calendrier : 2015 ........................................................................................................................................................ 72 MONTAGE ESSAI MODERATO (AFRIQUE) ................................................................................................................................. 73 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 73 Investigateurs coordonateurs : Dr Roland LANDMAN et Pr Serge Paul EHOLIE ......................................................... 73 Financement : IMEA (réserves issues des projets R Landman), soumis ANRS ............................................................ 73 Section analytique : 7720/LAN10 ............................................................................................................................... 73 Objectif : ..................................................................................................................................................................... 73 Calendrier : 2015-19 ................................................................................................................................................... 73 MONTAGE ESSAI QUATUOR (FRANCE) ..................................................................................................................................... 74 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 74 Investigateurs : Dr Pierre de Truchis, Dr Roland Landman ......................................................................................... 74 Financement : IMEA (réserves issues des projets R Landman), soumis ANRS ............................................................ 74 Section analytique : 7720/LAN10 ............................................................................................................................... 74 Objectif ....................................................................................................................................................................... 74 Calendrier/Echéancier prévisionnel ............................................................................................................................ 76 MONTAGE ESSAI DOLUPRIM (FRANCE) .................................................................................................................................... 77 Promoteur : IMEA essai 051 ....................................................................................................................................... 77 Investigateur : Dr Caroline Lascoux Combe, CHU St Louis.......................................................................................... 77 Financement : IMEA (réserves issues des projets R Landman), soumis VIIV .............................................................. 77 Section analytique : 7720/LAN10 ............................................................................................................................... 77 Objectif ....................................................................................................................................................................... 77 Calendrier de l’essai : ................................................................................................................................................. 78 MONTAGE COHORTE CODISEN (AFRIQUE) ............................................................................................................................... 79 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 79 Investigateur : Dr Annie Lepretre, Dr Moussa Seydi, CHU St Antoine, CHNU Fann .................................................... 79 Financement : IMEA (réserves issues des projets R Landman), soumis ANRS ............................................................ 79 Section analytique : 7720/LAN10 ............................................................................................................................... 79 Objectif ....................................................................................................................................................................... 79 Calendrier/Echéancier prévisionnel : 2016 ................................................................................................................. 79 CHIRURGIE PALLIATIVE AU NORD-BENIN (AFRIQUE) ................................................................................................................... 80 Promoteur : IMEA ....................................................................................................................................................... 80 Investigateur Dr Hervé Colin, Cinique Pasteur, Pézenas ............................................................................................ 80 Financement : IMEA. .................................................................................................................................................. 80 Section analytique : 0300DIR ..................................................................................................................................... 80 Objectif ....................................................................................................................................................................... 80 Calendrier : 2014-16 ................................................................................................................................................... 80 6/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ORGANIGRAMME Directoire Pr. Jacques Le Bras, UMR 216, IRD-Univ. Paris V-Sorbonne Paris Cité, Président du Directoire Dr Roland Landman, Président de la SAS IMEA Consulting, Directeur du Département de Recherche Clinique Pr. Olivier Bouchaud, Univ. Paris XIII-Sorbonne Paris Cité, Directeur du Département de Formation Pr. Marc Brodin, Univ. Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Directeur du département de Santé Publique Pr. Serge Paul Eholié, Univ. Abidjan, Directeur de la recherche en PED Conseil de Surveillance Pr. Pierre Marie Girard, UMR 707, INSERM-Univ. Paris VI-UPMC, Président du Conseil de Surveillance Mme. ou M. le Ministre de la Santé, des Affaires sociales, de la Solidarité et de la Famille de la République du Gabon Mme. ou M. l'Ambassadeur de la République du Gabon en France Mme. ou M. le Ministre français des Affaires étrangères et européennes Mme. ou M. le Ministre français de l'Intérieur, de l'Outre-Mer et des Collectivités territoriales Mme. ou M. le Ministre français de la Santé, de la Jeunesse et des Sports Mme. ou M. le Secrétaire Général de l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Pr. Eric Delaporte, UMI 233, IRD-Univ. Montpellier-UCAD Dakar-Univ.Yaoundé, Pr. Yazdan Yazdapanah, Université Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Maladies Infectieuses et Tropicales Dr. Benoît Gallet, Conseiller financier Pr. Jean-Pierre Coulaud, Président de l'association "Les amis de l'IMEA" Conseil Scientifique Pr. François Simon, UMR 941, INSERM-Univ. Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Président du Conseil scientifique. Pr. Michel Cot, UMR 216, IRD-Univ. Paris V-Sorbonne Paris Cité, Paris. Pr. Moïse Desvarieux, UMR 707, INSERM-Univ. Paris VI-UPMC, Paris. Pr. Arnaud Fontanet, Institut Pasteur, Paris. Pr. Maryvonne Kombila, Faculté de Médecine de Libreville, Gabon. Pr. Eric Pichard, Faculté de Médecine d'Angers. Cellule de Gestion et de Recherche Clinique Mme. Béatrice Gadaleta, Assistante de Direction, Tél. +33 (0)1 40 25 69 58, Mel. [email protected] Mme. Hayette Rougier, Assistant de Recherches Cliniques- Chef de Projets, Mel. [email protected] Mme. Aïda Benalycherif, Chef de Projets-coordin. Recherches Cliniques, Mel. [email protected] Mme. Karine Amat, Chef de Projets –coordin. Recherches Cliniques, Mel. [email protected] M. Babacar Sylla, Chef de Projets-coordin. Recherches Cliniques, Mel. [email protected] Expertise Comptable : AGH Paris, www.agh.fr Commissaire aux Comptes : RSM France, www.rsmfrance.fr Départements Recherche Clinique coordonné par le Dr. Roland Landman, Microbiologie de référence coordonnée par le Pr. François Simon, Formation coordonné par le Pr. Olivier Bouchaud, Santé Publique et Sciences Sociales coordonné par le Pr. Marc Brodin, Projets Pilotes coordonné par le Pr Jacques Le Bras. 7/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 PRESENTATION DES ACTIVITES L'IMEA est une Fondation internationale, reconnue d’utilité publique, qui développe des programmes de formation et de recherche appliquées aux grandes endémies sévissant dans les pays aux ressources limitées, particulièrement en Afrique francophone. Depuis 1968, son directoire identifie des questions de santé prioritaires nécessitant une recherche médicale dont le bénéfice est mesurable à court terme. Ses partenaires sont des experts et des agences de moyens qui connaissent ses capacités à mettre rapidement en œuvre des projets de taille moyenne avec une grande exigence de qualité, et une structure décisionnelle courte et réactive. L’IMEA, au fil des années, a constitué un réseau de compétences et l’a renforcé par des actions de formation. Son équipe de prévention des maladies transmissibles s’est autonomisée, dans les années 90, pour former l’InVS. L’IMEA dispose au CHU Bichat Claude Bernard de 900 m2 de bureaux et laboratoires. Ses acteurs sont bénévoles et s’appuient sur cinq permanents : une assistante de direction et quatre assistants de recherche clinique. La Fondation recrute chaque année 10 à 20 médecins ou scientifiques pour 1 à 5 ans selon la durée des projets. Les programmes sont financés par des agences de recherche, l’industrie du médicament et des dispositifs médicaux ou des dons. La pertinence des programmes financés directement par la Fondation est soumise à un Conseil Scientifique indépendant du directoire. La gestion des projets est assurée par une assistante de direction aidée d’un comptable mis à disposition par l’agence d’expertise comptable. Le suivi des projets est sous le contrôle du Directeur de l’IMEA (subventions, notées MBA dans les sections analytiques) ou du Directeur de sa filiale IMEA Consulting (prestations, notées SAS dans les sections analytiques). Le Département de recherches Cliniques a poursuivi la réalisation de 10 essais cliniques et a ouvert sept nouvelles études avec un budget de 918 k€ dont le quart est financé par l’industrie (16% de subventions et 9% de prestations) le tout représentant 2/3 des financements obtenus par IMEA en 2015. Quinze projets sont liés au VIH-SIDA, un aux hépatites, un au chikungunya ; cinq études sont réalisées en Afrique, douze en Europe. L’IMEA a mis à la disposition de l’ANRS un médecin pour coordonner ses programmes en Côte d’Ivoire. Le Département de Microbiologie de Référence a poursuivi la réalisation d’un projet de contrôle de qualité en virologie et a initié sept évaluations de nouvelles approches diagnostiques. En bactériologie, deux études sont en cours. En parasitologie-mycologie, cinq études sont en cours. Son activité représente, avec 236 k€, 17% des financements obtenus par IMEA en 2015 (2/3 de subventions et 1/3 de prestations pour l’industrie). Le Département de Formation a organisé les 10è rencontres Nord-Sud consacrées à « VIH en Afrique : co-infection VHB & VHC », il a construit un programme de formation multimédia numérique et a assuré la gestion de trois programmes de compagnonnage d’équipes de soins Nord et Sud (formation, organisation de la prise en charge de patients et évaluation) au Burundi au Bénin et au Sénégal. Il a animé un séminaire de médecine des voyages. Les subventions de formations, 182 k€, ont représenté 13% des financements obtenus par IMEA en 2015. Le Département de Santé Publique et Sciences Sociales a pris en charge, pour l’ANRS, l’organisation d’échanges franco-brésiliens sur la prévention du SIDA et des hépatites et celle d’un séminaire sur ce même thème aux Antilles-Guyane. Une étude sur la mucoviscidose en France est rattachée à ce département. Ses subventions représentent 3% des financements d’IMEA en 2015. Le Département des Projets Pilote décrit l’activité prospective de l’IMEA. Ce département a assuré, sur fonds propres mis à disposition des chefs de projets, le montage de cinq propositions d’essais cliniques en France et l’amorçage de deux projets au Bénin. Quatre projets sont liés au VIH, un au paludisme, un au VIH & tuberculose, un à la chirurgie. Son financement est assuré par les fonds propres de la Fondation. Dans un contexte économique incertain, la Fondation et sa filiale ont constaté en 2015 une légère diminution de ses financements. Le coût de gestion des projets est supérieur au taux de 8,5% prélevé, l’équilibre étant assuré par les fonds propres. L’amorçage de projets pilote par investissement de la Fondation a facilité l’obtention de financements extérieurs, les agences de moyens appréciant nos capacités de mise en œuvre rapide des projets. Pr Jacques Le Bras 8/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT Responsable : Dr Roland LANDMAN Coordonnateurs et Chefs de projets : Mme Aïda BENALYCHERIF, Mme Karine AMAT, M. Babacar SYLLA L’équipe a pour mission de mettre en place des essais thérapeutiques en France et en Afrique en partenariat avec les agences de financement de l’ANRS, de l’industrie pharmaceutique, de Sidaction et de dons. Elle assure un rôle de promotion et d’organisation des projets. La coordination intervient alors à plusieurs niveaux, à savoir : finalisation de la rédaction du protocole, budgétisation, création des cahiers de suivis patients, prise de contact avec les centres investigateurs potentiels (directeurs des hôpitaux et investigateurs), procédures administratives (CCP, CNIL, ANSM, CCTIR, CNOM …), intervention du chef de projet pour le financement et la rédaction des contrats avec les partenaires, mise en place des essais dans les différents centres investigateurs, organisation de réunions d’investigateurs, rédaction de newsletters, de conseils scientifiques et de comité indépendants des projets, monitoring, échanges réguliers avec les investigateurs durant l’essai, analyse des résultats, articulation avec les différents intervenants de l’essai (cliniciens, pharmacologues, virologues, méthodologistes, etc.) Par ailleurs, les acteurs de la recherche clinique sont amenés à présenter les essais et les résultats dans des articles, posters et communications orales lors de différents congrès ou conférences internationaux et nationaux. Nous apportons une aide à la rédaction et à la soumission des résultats. 9/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI DREAM (FRANCE) Titre : Essai clinique comparant l’efficacité et la tolérance de deux stratégies thérapeutiques de maintenance : monothérapie par lopinavir/ritonavir ou trithérapie en comprimé unique quotidien par éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une mesure de l’ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/mL. PROMOTEUR : ANRS INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR JEAN-LUC MEYNARD Hôpital St Antoine-SMIT- Paris Responsable scientifique : Dr Roland Landman FINANCEMENT : ANRS, ABBOTT SECTION ANALYTIQUE : 1082/83LAN10/20MBA OBJECTIF Comparer l’efficacité propre de deux stratégies thérapeutiques de maintenance sur une durée de 2 ans : une monothérapie par lopinavir/ritonavir ou une trithérapie fixée par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1 dont la mesure d’ARN VIH-1 plasmatique est inférieure à 50 copies/mL. •Objectifs secondaires : 1) Comparer les deux groupes de S00 à S96 sur la réponse virologique et sa durabilité à un seuil de 50 et de 400 cp/mL, l’évolution des lymphocytes T CD4+, la tolérance clinique et biologique, la survenue d’un ARN VIH-1 plasmatique ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures et de mutations de résistance du VIH-1 en cas d’ARN VIH-1 ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures, la proportion de patients présentant un syndrome lipodystrophique ou un syndrome métabolique, l’observance mesurée par auto-questionnaire, l’évolution de la qualité de vie, la prévalence des déficits cognitifs légers et des troubles cognitifs modérés, le coût des traitements et de la surveillance ; 2) Etudier les déterminants de la durabilité de la réponse virologique en fonction des principales caractéristiques immuno-virologiques avant l’instauration du premier traitement antirétroviral et au moment de l’instauration du traitement de l’essai ; 3) Etudier les relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie et/ou pharmacogénétique en fonction des résultats de l’essai (fera l’objet de sous-études éventuelles). • Traitements de l’essai : Groupe 1 : Lopinavir/ritonavir à la posologie de 800/200 mg/jour, soit 4 comprimés en 2 prises par jour, par voie orale, pendant 98 semaines Groupe 2 : éfavirenz/emtricitabine/ténofovir à la posologie de 600/200/245 mg/jour respectivement, soit 1 comprimé en 1 prise par jour, par voie orale, pendant 98 semaines • Taille prévue de l’essai : 420 patients, soit 210 dans chaque groupe. Recrutés dans 42 centres entre le 12 novembre 2009 et le 30 juin 2011. Le dernier suivi du dernier patient a eu lieu en juillet 2013. Le gel de la base a été fait le 20 novembre 2014. Une assemblée générale de présentation des résultats a été organisée le 23 mars 2015. La fermeture de l’ensemble des centres a été décalée à 2016. L’article princeps est en cours d’écriture. CALENDRIER : 2009-14 CLOTURE 2016 10/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ETUDE ORIVAO (FRANCE) Titre : Réponse Immuno-virologique aux antirétroviraux des patients infectés par un VIH-O L’infection à VIH-1/O est essentiellement retrouvée au Cameroun, où elle représente actuellement 1% des infections à VIH. Les VIH-1/O ont un polymorphisme génétique important (comprenant la résistance naturelle aux INNTI), qui peut avoir une incidence sur la prise en charge thérapeutique des patients. Mais très peu de données cliniques sont disponibles. PROMOTEUR : CHU DE ROUEN INVESTIGATEUR COORDONATEUR : PR JEAN-CHRISTOPHE PLANTIER CHU et Université de Rouen FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 1435/36PLA50MBA OBJECTIF L’étude ANRS EP50 ORIVAO est une étude observationnelle, rétrospective et prospective, multicentrique, mise en place en 2012. L’objectif principal de cette étude est de mesurer la réponse immuno-virologique et la durée du succès thérapeutique, chez tous les patients infectés par le VIH-1/O identifiés en France. Les objectifs secondaires de cette étude sont de décrire les mutations de résistances sélectionnées lors de l’échec thérapeutique et d’analyser la réponse virologique en fonction de la diversité génétique des variants. Tous les patients diagnostiqués positifs VIH-1/O en France depuis 1985 étaient éligibles. La réponse à un traitement par cART a été étudiée chez des sujets naïfs au moment de l’initiation ; le temps sous cART a été censuré en cas d'interruption >1 mois, ou commuté vers une mono/bithérapie d'INTI. Les données de charge virale (CV) et le nombre de CD4, disponibles, ont été recueillis. Des modèles linéaires ont servi à estimer l’augmentation des CD4 au cours du traitement cART. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été utilisées pour analyser le temps de réponse virologique, défini comme une CV < 200 copies/mL. Etat d’avancement du projet 97 patients VIH-1/O ont initié un traitement cART, dont 66 étaient naïfs avant d'initier la cART. Au début de la cART, les médianes de CD4 et de CV étaient de 274/ µL (IIQ = 140 ; 357) et de 3.9log (IIQ = 3.5log ; 4.6log) respectivement. 45 patients avaient initié une cART avec une IP, 11 avec un INNTI et 10 avec 3 INTI. La durée médiane de la cART était de 4,8 ans (IIQ = 2,0 ; 9,6). La moyenne estimée d'augmentation des CD4 était de + 144 (95 % CI: 137 ; 151) à 24 semaines et 78% des patients avaient une CV inférieure à 200 copies/mL dans les 24 semaines de traitement. La comparaison entre la cART comprenant une IP/r (n = 32) et celle comprenant un INNTI (n = 11) a montré une augmentation similaire des CD4 pendant les 40 premières semaines ; cependant par la suite, la pente de dynamique de CD4 est devenue négative au sein du groupe INNTI : -0,9 (-1,8; - 0,01) CD4/mois, alors que le nombre de CD4 a continué d'augmenter significativement dans le groupe IP/r: + 2,1 (1,3 ; 2,8) (p < 0,001). En conclusion, les patients VIH-1/O ont montré une réponse immunitaire satisfaisante et une diminution virologique rapide. Cependant, les patients traités par INNTI ne montrent qu'une augmentation transitoire de CD4 ; les INNTI semblent être efficaces pendant quelques mois de traitement, confirmant l'impact clinique de la résistance phénotypique naturelle du VIH-1/O. Publications HIV-1 Group O Resistance Against Integrase Inhibitors. Depatureaux A, Mesplède T, Quashie P, Oliveira M, Moisi D, Plantier JC, Brenner B, Wainberg MA. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015 Sep 1;70(1):9-15. HIV-1 group O resistance pathway with raltegravir is similar to HIV-1 group M. Alessandri-Gradt E, Morgand M, Delaugerre C, Peytavin G, Sellier P, Simon F, Plantier JC. AIDS. 2015 Jun 19;29(10):1271-3. HIV-1 Group O Genotypes and Phenotypes: Relationship to Fitness and Susceptibility to Antiretroviral Drugs. Tebit DM, Patel H, Ratcliff A, Alessandri E, Liu J, Carpenter C, Plantier JC, Arts EJ. AIDS Res Hum Retroviruses. 2016 Mar 16. CALENDRIER : 2011-14 CLOTURE 2015 11/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI DATA (FRANCE) Titre : Etude de phase IV évaluant à 48 semaines l’efficacité et la tolérance de l’association atazanavir/ritonavir ou du darunavir/ritonavir avec le ténofovir et l’emtricitabine chez des patients infectés par le VIH ayant moins de 200 CD4/µL et naïfs de traitement antirétroviral. PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEURS COORDONNATEURS : DR LAURENCE SLAMA, DR ROLAND LANDMAN Hôpital TENON, Maladies Infectieuses et Tropicales, 4, rue de la Chine 75020 PARIS IMEA, C.H.U. Bichat – Claude Bernard - 46 rue Henri Huchard 75018 PARIS FINANCEMENT : BMS SECTION ANALYTIQUE : 1083LANSAS OBJECTIF Evaluer (multicentrique, randomisée, en ouvert) chez des patients infectés par le VIH-1 ayant un taux de CD4 < 200/µL et naïfs de traitement antirétroviral, l’efficacité virologique définie comme une charge virale VIH1<50 copies/ml à 48 sem. et la tolérance de deux combinaisons d’antirétroviraux comportant atazanavir/r (ATZ/r, 300/100 mg) ou darunavir /r (DRV/r, 800/100 mg) en une prise par jour en association fixe de deux analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse. Principaux objectifs secondaires : (voir rapport 2014) Traitements de l’essai : Groupe 1 : ATV + TDF/FTC (ou Abacavir/Lamivudine, [ABC/3TC], en cas de contre-indication au TDF/FTC) l’atazanavir/ritonavir à la posologie de 300/100mg/jour et TDF/FTC à la posologie de 245 /200 mg jour, soit 3 comprimés en une prise par jour, par voie orale pendant 48 semaines au cours d’un repas Groupe 2 : DRV+ TDF/FTC (ou ABC/3TC en cas de contre-indication au TDF/FTC) darunavir/ritonavir à la posologie de 800/100mg/jour et TDF/FTC à la posologie de 245 /200 mg jour, soit 4 comprimés en une prise par jour, par voie orale pendant 48 semaines au cours d’un repas Critère principal de jugement Proportion de patients ayant une charge virale VIH-1 < 50 copies/µl à la semaine 48 de traitement. Nombre de sujets inclus 120 patient Les inclusions ont été réalisées dans 32 centres entre mars 2011 et janvier 2013 avec 120 patients inclus dans l’étude principale et 12 patients dans la sous-étude sperme. La sous-étude immuno a inclus la totalité des patients attendus soit 31 patients. Le dernier conseil scientifique a eu lieu le 31 janvier 2014. Tous les patients ont terminé l’essai depuis janvier 2014. Le monitoring des données a été finalisé en 2014. Les plasmathèques ont été rapatriés vers l’hôpital Bichat pour les dosages pharmacologiques. L’analyse finale est en cours et la fermeture des centres a eu lieu courant 2015. Publication : Slama L, Landman R, Assoumou L, Benalycherif A, Samri A, Joly V, Pialoux G, Valin N, Cabié A, Duvivier C, Lambert-Niclot S, Marcelin AG, Peytavin G, Costagliola D, Girard PM; IMEA 040 DATA Study Group Efficacy and safety of once-daily ritonavir-boosted atazanavir or darunavir in combination with.a dual nucleos(t)ide analogue backbone in HIV-1-infected combined ART (cART)-naive patients with severe immunosuppression: a 48 week, non-comparative, randomized, multicentre trial (IMEA 040 DATA trial). J Antimicrob Chemother. 2016 Apr 10. pii: dkw103. [Epub ahead of print] CALENDRIER : 2011-14 CLOTURE 2015 12/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI DYNA M-O (AFRIQUE) Titre : Diversité moléculaire de VIH-1 gr-O et prise en charge thérapeutique au Cameroun PROMOTEUR : ANRS INVESTIGATEURS COORDONATEURS : DR CHARLES KOUANFACK, PR JEAN-CHRISTOPHE PLANTIER, Hôpital Central de Yaoundé & CHU de Rouen. Partenaires : Cameroun : Centre Pasteur du Cameroun : Service de virologie IMPM/IRD : Laboratoire de virologie Hôpital Central Hôpital de la CNPS Hôpital Militaire de Yaoundé Hôpital baptiste d’Etoug-Ebé France : CHU de Rouen : Service de virologie Institut pasteur de Paris : Unité d’épidémiologie des maladies émergentes IRD Montpellier : UMR 145 Hôpital Saint Louis : Service de microbiologie FINANCEMENT : ANRS12168 SECTION ANALYTIQUE : 1429PLAMBA OBJECTIF L’objectif principal de l’étude est de comparer, sur une période de 24 mois, les réponses cliniques, virologiques et immunologiques à un traitement par AZT+3TC + LPV/r de patients naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par un VIH-1/O, et appariés sur la classe d’âge, de CD4, le sexe et le taux d’hémoglobine à des patients naïfs infectés par un VIH-1/M. L’AZT est remplacé par le TDF chez les sujets anémiés, les sujets co-infectés VIH-VHB et les patients infectés par un VIH-1/M appariés avec un patient VIH1/O co-infecté VIH-VHB. Les objectifs secondaires sont de : - caractériser les réponses au traitement des souches VIH-1/O en fonction de leurs positions phylogénétiques et de leurs profils de résistance naturelle avant traitement. - Comparer les cinétiques d’apparition des résistances lors du traitement entre VIH-1/O et VIH-1/M. DYNAMO est une étude non randomisée, sans insu sur les traitements, avec suivi standardisé comparant deux groupes parallèles de patients déséquilibrés 1:2 pour VIH-1/O et VIH-1/M appariés sur la classe d’âge, de CD4, le sexe, le taux d’hémoglobine et le statut VHB. Tous les patients sont suivis pendant 24 mois. Etat d’avancement du projet Les inclusions ont débuté en juin 2010 et ont pris fin en novembre 2013.Le nombre de patients VIH-1/O inclus a été de 47 et ils ont tous été appariés à deux patients VIH-1/M, portant le nombre de patients VIH1/M inclus à 94. La dernière visite de suivi des patients dans l’étude a eu lieu en Novembre 2015. 38 patients VIH-1/ O et 82 VIH-1/M ont été suivis pendant les 24 mois de l’étude. L’étude est terminée et actuellement en cours de valorisation : « DYNAMO : a 48 weeks-prospective study to compare the immuno-virological and clinical responses to HAART between HIV-1 group O and group M infected patients » communication affichée à l’IAS en 2015. «ANRS 12168 - DynaM-O study, comparing the immuno-virological and clinical responses to HAART between HIV-1 group O and group M-infected patients : results at 96 weeks » communication affichée à la CROI 2016 et à l’AFRAVIH 2016 ; un article est en cours de préparation. CALENDRIER : 2011-15 13/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI OLE (EUROPE) Titre : essai clinique contrôlé, ouvert et randomisé de 48 semaines comparant la tolérance et la durabilité de la suppression virologique chez des patients infectés par le VIH sous trithérapie par LPV/r, 3TC ou FTC et un INTI, randomisés dans l’un des groupes suivants : poursuite du tt par LPV/r + 3TC/FTC + INTI ou simplification par bithérapie LPV/r + 3TC. PROMOTEUR: FCRB, BARCELONA Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica – CIF : G59319681 - C/ Villarroel, 170 -Barcelone 08036 INVESTIGATEURS COORDONNATEURS: DR JOSEP MARIA GATELL ARTIGAS DR JOSÉ RAMÓN ARRIBAS Hospital Clínic de Barcelone, Hospital Universitário La Paz Investigateur-coordinateur France : Karine Amat/ Dr. Roland Landman FINANCEMENT : ABBOTT SECTION ANALYTIQUE : 1084LANSAS OBJECTIF Objectif principal : démontrer que l’efficacité clinique de la bithérapie est non inférieure à celle du bras de contrôle (trithérapie) dans le cadre d’un traitement de 48 semaines chez des patients infectés par le VIH ayant une charge virale (ARN VIH) inférieure aux seuils de détection (toujours <50 copies/ml). Objectifs secondaires: 1) démontrer que l’activité antivirale de la bithérapie est non inférieure à celle du bras de contrôle (trithérapie) après 48 semaines de traitement, 2) démontrer que la tolérance et la sécurité de la bithérapie sont supérieures à celles du bras de contrôle. Schéma et durée de l’étude : essai clinique randomisé, multicentrique, international, de phase III, prospectif, avec administration aléatoire, sans insu sur le traitement, en deux groupes parallèles. La phase de traitement est de 48 semaines. La durée totale de l’étude est d’environ 72 semaines. La phase d’inclusion est de 24 semaines et celle de suivi, de 48 semaines. Population à l’étude et nombre total de patients : l’étude est menée chez des patients infectés par le VIH-1 en situation de suppression virologique. Critère de jugement principal : proportion de patients sans échec thérapeutique à 48 semaines, défini par deux mesures consécutives de la charge virale >50 copies/µl à au moins 2 semaines d’intervalle, décès du patient, développement d’une nouvelle maladie caractéristique du SIDA, patient perdu de vue ou changement/interruption définitive de l’un des traitements antirétroviraux à l'étude. Déroulement de l'étude : au total (2 pays, 11 centres en France), 250 patients infectés par le VIH-1 sous HAART (traitement antirétroviral hautement actif) par lopinavir/ritonavir, emtricitabine (FTC) ou lamivudine (3TC) et un INTI pendant au moins les 2 mois précédant leur randomisation dans la présente étude, ayant une charge virale de <50 copies/µl pendant au moins les 6 derniers mois, sont inclus dans l’étude. Les patients éligibles sont répartis de manière aléatoire (1:1) dans l’un des bras suivants :1) poursuite du traitement en cours ; 2) simplification par une bithérapie associant LPV/r + 3TC. La phase de traitement est de 48 semaines. Les patients doivent se rendre aux visites de pré-inclusion et de randomisation, ainsi qu’aux visites des semaines 4,12, 24, 36 et 48, pour effectuer les contrôles et tests indiqués dans le calendrier de l’étude. Tous les patients français ont terminé l’essai en avril 2014, finalisation de monitoring en mai 2014. Le rapatriement des échantillons vers l’équipe espagnole, prévu pour 2015, n’a pas été sollicité. La fermeture des centres se fera dès l’envoi des échantillons en Espagne. Publication : Arribas JR, Girard PM, Landman R, Pich J, Mallolas J, Martínez-Rebollar M, Zamora FX, Estrada V, Crespo M, Podzamczer D, Portilla J, Dronda F, Iribarren JA, Domingo P, Pulido F, Montero M, Knobel H, Cabié A, Weiss L, Gatell JM; OLE/RIS-EST13 Study Group. Dual treatment with lopinavir-ritonavir plus lamivudine versus triple treatment with lopinavir-ritonavir plus lamivudine or emtricitabine and a second nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor for maintenance of HIV-1 viral suppression (OLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2015 Jul;15(7):785-92. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2015 Aug;15(8):875. CALENDRIER : 2012-14 CLOTURE 2015 14/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI FLUCOCRYPTO (AFRIQUE) Titre : Etude pilote d’évaluation d’une prise en charge standardisée de la cryptococcose méningée chez des patients séropositifs VIH PROMOTEUR : INSERM-ANRS INVESTIGATEURS COORDONATEURS : PR OLIVIER BOUCHAUD, PR AKA KAKOU CHU Avicenne, Service des Maladies Infectieuses, Bobigny CHU Treichville, Côte d’Ivoire (médecin d’étude clinique, Dr Adama Doumbia) Investigateurs Dr Christophe Padoin, pharmacologie Avicenne. Coordinateur général de l’étude Dr Amélie Chabrol, SMI, Hôpital Avicenne Centre de monitoring et de Gestion : Babacar Sylla, Dr Roland Landman, IMEA FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7460/64BOUMBA OBJECTIF Evaluation d’une prise en charge de la cryptococcose méningée chez des patients VIH+ à ressources limitées par fluconazole (1600mg/j) + flucytosine (100mg/kg/j) po pendant 2sem, puis consolidation par fluco 800mg/j pendant 8sem. Le traitement associe des ponctions lombaires évacuatrices standard en cas d’hypertension intracrânienne et introduction du traitement antirétroviral à J15, sous réserve d’une amélioration clinique. L’objectif principal de l’étude est d’obtenir un taux de mortalité à 10 semaines < 40%. Objectifs secondaires : - déterminer 1) la mortalité en fin de traitement d’induction (J14) et à la fin de l’étude (S24), 2) le nombre de rechutes pendant la durée de l’étude, 3) le nombre de syndromes inflammatoires de restauration immune (SIRI) pendant la durée de l’étude et déterminer des facteurs de risque ; - évaluer le délai de stérilisation du liquide céphalo-rachidien avec ce traitement ; - mesurer la concentration des antifongiques utilisés aux différentes phases de traitement, dans le sang et le LCR des patients, ainsi que celle d’efavirenz à l’état d’équilibre ; - décrire : 1) la tolérance des traitements testés, 2) la prise en charge de l’hyperpression intracrânienne dans les deux premières semaines de traitement, 3) la réponse immuno-virologique sous traitement antirétroviral, 4) la sensibilité des souches au fluconazole en cas d’échec ou de rechute, 5) la sensibilité de l’antigène cryptocoque par bandelette LFA sur les urines, dans le plasma et dans le LCR, pour le diagnostic de cryptococcose méningée. Méthodologie et population de l’essai : voir rapport IMEA 2012 Etat d’avancement Il a été décidé en accord avec l’ANRS de fermer le centre de Burundi (faible taux de recrutement) pour ouvrir le centre de Côte d’Ivoire. Le nombre de patients à inclure a été revu à 41 (à la baisse). Le calendrier de l’essai est actualisé comme suit : date de début de l’essai : mai 2012 ; durée des inclusions : 42 mois ; durée de participation par sujet : 6 mois ; durée totale prévue de l’essai : 48 mois ; date prévisionnelle de la fin de l’essai : mai 2016 En raison d’une forte mortalité précoce, un comité indépendant (février 2015 puis septembre 2015) puis un conseil scientifique (mars 2015), ont été convoqués, il a été décidé de continuer l’essai sans modification du protocole. Le 41éme patient a été inclus en aout 2015. La dernière visite du dernier patient a été faite le 12 janvier 2016. Les prochaines étapes sont le nettoyage et gel de la base de données, le rapatriement de la biothèque en France (sous étude pharmacologique, antibiogrammes…), la visite de clôture à Abidjan, la valorisation des résultats. CALENDRIER : 2012-16 15/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 COHORTE THILAO (AFRIQUE) Titre : Renforcement de l’observance et traitement à base de darunavir/r et raltegravir chez des adultes infectés par le VIH-1 en échec virologique de deuxième ligne de traitement antirétroviral en Afrique sub-Saharienne PROMOTEUR : ANRS ESSAI 12269 INVESTIGATEURS COORDONNATEURS : PR SERGE EHOLIÉ, DR ROLAND LANDMAN FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7710, 11, -12, -13, -14, -15LANMBA OBJECTIF Estimer, chez des personnes adultes infectés par le VIH-1 en échec de deux lignes de traitement antirétroviral ayant reçu une première ligne à base d’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse puis une seconde ligne à base d’inhibiteur de la protéase boostée par le ritonavir dans des pays d’Afrique sub-Saharienne : L’efficacité d’une phase de renforcement d’observance de 3 mois sur le contrôle virologique, et les facteurs associés au succès de ce renforcement ; Chez les patients chez qui le renforcement aura été efficace : le maintien de cette efficacité à 16 mois, et les facteurs associés à ce maintien ; Chez les patients chez qui le renforcement n’aura pas été efficace : l’efficacité à 12 mois d’un traitement antirétroviral de troisième ligne à base de raltégravir et de darunavir/r, et les facteurs associés à cette efficacité. Méthodologie, population de l’essai et critères de jugement : voir rapport IMEA 2012 Avancement de l’étude Les ouvertures des centres pour la Cote d’Ivoire et le Burkina Faso et le Sénégal ont eu lieu en février 2013, avril 2013 et mai 2013 respectivement. En ce qui concerne le Mali, l’ouverture du site ne sera effective dès que les ARVs de troisième ligne étaient disponibles dans le pays. Le premier patient a été inclus en Côte d’Ivoire début mars 2013. Au 24/04/2014, 97 patients sont inclus au total selon la répartition suivante : Cote d’ivoire : 62, Burkina Faso : 29, Sénégal : 6 Le conseil scientifique a eu lieu le 29 avril 2014 lors du congrès AfraVIH à Montpellier. L’objectif de 200 patients inclus n’est pas atteint, il a été décidé : 1) de continuer le recrutement des patients ; 2) d’autoriser officiellement le centre Ouagadougou, CHU Yalgado à participer à l’étude THILAO. La présentation du projet à l’équipe a eu lieu en février 2014 ; le site Ouagadougou remplacera le site du Cameroun qui ne fait plus partie officiellement des centres participant au projet THILAO : au nom du conseil scientifique, les investigateurs principaux ont informé l’ANRS ainsi que les coordonnateurs Nord et Sud de la nonparticipation du Cameroun à l’étude THILAO ; le suivi des premiers patients inclus arrive à terme en juin 2014 ; les membres du CS ont évoqué de contrôler les charges virales de ces patients tous les 6 mois pendant deux ans ; une lettre d’information aux différents comités d’éthique a été diffusée sur la prolongation de la durée de recrutement jusqu’en septembre 2015 et sur la participation du centre de Ouagadougou à l’étude. Le dernier patient a été inclus le 11 mai 2015. 201 patients participent à l’étude. Au 14 décembre 2015, nous déclarons 14 décès et 3 perdus de vue. Le 17 décembre 2015, nous avons réunis les membres du CS pour une présentation de l’avancement de l’étude. Lors de ce dernier CS, il a été décidé de présenter à l’IAS (Durban 2016) les résultats de succès virologiques à V4 suite au renforcement de l‘observance et les facteurs associés au succès virologique. CALENDRIER : 2012-16 16/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI METAFIB (FRANCE) Titre : Evaluation de la fibrose hépatique chez les patients infectés par le VIH-1 ayant un syndrome métabolique PROMOTEUR : BRISTOL MYERS SQUIBB INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR JEAN-LUC MEYNARD Coordination scientifique : Pr Pierre-Marie GIRARD Coordination en hépatologie : Dr Maud LEMOINE Coordination méthodologique : Dr Karine LACOMBE Coordination logistique: Manuela SEBIRE-LECAM, Hayette ROUGIER FINANCEMENT : BMS SECTION ANALYTIQUE : 1340MEY21SAS OBJECTIF Objectif principal : Estimer la prévalence de la fibrose F3-F4 chez les patients infectés par le VIH sans infection par les virus des hépatites chroniques, et porteurs d’un syndrome métabolique tel que défini par l’International Diabetes Foundation 2009. Objectifs secondaires : prévalence de tous les niveaux de fibrose, concordance des scores non invasifs de fibrose et de stéatose, facteurs de risque de fibrose et de stéatose ans la population de l’étude, détermination d’un algorithme de suivi des patients diagnostiqués porteurs d’une fibrose avancée. Etat d’avancement : L’analyse des données est terminée, le papier princeps est en cours d’écriture et un 2ème article est envisagé plus spécifiquement sur les scores de fibrose et de stéatose. Cette étude s’est effectuée en lien avec une autre étude de type cas-témoins nichée dans la même population d’étude, dont l’objectif principal était de déterminer la fréquence et les déterminants cliniques et biologiques de l’arthrose des mains chez les patients infectés par le VIH avec syndrome métabolique. Communications: Hand osteo-arthritis, a joint disorder frequent and more severe in HIV patients, METAFIB-OA study, communication orale CROI 2014. Metabolic Syndrome, accelerated ageing and hand-osteo-arthritis: the HIV METAFIB-OA study”, OARSI 2014. CALENDRIER : 2013-15 17/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 COHORTE ANRS-ECHAM (EUROPE) Titre : Assessing the severity of metabolic-related liver injuries in aging HIV-monoinfected patients: a European multicentre study” PROMOTEUR : ANRS (FRANCE, BELGIQUE, ALLEMAGNE) INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR MAUD LEMOINE Hépatologue, Imperial College London, St Mary’s Hospital campus, UK Equipes partenaires : Hayette Rougier, IMEA, Paris ; Juliette Saillard, ANRS ; Dominique Costagliola, Lambert Assoumou, Serge Rodrigues, Amani Lahiani, UMR-S1136, Paris, France FINANCEMENT : HIVERA SECTION ANALYTIQUE : 1037PMG10MBA OBJECTIF L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique quantifiée à l’aide de l’IRM chez des patients monoinfectés VIH-1, âgées de 40 ans et plus, ayant cumulé au moins 5 ans de traitement antirétroviraux, présentant soit un syndrome métabolique, et/ou une lipodystrophie clinique et/ou une élévation des transaminases et/ou de la gamma GT. Nombre de patients: 490 patients au total (70 patients par centre clinique, nombre ajusté le 12/6/2015) La durée de l’étude pour chaque patient est de 4 mois et comporte : 1) une visite de sélection des patients (bilan biologique et cs médicale), 2) une visite d’inclusion dans le mois suivant 1) (bilan biologique incluant une collection de sérum, plasma et cellules), 3) une visite de rendu de résultats réalisée dans le mois suivant 2) où il est proposé aux patients ayant un ou deux marqueurs non invasifs suggérant une fibrose significative ≥ F2 (Fibroscan 7 kPa et/ou Fibrotest ≥ 0.49) de réaliser une biopsie hépatique, 4) une visite de réalisation de la biopsie hépatique réalisée dans les deux mois qui suivent 3). Durée des inclusions : 24 mois. Durée de participation par sujet : 5 mois maximum. Durée totale prévue de l’étude : 31 mois. Etat d’avancement de l’étude au 31/12/2015 La période de recrutement des patients s’est déroulée du 05/05/2014 au 16/11/2015. L’étude devrait se terminer fin mars 2016 au plus tard (date représentant la dernière visite du dernier patient). Au total, 461 patients ont été sélectionnés dont 442 patients ont été inclus (19 patients non éligibles), 10 patients sont sortis d’étude prématurément, 49 patients ont eu une biopsie hépatique. La répartition des inclusions par centres ainsi que le nombre de biopsies réalisées sont comme suit : Centres No Centres Ouverture des inclusions Patients sélectionnés Patients inclus Patients drop out Biopsies réalisées Hôpital Saint Antoine, Paris FR062 16/04/2014 95 91 1 10 Hôpital La Pitié Salpêtrière, Paris (*) FR060 13/05/2014 75 70 0 6 Centre of Berlin DE010 26/06/2014 78 75 1 14 Centre of Hambourg (*) DE004 17/09/2014 46 44 1 3 Centre of Bruxelles(*) BE005 25/09/2014 74 71 1 14 Centre of Hanovre (*) DE007 13/10/2014 53 53 4 0 Centre of Dusseldorf (*) DE011 30/10/2014 40 38 2 0 461 442 10 47 *Chiffres non définitifs sachant que la saisie et le monitoring ne sont pas terminés à ce jour Conformément au protocole, 100 % des données doivent être vérifiées. Au 31/12/2015, environ 70% des dossiers ont été monitorés. Concernant les données essentielles de l’étude (IRM, fibroscan et fibromax), il y a peu de données manquantes (moins de 8%). L’objectif prévu est de clore le monitoring pour avril 2016. Calendrier : 2014-16 18/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI 4D (FRANCE) Titre : Etude en ouvert multicentrique évaluant la capacité à maintenir le succès virologique d’une stratégie de prise du traitement anti rétroviral 4 jours consécutifs sur 7 en relai d’une stratégie à 7j/7, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une charge virale indétectable depuis au moins 12 mois. PROMOTEUR : ANRS Coordinateurs scientifiques : Dr Jacques LEIBOWITCH, Immuno-hématologie, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches ;, médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : PR CHRISTIAN PERRONNE Médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches Co-investigateurs coordonnateurs : Pr. Jean-Claude Melchior, Dr Pierre de Truchis, Dr Damien Le Du Coordination Méthodologique : Pr. Dominique Costagliola- UPMC –Unité INSERM 943 Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Aïda Benalycherif, Karine Amat, Babacar SyllaIMEA FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 1085 LAN10MBA OBJECTIF Évaluer à 48 semaines, la capacité à maintenir le succès thérapeutique, d’une stratégie d’un traitement antirétroviral 4 jours consécutifs sur 7 jours, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une charge virale indétectable depuis au moins 12 mois, en traitement de suite d'un même traitement pris depuis au moins 4 mois. Le succès thérapeutique est défini par l’absence d’échec virologique (survenue de deux valeurs successives de charge virale > 50 copies/mL dans un délai de 2 à 4 semaines d’intervalle), et l’absence d’arrêt de la stratégie thérapeutique (interruption ou modification de la stratégie 4 jours sur 7 sur une durée supérieure à 30 jours). Objectifs secondaires : voir rapport IMEA 2013 Traitements de l’essai Une association d’au moins 2 INTI associés à 1 INNTI ou 1 IP/r, à choisir entre : INTI = tenofovir, emtricitabine, abacavir, lamivudine et INNTI = efavirenz, rilpivirine, ou etravirine IP boostée = lopinavir/r, darunavir/r, atazanavir/r. Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de préinclusion et la charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois. Nombre de sujet : Suite aux différentes discussions avec les équipes investigatrices et conceptrices de ce projet, il a été retenu que l’essai 4D serait finalement une étude mono bras, pilote sur 100 patients au total contrairement à ce qu’il avait été décidé en 2011. Le recrutement s’est étendu sur 4 mois au lieu des 12 prévus (28 juillet à décembre 2014) La durée de suivi pour chaque patient est de 51 semaines. La durée totale de l’étude va donc être d’environ 18 mois. Tous les patients ont terminé leurs suivis. La dernière visite du dernier patient de l’essai a eu lieu le 04 janvier 2016. Le monitoring s’est poursuivi dans l’ensemble des centres. Le dernier monitoring a eu lieu en février 2016 dans le centre ayant recruté le dernier patient 2 CS et 2CI ont eu lieu en 2015 avec présentation des données de l’essai. La communication sur les résultats de l’essai s’établira dans l’année 2016. CALENDRIER : 2014-16 19/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI PHACO (FRANCE) Titre : Etude pharmacocinétique de l’association amoxicilline/acide clavulanique afin d’optimiser les schémas posologiques chez des adultes obèses PROMOTEUR : IMEA ESSAI 046 INVESTIGATEUR COORDONATEUR: PR ANNE CLAUDE CRÉMIEUX Chef de projet : Dr Guillaume MELLON CIC : Pr Xavier DUVAL Centre de recrutement : Pr S. CZERNICHOW-Hôpital Ambroise Paré – Service de médecine de l’obésité Coordination méthodologique : Pr France MENTRE FINANCEMENT : IMEA (réserves issues des projets AC Crémieux) SECTION ANALYTIQUE : 4810 CRE20SAS OBJECTIF Description des paramètres pharmacocinétiques de l’amoxicilline/acide clavulanique chez l’individu obèse volontaire après administration per os et intra veineux. Objectifs secondaires : 1) définir des schémas posologiques optimisés dans l’antibiothérapie chez le sujet obèse, 2) assurer une adéquation du traitement avec la pathologie infectieuse concernée, 3) formuler des recommandations posologiques pour une meilleure individualisation des traitements, en évaluant plusieurs schémas de doses par simulation pour atteindre différents objectifs PKPD selon différentes CMI théoriques. Méthode : Etude de phase 1, monocentrique Critères d’inclusion : Obèses volontaires. Indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 kg/m2. Age de 18 à 65 ans. Consentement libre et éclairé signé. Absence d’allergie aux β-lactamines. Débit de filtration glomérulaire au moins égal à 50 mL/min/1,73m2. Facteur V au moins égal à 50%. Participation possible selon le fichier national des volontaires du Ministère Français de la Santé. Affiliés à la sécurité sociale. Electrocardiogramme normal ou présentant des anomalies non cliniquement significatives et QTc 450 mS. Critères de non inclusion : voir rapport IMEA 2014 Traitements de l’essai : amoxicilline/acide clavulanique (AMC) Critère principal de jugement: Une analyse pharmacocinétique sera réalisée en population pour estimer les paramètres moyens de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique dans notre population de volontaires obèses ainsi que la variabilité inter-patients après une administration intra veineuse (IV) et une administration orale. A partir des concentrations plasmatiques suite aux administrations IV et orales, les paramètres moyens de population et leur variabilité seront estimés avec l’algorithme SAEM implémenté dans le logiciel Monolix (WWW.LIXOFT.EU). Pour chaque volontaire, les paramètres d’exposition à l’équilibre (Cmax, Crésiduelle, ASCss) seront estimés à partir des paramètres PK individuels estimés de manière Bayésienne à partir des paramètres de population. Nombre de sujets : 25 Calendrier de l’essai : Période d’inclusion : 12 mois ; durée totale de suivi pour chaque patient : 30 jours ; durée totale de l’essai : 13 mois ; début des inclusions : 13/10/2015 ; objectif d’inclusion : 25 volontaires Soumis pour financement à TEVA CALENDRIER : 2015-16 20/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 COHORTE FRANÇAISE VIH-VHB (FRANCE) Titre : « Cohorte française VIH-VHB : étude multicentrique permettant de mieux comprendre la persistance de la réplication du VHB, les indicateurs de pronostic au long terme et leurs pertinences cliniques chez des patients co-infectés VIH-VHB » PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR KARINE LACOMBE Infectiologue, Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU St Antoine-UPMC, Paris Responsable scientifique : Dr Anders Boyd, CHU St Antoine-UPMC Chef de Projet : Hayette Rougier, IMEA, Paris FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 2002BOYMBA OBJECTIF Etude observationnelle multicentrique (CHU St Antoine, Tenon, St Louis, Paris, CHU Croix-Rousse, Lyon), prolongeant le suivi des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ayant participé à la Cohorte VIH-VHB entre 2002 et 2011 (la cohorte « source »). Les données seront recueillies de manières rétrospective (depuis la dernière date de participation à la cohorte source) et prospective (visite transversale avec prélèvement sanguin supplémentaire pour constituer une collection biologique. Objectif principal Etudier les raisons de la persistance de l’infection par le VHB et mieux comprendre l’impact clinique de cette persistance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB malgré l’utilisation de traitements efficaces contre la réplication des deux virus. Objectifs secondaires Les objectifs secondaires sont : - établir la distribution des patients ayant une virémie persistante du VHB, quantifiée par la réplication dans le sérum ou dans l’hépatocyte ; - évaluer la relation entre la persistance du VHB et les critères de jugement importants dans le contexte clinique (i.e. la séroclairance de l’antigène de « e » ou de l’antigène de surface et sa quantification) lors d’un suivi prolongé ; - quantifier l’évolution de la fibrose du foie, évaluée par les méthodes non-invasives et, dans un sousgroupe des patients, par la biopsie du foie, et étudier le lien entre les facteurs virologiques et immunologiques associés à la progression ou la régression de la fibrose ; - décrire les causes de la morbidité et la mortalité liées ou non au foie et l’impact de la réplication persistante du VHB sur ces critères de jugement. Principaux critères de jugement Il s’agit d’une cohorte dans laquelle de nombreux événements seront étudiés. Cette cohorte visant plusieurs objectifs, il n’y a pas stricto sensu de critère principal de jugement. A titre indicatif, les critères de jugement mesurés sont (liste non limitative) : virémie persistante : définie par le profil de réplication du VHB en évaluant la charge virale à la fin de suivi (pour la réplication dans le sang) ou par une présence de réplication dans l’hépatocyte (pour la réplication dans le foie) ; sérologique : la séroclairance et la séroconversion de l’antigène de l’hépatite B « e » (AgHBe) ou de l’antigène de l’hépatite B surface (AgHBs) ainsi que sa quantification ; fibrose : pour tous les patients, une évaluation de la fibrose par des tests non-invasifs basés sur l’échelle METAVIR – Fibroscan® (l’élastographie transitent) ou Fibrotest® (score biochimique) – et pour les patients 21/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ayant une indication à une biopsie hépatique (selon l’EASL et les pratiques habituelle du centre) une évaluation sera faite par un anatomopathologiste pour déterminer le score METAVIR ; clinique : décès, maladie hépatique terminale, carcinome hépatocellulaire, décompensation cirrhotique, effets indésirables liés aux traitements. Nombre de sujets prévus L’effectif prévu est de 184 sujets. Ce sont des patients issus de la cohorte « source » qui ont déjà participé à la cohorte des patients infectés par le VIH et le VHB et qui sont actuellement suivis dans les centres participants [dont la majorité ont une virosuppression VHB complète sous tenofovir (TDF), environ 8% ont perdu l’AgHBs]. Critères d’inclusion Les critères d’inclusion pour la cohorte de source étaient les suivants : - séropositif de l’AgHBs pour un délai minimum de 6 mois ; - VIH séropositif confirmé par un Western blot ; - score de Karnofsky >70 ; - âge ≥18 ans ; - consentement éclairé signé. Les critères d’inclusion de cette cohorte sont les suivants : - participation à la cohorte source entre 2002-2006 ; - signature du consentement éclairé pour participer à la suite. Critères de non-inclusion Les critères de non-inclusion de cette cohorte sont les suivants : - refuser la participation ; - signes cliniques ou mentaux sévères empêchant la participation à l’étude. Calendrier prévisionnel de l’étude Date prévisionnelle d’ouverture des centres : mai/juin 2016 Durée des inclusions : 9 mois Date prévisionnelle de fin d’étude : sept 2017 Etat d’avancement du projet au 31/12/2015 L’étude n’est pas encore commencée car les soumissions réglementaires sont toujours en cours. Voici l’état d’avancement du projet au 31/12/2015 : Déclaration collections biologiques auprès du Ministère de la recherche : 28/10/2015 (en attente réponse) Dépôt du dossier au CPP : 27/10/2015 Examen du dossier par le CPP : 15/12/2015 (en attente réponse) Soumissions CCTIRS et CNIL : en attente avis favorable CPP CALENDRIER : 2015-17 22/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI LAMIDOL (FRANCE) Titre : Etude pilote évaluant un traitement de maintenance par lamivudine et dolutegravir chez les patients infectés par le VIH-1 en succès thérapeutique sous trithérapie antirétrovirale PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : DR VÉRONIQUE JOLY Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris Co-Investigateur coordonnateur Pr. Yazdan Yazdanpanah Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris - INSERM-IAME Coordination Méthodologique : Pr. France Mentré - INSERM-IAME Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Aïda Benalycherif, Karine Amat, Babacar SyllaIMEA FINANCEMENT : ANRS ESSAI 167 SECTION ANALYTIQUE : 7719LAN10MBA OBJECTIF Evaluer l’efficacité virologique à S48 d’une bithérapie par dolutégravir et lamivudine chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique sous trithérapie. Objectifs secondaires : voir rapport 2013 Traitements de l’essai Phase 1 (8 semaines) : poursuite des 2 INTI et remplacement du 3éme agent par le dolutégravir 50mg en 1 prise par jour Phase 2 (48 semaines) : bithérapie par lamivudine 300mg en 1 prise par jour + dolutégravir 50mg en 1 prise par jour Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de pré-inclusion et la charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois. (calendrier : voir rapport 2013) Nombre de sujet : L’objectif de l’étude est d’évaluer si la stratégie retenue conduit au minimum à un taux de succès d’au moins 80 %. Les effectifs sont calculés pour assurer une puissance statistique d’au moins 85 % pour une stratégie dont l’efficacité est d’au moins 90 % de succès. L’effectif nécessaire est alors de 95, qu’on augmente à 100 pour prendre en compte l’effet de dilution lié aux participants non évaluables. Sachant que seuls les participants ayant un ARN VIH plasmatique ≤ 50 cp/mL à S8 participeront à la phase 2, on prévoit d’inclure 110 participants en tout. L’hypothèse nulle est que la stratégie conduit à un taux de succès inférieur ou égal à 80%. En incluant 100 participants dans la phase 2, on rejettera l’hypothèse nulle et on acceptera la stratégie, au risque 5%, si le nombre d’échecs est inférieur à 10 dont au maximum 5 échecs virologiques. Date prévue de début de l’essai : Juillet 2015 Durée des inclusions : 12 mois Durée de participation par sujet : 56 semaines Durée totale prévue de l’essai : environ 2 ans et demi Date prévisionnelle de la fin de l’essai : Février 2018 Les avis des autorisations de démarrage de l’essai sont obtenus en septembre 2015 et la première inclusion du premier patient a eu lieu le 01/10/2015. CALENDRIER : 2015-2018 23/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI TAC- HEPATITE C (AFRIQUE) Titre : TAC : (Treatment Africa Hepatitis C) : Etude pilote évaluant la faisabilité, la tolérance et l’efficacité d’un traitement antiviral sans interféron associant sofosbuvir et ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 en Afrique Sub-Saharienne. PROMOTEUR : ANRS-INSERM INVESTIGATEURS COORDONNATEURS : DR KARINE LACOMBE, PR ALAIN ATTIA Service de maladies infectieuses, Hôpital St Antoine, Paris, IMEA, Inserm UMR-S707 CHU de Treichville, Abidjan, Côte d’Ivoire Coordination Méthodologique : Dr Xavier Anglaret PACCI, Abidjan, Côte d’Ivoire Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Babacar Sylla- IMEA FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7716 LAC10MBA OBJECTIF L’objectif principal de cette étude est d’évaluer la réponse virologique soutenue (RVS) 12 semaines après un traitement oral, sans interféron, de 24 semaines associant sofosbuvir et ribavirine, chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, co-infectés ou pas par le VIH, et naïfs de traitement antiviral, et de déterminer si cette réponse est au moins équivalente à 70%. Objectifs secondaires : voir rapport IMEA 2014 Critères de jugement Le critère de jugement principal est la RVS obtenue 12 semaines après l’arrêt d’un traitement de 12 ou 24 semaines (selon le génotype) par sofosbuvir et ribavirine, la RVS étant définie par un ARN-VHC < 12UI/mL. Critères de jugement secondaires : voir rapport IMEA 2014 Stratégie de traitement de l’étude : Traitement par voie orale, associant sofosbuvir, un comprimé de 400mg par jour, administré en une prise et ribavirine, posologie adaptée au poids du patient (1000mg/jour si poids < 75kg, 1200mg/j si poids ≥ 75kg), administrée en deux fois par jour. Durée du traitement = 12 semaines si génotype 2, 24 semaines si génotype 1 ou 4 Nombre de sujet : Dans cet essai, on cherche à démontrer que la RVS12 est au moins égale à 70 % (“niveau d’efficacité attendu”) et au moins supérieure à 50% (« niveau d’efficacité inacceptable »). Avec alpha=5% (unilatéral) et 80% de puissance, si l’on inclut 40 patients dans chaque groupe génotype (G1, G2 et G4), on considèrera que le traitement est suffisamment efficace s’il y a au moins 24 succès. L’analyse principale sera réalisée séparément dans les 3 groupes, en intention de traiter. Les patients décédés ou dont aucune valeur d’ARNVHC n’est disponible 12 semaines après la fin du traitement seront considérés comme en échec de la stratégie thérapeutique. Date de début des inclusions dans l’essai : Mai 2015. Durée des inclusions : 6 mois. Durée par sujet : 36 à 48 semaines. Durée totale : 18 mois Etat d’avancement : La mise en place de l’essai a été faite en sept 2015 en Côte d’Ivoire, octobre 2015 au Cameroun et janvier 2016 au Sénégal. Le recrutement séquentiel a débuté avec les patients du génotype 2 (22 /40 ont été déjà inclus). Les patients des génotypes 1 et 4 seront inclus dans un second temps et seront finalement traités par sofosbuvir et ledipasvir (DAA de nouvelle génération). Ce médicament est donné par Gilead. Le processus d’importation et d’approvisionnement des pharmacies des 3 pays est assuré par l’IMEA. Un comité indépendant n° 1 et un conseil scientifique n° 3 sont prévus en Sept 2016, ceci pour présenter les premiers résultats. CALENDRIER 2015-2017 24/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI COFERAL (FRANCE) Titre : COFERAL = Cohorte de femmes enceintes VIH+ Sous Raltégravir. Cette enquête vise à décrire les caractéristiques immuno-virologiques, de tolérance et la transmission materno-fœtale du VIH, chez les femmes recevant le Raltégravir pendant leur grossesse entre 2008 et 2014 PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEURS COORDONNATEURS DR JADE GHOSN1, DR ROLAND LANDMAN - Unité Fonctionnelle de Thérapeutique en Immuno-Infectiologie, CHU Hôtel Dieu, 75004 Paris - IMEA, C.H.U. Bichat - Claude Bernard, 75018 PARIS FINANCEMENT : MSD SECTION ANALYTIQUE : 1350LANSAS OBJECTIF Évaluer l’efficacité immuno virologique et la tolérance d’une combinaison ARV comprenant du raltégravir à 400 mg deux fois par jour chez les femmes enceintes et décrire la proportion (%) des femmes avec un ARNVIH plasmatique <50 cp / ml au moment de l’accouchement. Objectifs secondaires : Analyser - les caractéristiques sociales, démographiques, cliniques et immuno-virologique des femmes enceintes infectées par le VIH-1 recevant un traitement contenant du raltégravir pendant la grossesse. - le moment de l'introduction du raltégravir pendant la grossesse et des autres antirétroviraux prescrits pendant la grossesse. le taux de réduction de la charge virale après initiation du raltégravir. - le pourcentage des femmes ayant une charge virale <400 copies / ml à l’accouchement. - la durée de la grossesse et le type d’accouchement. - le taux de transmission mère-enfant du VIH Méthodologie La méthodologie vise à proposer à des patientes ayant débuté un traitement par le raltégravir à une dose standard (400 mg en deux fois par jour) de recueillir les données rétrospectives cliniques et biologiques entre 2004 et 2008, nous espérons recueillir des données sur 150 patients dans 13 centres cliniques en France (services de gynécologies obstétriques et services des maladies infectieuses) impliqués dans le suivi des femmes séropositives enceintes. Critères d’inclusion - Les femmes infectées par le VIH-1 - Femmes ayant été exposées à un régime contenant le raltégravir pendant la grossesse, et ayant accouché à terme (au moins 22 semaines de grossesse) - Femme ayant accouché entre le 1er janvier 2008 et le 31 décembre 2014 critères d’exclusion : Femme < 18 ans, HIV-2, incluse dans l’essai ANRS 160 – RALFE (pharmacocinétique) Plan d’analyse Etude rétrospective dans 12 centres cliniques en France. Les données descriptives de toutes les femmes enceintes VIH-1 ayant reçu du raltégravir pendant leur grossesse seront recueillies. Ce sera une étude exhaustive sur l'utilisation du raltégravir pendant la grossesse dans les sites cliniques présélectionnés, entre 2008 et 2014. Le CPP IDF XI a donné son avis favorable sur le protocole le 03 septembre 2015. Le monitoring de collecte de données a déjà débuté (les données de 72 patientes ont été collectées). Il reste à monitorer 2 sites cliniques sur 12. La base de données est en cours de validation interne et l’exploitation des résultats en préparation. CALENDRIER : 2015-16 25/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ESSAI CHIKUNGUNYA-VRC (FRANCE) Titre : VRC 704. Essai de phase II randomisé et contrôlé par placebo permettant d’évaluer la sécurité d’utilisation et l’immunogénicité d’un vaccin à pseudo-particules virales contre le Chikungunya, VRC-CHKVLP059-00-VP, chez des adultes sains PROMOTEUR US : NIH, FRANCE : IMEA INVESTIGATEUR COORDONNATEUR DR ROLAND LANDMAN FINANCEMENT : NIH SECTION ANALYTIQUE : 1086LANSAS OBJECTIF Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée dans le but d’évaluer la sécurité d’emploi et l’immunogénicité d’un schéma vaccinal se composant de deux injections d’un vaccin à pseudo-particules virales (virus-like particules, VLP) contre le chikungunya (CHIKV VLP, VRC-CHKVLP059-00-VP) chez des adultes sains. L’hypothèse est que ce schéma vaccinal est bien toléré et induit une réponse à type d’anticorps neutralisant le CHIKV. Les objectifs principaux sont d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’un schéma vaccinal se composant de deux injections de VRC-CHKVLP059-00-VP comparativement à celles d’un placebo chez des adultes dans des zones où le CHIKV est endémique. L’objectif secondaire est d’évaluer la réponse anticorps neutralisants chez les personnes vaccinées. Les objectifs secondaires sont l’évaluation de l’incidence de l’infection par le CHIKV chez les personnes ayant reçu le vaccin ou le placebo, ainsi que les réponses humorales et cellulaires spécifiques de l’antigène durant l’étude. Les centres participant à cette étude concernent le CHU de Fort de France en Martinique et le CHU de la Guadeloupe. Avis CPP et ANSM en cours. La coordination de cet essai est assurée par la CRO FHI360 aux USA mandaté par le sponsor américain NIH. L’IMEA est promoteur France pour cet essai. CALENDRIER : 2015-16 26/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 EVALUATION HEPATITE C CORE AG (AFRIQUE) Titre : Evaluation de la performance de l’antigène core du VHC comme marqueur diagnostique et de suivi sous traitement par antiviraux directs de l’hépatite C chronique en Afrique Sub-Saharienne : un nouvel outil de Point Of Care PROMOTEUR : ANRS INVESTIGATEURS COORDONNATEURS : DR KARINE LACOMBE, PR RICHARD NJOUOM Service de maladies infectieuses, Hôpital St Antoine, Paris, UPMC-Inserm UMR-S1136 équipe 2 Service de Virologie, Centre Pasteur du Cameroun B.P. 1274 Yaoundé, Cameroun Laboratoire partenaire : Service de virologie, hôpital Henri Mondor Dr. S Chevaliez, S Rallier, L Poiteau, A Soulier FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7718 LAC10MBA OBJECTIF Cette étude a pour objectif principal d’évaluer les performances de la quantification de l’antigène core du VHC (technique HCV Ag Architect, Abbott Diagnostics) : - comme outil de diagnostic d’une hépatite C chronique active, - comme outil d’évaluation de la guérison d’une hépatite C chronique sous traitement par antiviraux directs. Pour le 1er volet, des sera de la biothèque du Centre Pasteur du Cameroun dont le statut virologique pour l’infection par le VHC est connu, ont été testés avec la quantification de l’antigène core du VHC et ses résultats comparés aux méthodes de référence. Pour le 2nd volet, l’antigène core du VHC sera quantifié dans des échantillons prélevés chez les patients de l’essai thérapeutique TAC (Treatment Africa hepatitis C, ANRS 12311) avant, au cours et 3 mois après la fin de leur traitement par antiviraux directs (correspondant au point d’évaluation de la réponse virologique soutenue à 3 mois d’arrêt des antiviraux, signant ainsi la guérison du patient) afin d’évaluer la cinétique de l’antigène core chez ces sujets. Etat d’avancement au 31/12/2015 : La première phase de l’étude, concernant l’évaluation des performances de la quantification de l’antigène core du VHC comme outil de diagnostic à partir de la banque de sera, est terminée. L’article présentant les résultats de cette première partie est en cours d’écriture et devrait être soumis pour publication au cours du mois d’avril 2016. La seconde phase de l’étude, dont l’objectif est d’évaluer les performances de la quantification de l’antigène core du VHC comme outil de suivi sous traitement de l’hépatite C, commencera en décembre 2016, date à laquelle seront disponibles les données de l’essai TAC (Treatment Africa hepatitis C, ANRS 12311) nécessaires à la mise en place de ce volet de l’étude. Présentations des résultats : Un résumé de l’étude a été soumis et accepté pour présentation écrite au Liver Meeting 2015 de l’AASLD à San Francisco, ainsi qu’à la CROI 2016 de Boston (lien abstract, lien poster) et l’AFRAVIH 2016 à Bruxelles. CALENDRIER 2015-2017 27/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 RECHERCHE CLINIQUE : PARTENARIAT ANRS COTE D’IVOIRE PROMOTEUR : ANRS COORDONATEUR : DR CHRISTINE DANEL FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7630PMG10MBA ACTIVITÉS 1- Suivi des projets : A Thilao ANRS 12 269 : Renforcement de l’observance et traitement à base de darunavir et raltegravir chez des adultes infectés par le VIH-1 en échec virologique de deuxième ligne de traitement antirétroviral en Afrique sub-Saharienne : Cohorte thérapeutique THILAO (« Third Line Antiretroviral Optimization) Investigateur pays en Côte d’Ivoire Participation aux réunions téléphoniques d’investigateurs Groupe Observance : dans ce cadre, accompagnement avec le responsable Esther, de l’élaboration d’un projet anthropologique visant à évaluer le parcours des personnes en échec de traitements, les causes personnelles et institutionnelles de la mauvaises observance. Dossier soumis aux investigateurs principaux avant soumission à la CE en Oct 2014. B Dans le cadre des activités de suivi de l’Essai Temprano ANRS 12 136 (Bénéfices et risques d’un traitement antirétroviral précoce chez des adultes infectés par le VIH à Abidjan, Côte d’Ivoire : Essai randomisé contrôlé (ANRS 12136 « Temprano ») PROTOCOLE D’ESSAI CLINIQUE DE PHASE III Organisation des réunions scientifiques : Préparation des réunions scientifiques Temprano DSMB et Conseil Scientifique final de l’étude du 17 décembre 2014 Supervision des activités cliniques, logistiques et de monitorage au quotidien : Supervision des moniteurs d’études cliniques pour le monitorage de l’essai Supervision du gestionnaire en pharmacie et lien avec les firmes pharmaceutiques, en particulier MSD et Gilead et la Pharmacie de Santé Publique pour le suivi des stocks, commandes, livraisons. Supervision des liens avec le laboratoire Cedres pour la qualité des données biologiques, et s’assurer que les examens sont faits dans de bonnes conditions. Rédaction de l’article final et présentation des résultats à la CROI 2015 (cf annexe) Activités scientifiques Temprano et projets associés : Temprano Social ANRS 12 239 : Conséquences sociales et comportementales d’une mise sous traitement ARV très précoce dans l’essai Temprano, Côte d’Ivoire Investigateur associé Lien avec l’ENSEA pour le transfert des bases et le suivi des activités d’analyse Réunion de travail avec les chercheurs de l’ENSEA /réunions téléphoniques avec l’équipe de F Lert en France et Annabel Degrees du Lou, Kevin Jean pour En particulier cette année pour la supervision du travail de Serge Niangoran, étudiant en master de démographie sur ce sujet. VarbVa ANRS 12 240 : Variabilité génétique du virus de l’hépatite B et co-infection par le VIH en Afrique : étude VarBvA Investigateur associé Réunions avec les investigateurs du projet pour l’état d’avancement. Relecture d’articles (cf CV actualisé) Temprano résistance ANRS 12 253 : Conséquences du stade de début de traitement ARV sur les résistances virales à moyen terme chez l’adulte en Côte d’Ivoire. Investigateur principal : Suivi des procédures de monitorage et des prélèvements et des envois dans le laboratoire de ML Chaix 28/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Temprano Quantiféron ANRS 12 224 Article soumis et accepté à Plos One sur les performances du test à l’inclusion et l’évolution à 12 mois (cf annexe) C- Fozivudine ANRS 12 237 Etude de phase II évaluant Fozivudine (FATI: The Fozivudine in Africa Trials Initiative – Programme graduel de développement de médicaments pour le traitement amélioré de l’AZT) Responsable sur site des aspects scientifiques et administratifs. Participation à la réunion de fin d’étude en Oct 2014 et travail sur le poster soumis et présenté à la CROI 2015 (cf annexe) D- ANRS 1220-12777 Plateforme de recherche « Dépistage et prise en charge précoces de l’infection par le VIH en Côte d’Ivoire » : Investigateur principal Réunions d’équipe pour le suivi et valorisation des études menées, en particulier en Oct 2014 à Abidjan Exclus du don de sang, Opportunités manquées Description de la base de données du CNTS, Réflexion sur la thématique test infection récente et variabilité génétique du VIH avec l’équipe de F Barin Suivi budgétaire Rédaction de la nouvelle mouture du projet avec soumission à l’AC Cohorte de la phase 2 avec de nouveaux projets Suivi des séroconverteurs B et C Recherche des facteurs associés à la séroconversion B et C Suivi des familles des personnes infectées par le VHB et VHC Rédaction du protocole de recherche, soumission au Comité d’éthique. E - DOD CI ANRS 12323 Demande et offre de dépistage du VIH et des hépatites virales B et C en Côte d’Ivoire. Responsable Scientifique avec Joseph Larmarange (CEPED) et Mariatou Kone Procédure de recrutement du chef de projet. Mise en place du projet. Rédaction du volet questionnaire soignant pour l’enquête sur les connaissances et pratiques F – TAC ANRS12311 : (Treatment Africa Hepatitis C) : Faisabilité, tolérance et efficacité d’un traitement antiviral sans interféron associant sofosbuvir et ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 et 4 en Afrique Centrale et Sub-Saharienne. Participation à la mise en place de l’étude Participation aux réunions du comité de pilotage hebdomadaire Relecture du protocole G- TB MACA ANRS 12310: Etude de la prévalence de la TB à la Maison d’Arrêt et de correction d’Abidjan (MACA) en collaboration avec Esther et le CHU de Bordeaux. Investigatrice avec Pr Domoua, MC receveur H- Autres essais : Statis ANRS 12 290 : Traitement antituberculeux empirique vs. Screening intensif de la Tuberculose active chez des patients infectés par le VIH avec des CD4 < 100/mm3. Essai Randomisé EXETASIS (EXtensive tuberculosis screening vs. Empirical Treatment in AIDS Subjects: Impact on Survival). Investigatrice Pays Participation à l’avancement de la mise en place de l’étude. Essai FIT 2ANRS 12 294 : Essai randomisé de phase IIb, sans insu sur les traitements, évaluant la tolérance et l’efficacité de trois combinaisons antirétrovirales, associant ténofovir-emtricitabine et lopinavir/ritonavir, ou raltegravir ou elvitegravir-cobicistat chez des adultes infectés par le VIH-2 dans 5 pays d’Afrique de l’Ouest Investigateur associé Participation au Conseil Scientifique de l’étude Relecture des procédures et CRF Reflate TB : Suivi de l’avancée de l’étude dans le cadre de Mereva 29/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 I JIKI trial : Essai multicentrique, non randomisé, preuve de concept pour étudier la tolérance et l’efficacité du Favipiravir dans la maladie à Ebola Coordination de l’étude sur le site de Nzérékoré en Janvier 2015 pour former un moniteur d’études cliniques. Présentation orale à la CROI 2015 (cf annexe) J-CEPAC Réunion avec l’équipe de Ken Freedberg (Boston) sur la modélisation de stratégies (traitements précoces, 3ème ligne, hépatites B…) Participation à la relecture d’articles et d’abstracts. Présentation des résultats de l’étude JIKI à l’équipe à Boston (juillet 2014) 2- Autres activités en lien avec le site : Animation du site : Participation aux journées de préparation des journées scientifiques et réflexion sur l’organisation de MEREVA (Oct 2014) Participation aux journées scientifiques des 20 ans de PACCI (Mars 2015) Formation Direction d’un étudiant en doctorat thèse en épidémiologie (3eme année) Organisation du comité de suivi de thèse Réunion hebdomadaire pour l’état d’avancement du suivi de la thèse Direction d’un étudiant en master de Santé Publique option Epidémiologie Dr Gérard Ménan Kouamé (soutenance Juin 2014) Fait le 15/10/2015, Dr Christine Danel TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, Danel C, Moh R, Gabillard D, Badje A, Le Carrou J, Ouassa T, Ouattara E, et al A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. N Engl J Med. 2015; 373(9):808-22. Boyd A, Maylin S, Moh R, Mahjoub N, Gabillard D, Eholié SP, Danel C, Anglaret X, Zoulim F, Girard PM, Delaugerre C, Lacombe K Hepatitis B surface antigen quantification as a predictor of seroclearance during treatment in HIV-hepatitis B virus co-infected patients from Sub-Saharan Africa. J Gastroenterol Hepatol. 2015, doi: 10.1111/jgh.13156 Boyd A, Maylin S, Moh R, Gabillard D, Menan H, Mahjoub N, Danel C, Anglaret X, Eholié SP, Girard PM, Zoulim F, Delaugerre C, Lacombe K; ANRS 12240 VarBVA study. Identifying patients infected with hepatitis B virus in sub-Saharan Africa: potential for misclassification. Diagn Microbiol Infect Dis. 2015; 83:248-51. Boyd A, Moh R, Gabillard D, le Carrou J, Danel C, Anglaret X, Eholié SP, Maylin S, Delaugerre C, Zoulim F, Girard PM, Lacombe K; ANRS 12240 VarBVA study. Low risk of lamivudine-resistant HBV and hepatic flares in treated HIV-HBV-coinfected patients from Côte d'Ivoire. Antivir Ther. 2015 Apr 8. doi: 10.3851/IMP2959. Danel C, Kabran M, Inwoley A, Badje A, Herrmann JL, Moh R, Lecarrou J, Gabillard D, Ntakpe JB, Deschamps N, Ouattara E, Perronne C, Eholie S, Anglaret X. Quantiferon-TB Gold: performance for ruling out active tuberculosis in HIV-infected adults with high CD4 count in Côte d'Ivoire, West Africa.PLoS One. 2014 Oct 16;9(10):e107245. doi: 10.1371/journal.pone.0107245. Enel C, Desgrées du Loû A, N’Dri Yoman T, Danel C, Larmarange J. Viral hepatitis B and C in Ivory Coast: stepping up the fight, a pressing need, Journal Africain d'Hépato-Gastroentérologie, 2015, Volume 9, Issue 3, 94-98 CALENDRIER : 2015 30/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 DEPARTEMENT DE MICROBIOLOGIE DE REFERENCE . ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT Responsable : Pr. François Simon Le Département à comme objectifs de promouvoir les activités inter-laboratoires Nord et Sud, particulièrement pour les évaluations des nouvelles technologies appliquées aux diagnostics microbiologiques et de promouvoir les différentes procédures d’assurance qualité adaptées aux critères régionaux. En parallèle avec leurs activités de recherche essentiellement translationnelles, les membres du département de Microbiologie de référence assurent : - L’évaluation de nouvelles technologies de type séquençage nouvelle génération (NGS) et spectrométrie pour le diagnostic microbiologique. - La mise en place des éléments de collecte et d’analyse pour la surveillance épidémiologique des maladies infectieuses. - La préparation des panels de références comme souches bactériennes, virales, parasitaires. - La promotion de réactifs adaptés aux questions spécifiques des pays du Sud. - La promotion de l’assurance qualité et de la formation aux nouvelles technologies, aux contrôles microbiologiques et à la qualité. - L’existence de laboratoires dont un L3, sont des atouts majeurs pour le département pour la formation et le développement des activités spécialisées. Le Centre National de Référence du Paludisme, par convention avec l’APHP, Hôpitaux Paris Nord VDS, est hébergé par le département de microbiologie de référence de l’IMEA. Par ailleurs, le laboratoire de microbiologie du CHU Saint Louis, en partenariat avec l’IMEA, prépare et distribue des souches et du matériel moléculaire de référence. 31/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE ACTIVITÉS BIOPANEL (FRANCE) Titre : Production de réactif de laboratoire pour la détection des charges virales Promoteur : CHU St Louis Investigateur : Pr François Simon & Dr Jérôme Le Goff Financement Mérieux, BioRad Section analytique : 1823SIM21sas Objectif : Production de panel biologique pour évaluation des tests sérologiques et moléculaires. Réalisation des évaluations comparées. La production microbiologique s’appuie sur une collaboration étroite entre l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (Service de virologie, bactériologie, hygiène de l’Hôpital Saint-Louis dirigé par le Professeur François Simon) et IMEA CONSULTING. Cette production d’échantillons répond à une demande importante de l’industrie du diagnostic in vitro notamment dans le cadre des validations nécessaires préalablement à la mise sur le marché des réactifs de laboratoire, mais également d’organismes de contrôle, une activité de conseil et d’expertise est proposée aux industriels du diagnostic in vitro et permet de répondre aux mécanismes complexes qui régissent la mise sur le marché des réactifs de laboratoires en Europe. BIOPANEL propose une offre basée sur le développement à façon d’échantillons biologiques issus de cultures. Ce développement à façon, constitue l’élément clé du projet afin de s’adapter, au mieux à la demande des utilisateurs. La production comprend des agents pathogènes ou antigènes viraux, bactériens ou parasitaires issus de cultures et des séquences d’acides nucléiques obtenues par techniques de biologie moléculaire Articles publiés : Mourez T, Delaugerre C, Vray M, Lemée V, Simon F, Plantier JC. Comparison of the bioMérieux NucliSENS EasyQ HIV-1 v2.0-HIV-1 RNA quantification assay versus Abbott RealTime HIV-1 and Roche Cobas TaqMan HIV-1 v2.0 on current epidemic HIV-1 variants. J Clin Virol. 2015 Oct;71:76-81. Mercier-Delarue S, Vray M, Plantier JC, Maillard T, Adjout Z, de Olivera F, Schnepf N, Maylin S, Simon F, & Delaugerre C. Higher specificity of nucleic acid sequence-based amplification isothermal technology than of real-time PCR for quantification of HIV-1 RNA on dried blood spots. J Clin Microbiol. 2014 Jan;52(1):52-6. Maylin S, Fouéré S, Simon F & Delaugerre C. Failure of fourth-generation enzyme immunoassay in HIV screening and plasma HIV-1 RNA detection in recent high-risk behavior. Intervirology. 2014;57(1):49-51. Calendrier : permanent, début en 2011 DETECTION DES PATHOGÈNES PAR SPECTROMÉTRIE DE MASSE IRIDICA (FRANCE) Promoteur : CHU St Louis Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff Financement : Ibis-Abbott Molecular USA Section analytique : 1829SIM21mba Objectif Cette activité reprend la suite de la mise au point du prototype PLEX-ID dont nous assurons le développement pour l’Europe depuis 2012. Le prototype nextPlex puis les automates finalisés IRIDICA font l’objet d’études ré-initiées en septembre 2014 pour une fin programmé au 29 février 2016. 32/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Les performances diagnostiques de la plateforme IRIDICA ont été évaluées pour les hémocultures dans 50 épisodes fébriles de leucémies aigues (Neutro-PLEX ), PLEX vs. BAC et Fungal dans les pneumopathies collectées (BAL PLEX bis, 2 mois) et dans une étude de folliculite décalvante. Articles publiés : Vincent JL, Brealey D, Libert N, Abidi NE, O'Dwyer M, Zacharowski K, Mikaszewska-Sokolewicz M, Schrenzel J, Simon F, Wilks M, Picard-Maureau M, Chalfin DB, Ecker DJ, Sampath R, Singer M; Rapid Diagnosis of Infections in the Critically Ill Team. Rapid Diagnosis of Infection in the Critically Ill, a Multicenter Study of Molecular Detection in Bloodstream Infections, Pneumonia, and Sterile Site Infections. Crit Care Med 2015 Nov; 43(11) : 2283-91 Alanio A, Garcia-Hermoso D, Mercier-Delarue S, Lanternier F, Gits-Muselli M, Menotti J, Denis B, Bergeron A, Legrand M, Lortholary O, Bretagne S; the French Mycosis Study Group. Molecular identification of Mucorales in human tissues: contribution of PCR electrospray-ionization mass spectrometry. Clin Microbiol Infect. 2015 Jan 28. Calendrier : 2014-16 fin prévue février 2016 ETUDE RADICAL (EUROPE) Titre : RApid Diagnosis of Infections in the CriticAlly-ilL by mass spectrography Promoteur : CHU St Louis Investigateur : Dr Nicolas Libert, HIA du Val de Grâce Investigateurs associés : Pr François Simon, analyses biologiques (CHU St Louis), Dr Stéphane Mérat (HIA Bégin), Dr Vincent Peigne (HIA Percy). Financement : Ibis-Abbott Molecular USA Section analytique : 1825SIM24sas Objectif Comparer une nouvelle technique d’analyse bactériologique par PCR multiples couplées à la spectrométrie de masse à la méthode standard de bactériologie par culture. L’objectif initial fixé en termes de patients pour les centres français était l’inclusion de 50 patients en état de sepsis grave ou avec une pneumopathie sous ventilation mécanique par service de réanimation des 3 HIA. L’étude a débutée en France en décembre 2013. L’objectif a été revu en février 2014 et modifié pour inclure le maximum possible de patients par centre. Soixante-quatorze patients ont été inclus en réanimation à l’HIA Val de Grâce, 44 en réanimation à l’HIA Bégin et 11 à l’HIA Percy. Les inclusions ont pris fin le 30/06/2014. Cinq cent quarantetrois patients ont été inclus au total en Europe. Une première analyse simple a été réalisée au mois de juillet 2014. Une seconde analyse a été réalisée entre aout et septembre 2014. Un article a été rédigé à l’issue. Depuis septembre 2014, plusieurs requêtes complémentaires ont été nécessaires pour interpréter les résultats et certaines analyses biologiques complémentaires ont été nécessaires. L’analyse des données complémentaire et la finalisation de la publication des résultats ont été effectuées au cours de l’année 2015. L’étude a été publiée dans la revue Critical Care Medicine en novembre 2015. Avec 540 patients inclus, l’évaluation de la PCR/ESI-MS a conclu à une sensibilité de 81% pour une spécificité de 69%. Une valeur prédictive négative de 97% suggère un potentiel clinique et économique élevé par réduction de l’usage non justifié d’antibiotiques. Article publié : Rapid diagnosis of infection in the critically ill, a multicenter study of molecular detection in bloodstream infections, pneumonia, and sterile site infections. Vincent JL, Brealey D, Libert N et al. Crit Care Med 2015 Nov ; 43(11) : 2283-91 Communications : ICAAC 2014, ISICEM 2014, SEPSIS Forum 2014 Calendrier : 2013-15 33/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 DETECTION DES CMV PAR PCR (FRANCE) Promoteur : CHU St Louis Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff Financement : CERBA Section analytique : 1828SIM21mba Objectif Evaluer deux anticoagulants quant à la sensibilité de détection du CMV par l’automate Roche 5800 (étude sur 3500 échantillons) La Société CSS, participe au développement, à l’évaluation, à l’enregistrement, au contrôle, à la comparaison de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, dans le cadre des obligations de contrôle visant à garantir la sécurité des utilisateurs et la fiabilité des résultats obtenus lors de l’utilisation de ces dispositifs, notamment par les laboratoires d’analyse de biologie médicale. A cet effet, la Société CSS a sollicité IMEA consulting pour disposer de prélèvements faits à des fins diagnostiques ou thérapeutiques, et procéder au contrôle des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro. Une première conclusion est le manque de sensibilité analytique du plasma versus le sang total en cas de charge virale inférieure à 3.5 log. Protocol File ID 697928Q13 697933Q13 697939Q13 697941Q13 697945Q13 697947Q13 697948Q13 697949Q13 697952Q13 967953Q13 967957Q13 CMV ( copies / mL ) CMV ( copies / mL ) CYTOMEGALOVIRUS CYTOMEGALOVIRUS DNA PLASMA DNA whole blood 746 239 779 719 261 2172 226 < 150 33994 3541 1361061 21818 12982 7129 2800 1158 1615 1103 1597 28465 12692 1592104 Article publié : Mattioni S, Pavie J, Porcher R, Scieux C, Denis B, Castro ND, Simon F, Molina JM. Assessment of the efficacy and safety of pre-emptive anticytomegalovirus (CMV) therapy in HIV-infected patients with CMV viraemia. Int J STD AIDS. 2014 May 20. pii: 0956462414536146. Calendrier : 2014-15 34/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 GÉNOTYPAGE VIH, CROIX ROUGE BRAZZAVILLE-POINTE NOIRE (CONGO) Promoteur : CHU St Louis Investigateur : Pr François Simon, Dr Marie-Laure Chaix Financement : Croix Rouge Français Section analytique : Objectif Protocole de soutien à la prise en charge des patients du CTA pour l’évaluation des génotypes de résistance du VIH-1 aux antirétroviraux sur DBS en 2015. Nous avons fait 22 tests génotypiques de résistance (RT et protéase) : 9 pour le CTA de Brazzaville, 13 pour le CTA de Pointe Noire. 7 DBS n’ont pu être amplifié, la date de péremption des DBS utilisés étant dépassée, périmé depuis 2013. Nous avons reçu un envoi en décembre 2015 avec 17 échantillons qui sont en cours de séquençage. Total 2015 : 46 testés et 39 rendus avec des résultats amplifiables, les DBS reçus en décembre sont en cours. A noter 3 DBS pour l’association togolaise « Vivre dans l’espérance » inclus dans l’étude. Calendrier : 2015 ETUDE MECAMO (FRANCE) Titre : Formes recombinantes du VIH-1 inter-groupes M et O : caractérisation génotypique, fonctionnalité et analyse phénotypique. Promoteur : Sidaction Investigateur coordonnateur : Pr. J.C. Plantier, laboratoire de virologie du CHU de Rouen, EA2656 GRAM, avec le laboratoire Rétrovirus et Evolution moléculaire, UPR 9002 CNRS, IBMC, Strasbourg. Financement : Sidaction Section analytique : 1438PLA mba Objectif. Les VIH-1/O, représentant quantitativement le deuxième groupe du VIH-1, présentent une très grande diversité génétique par rapport aux VIH-1/M (groupe majeur, pandémique), qui se traduit sur le plan antigénique, moléculaire et thérapeutique. Dans les régions où co-circulent ces deux groupes, des doubles infections M+O et des formes recombinantes MO ont été décrites. Leur prévalence n'est pas connue actuellement, mais 18 recombinants MO ont été caractérisés jusqu'à présent. Ceci pose la question de l'importance épidémiologique de ces phénomènes, et de l'impact individuel et collectif de l'émergence et de la diffusion de telles formes. Ce projet a pour but d'étudier les limites évolutives des VIH en étudiant la recombinaison entre des souches éloignées sur le plan phylogénétique (VIH-1/M et VIH-1/O). Les objectifs sont d'une part de caractériser les profils de recombinaison MO in vitro et in vivo, et d'autre part d'évaluer les conséquences de cette recombinaison MO sur la fonctionnalité protéique et sur les caractéristiques phénotypiques virales. Les expérimentations sont réalisées en collaboration entre le laboratoire de virologie du CHU de Rouen, associé à l'EA2656 GRAM et le laboratoire Rétrovirus et Evolution moléculaire, localisé au sein de l'UPR 9002 du CNRS dans l'IBMC de Strasbourg. METHODES 35/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 1/ Etude des profils de recombinaison des recombinants MO (cycle viral unique et co-infections réplicatives M+O et in vivo) 2/ Etude de la fonctionnalité protéique de chimères MO générées par clonage ETAT D’AVANCEMENT Des tests fonctionnels sont réalisés sur des particules pseudo-virales parentales (2 VIH-1/M, M1 et M2, 2 VIH-1/O, O1 et O2) ou chimériques produites par co-transfection afin de mesurer leur infectiosité globale (test à la puromycine) et leur capacité à effectuer la transcription inverse (TI) (qPCR). Nos résultats montrent une diminution drastique de l'infectiosité (95%) et de l'efficacité de TI (68%) lorsque l'on associe une région GAGPR (protéines structurales + protéase) d'origine O et le couple RT/intégrase d'origine M (GPO/M, Table 1). Nous n'avons pas retrouvé quelle protéine de Gag entraîne isolément cette perturbation du réseau de coévolution GAG/POL. En effet, aucun remplacement simple dans GAG-O d'une protéine homologue M ne restaure l'activité des chimères à un niveau similaire de celle des souches parentales. En revanche, nous avons mis en évidence que le remplacement dans GAG-M1 de la capside (CA) par son homologue O1 ou O2 entraîne comme précédemment une chute drastique d'infectiosité (99%) et de capacité à effectuer la TI (79% et 99% pour O1 et O2 respectivement) (Figure 1 et Table 2). Le remplacement inverse (CA-M1 dans GAG-O1) n'entraîne pas de diminution similaire. Ceci suggère que la CA-O serait moins tolérante aux altérations de son environnement (GAG) que CA-M. En cherchant à trouver quelle protéine de GAG environnant la CA permettrait de restaurer une fonctionnalité d'ordre parental, nous observons que les chimères GAG-M/CASP1-O et GAG-M/MACA-O sont également non fonctionnelles. En revanche, la combinaison [CA+SP1+NC]-O dans GAG-M permet la restauration de l'infectiosité et de l'efficacité de TI (43% et 61% du parental M respectivement). Une association de la CA-O avec la NC-O semble donc nécessaire afin de rétablir un rendement de TI de niveau parental dans un contexte GAG-M. Les chimères intra-groupe M (GAG-M1/CA-M2 et inversement) sont fonctionnelles et les chimères intra-groupe O sont en cours d'évaluation. Les perspective actuelles sont d'une part de vérifier ces résultats avec les autres combinaisons impliquant les souches M2, O1 et O2 et d'autre part d'essayer d'expliquer le défaut de TI chez les chimères GAG-M/CA-O, et sa restauration par NCO. MA CA NCp7 SP1 p6 SP2 Figure 1. Schéma de la région GAG du VIH. MA : matrice, CA : capside, SP1 : peptide spacer 1, NCp7 : nucléocapside, SP2 : peptide spacer 2, p6 : protéine transcadre 6 Table 1. Infectiosité et capacité à effectuer la transcription inverse chez les particules pseudovirales parentales et chimériques GAGPR-O/RTINM. Table 2. Infectiosité et capacité à effectuer la transcription inverse chez les particules pseudovirales chimériques impliquant la CA-O dans un squelette protéique GAG-M. Articles publiés : Cappy P, De Oliveira F, Gueudin M, Alessandri-Gradt E, Plantier JC. A Multiplex PCR Approach for Detecting Dual Infections and Recombinants Involving Major HIV Variants. J Clin Microbiol. 2016 May;54(5):1282-8. Ngoupo PA, Sadeuh-Mba SA, De Oliveira F, Ngono V, Ngono L, Tchendjou P, Penlap V, Mourez T, Njouom R, Kfutwah A, Plantier JC. First evidence of transmission of an HIV-1 M/O intergroup recombinant virus. AIDS. 2016 Jan 2;30(1):1-8 36/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ETUDE PHENOTRANS (FRANCE) Titre : Identification des variants du virus de l’immunodéficience humaine circulant au sein d’un cluster de transmission et caractérisation des propriétés fonctionnelles de leurs glycoprotéines d’enveloppe Promoteur : Sidaction Investigateur coordonnateur : Pr. J.C. Plantier, Laboratoire de virologie du CHU de Rouen, EA2656 GRAM, avec le laboratoire Rétrovirus et Evolution moléculaire, UPR 9002 CNRS, IBMC, Strasbourg. Financement : Sidaction Section analytique : 1439PLA mba Objectif. La transmission du VIH constitue un « goulot d’étranglement » génétique, avec seulement un ou quelques variant(s) transmis parmi la diversité de la quasi-espèce circulant chez le patient source. L’objectif est de caractériser les propriétés des enveloppes virales des variants transmis par rapport aux autres afin de développer d’éventuelles stratégies visant à les cibler, en particulier dans une perspective vaccinale. ECHANTILLONS ET METHODES Sept patients appartenant à un cluster de transmission ont été sélectionnés du fait de la proximité génétique des virus et du lien épidémiologique avéré. Parmi eux, 2 sont chroniquement infectés (potentiels patients « donneurs ») et 5 sont identifiés au stade de la primo-infection (potentiels patients « receveurs ») du fait d’arguments cliniques et/ou virologiques. Le premier plasma disponible pour chacun des patients a été utilisé pour analyse par Single Genome Sequencing (séquençage d’espèces clonales par une stratégie de dilution limite) du gène entier encodant l’enveloppe virale. Des espèces clonales représentatives de la diversité génétique observée pour les patients d’intérêt ont ensuite été insérées dans un plasmide d’expression pour produire des pseudo-particules virales exprimant le clone d’enveloppe sélectionné. Ces pseudo-particules vont être utilisées in vitro pour des tests phénotypiques: mesure de l'incorporation des glycoprotéines d'enveloppe, efficacité d'utilisation des différents (co)-récepteurs, sensibilité aux avec les cellules dendritiques. ETAT D’AVANCEMENT Au moins 25 séquences ont été produites pour chaque patient en primo-infection et 45 pour chaque patient en phase chronique. Les séquences de 3 patients en primo-infection (FLMO, MISP et CYPO) se retrouvent nichées au sein du cluster formé par celles du patient en phase chronique PIQU. Deux clones distincts semblent avoir été transmis au patient FLMO soit un total de 4 clones potentiellement transmis à partir de la quasi-espèce présente chez PIQU. Les séquences des patients SENE (en phase chronique), XAPE et FRCH (en primo-infection) forment des clusters indépendants. Les distances génétiques importantes observées chez le patient FRCH, plus proches de celles observées chez les patients en phase chronique (SENE, PIQU) que chez les patients en primo-infection (XAPE, CYPO, FLMO, MISP), ne sont pas en faveur d'une primo infection lors de son premier prélèvement en juillet 2013. L’étude phénotypique est réalisée à partir de clones sélectionnés : 7 et 3 clones chez les patients infectés chroniquement PIQU et SENE et 2, 2, 1 et 1 chez les patients en primo-infection FLMO, XAPE, MISP et CYPO. La production et l'exploitation des clones sont en cours. Calendrier : 2015-16 37/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ANALYSES POST-KALESOLO (FRANCE) Titre : Etude ancillaire sur cohorte observationnelle prospective de suivi prolongé à 96 semaines des patients inclus dans l’essai KALESOLO Promoteur : IMEA Investigateur coordonnateur : Dr. Jean-Luc Meynard Financement : autofinancement de la prolongation Section analytique : 1081LAN50mba Objectif. 158 patients ont été suivis dans cette cohorte (soit près de 85% des patients inclus dans Kalesolo). Le suivi post-essai des patients s’est déroulé de janvier 2007 à décembre 2008. Tous les échantillons de l’étude principale Kalesolo et une partie de celle de la cohorte ont été rapatriés dans le laboratoire du Pr Izopet (Toulouse) et de Jacqueline Capeau (Paris) qui sont en charge des dosages d’ADN et de marqueurs immunologiques respectivement. L’ensemble des résultats de dosages seront transmis à l’équipe de Philippe Flandre responsable de l’analyse statistique dès qu’ils seront disponibles. Calendrier: 2012-16 38/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ACTIVITE REFERENTE EN BACTERIOLOGIE ETUDE ÉCHAPPEMENT IMMUNITAIRE BACTÉRIEN (FRANCE) Titre : Rôle des récepteurs Fc dans l’échappement bactérien au système immunitaire Promoteur : Conseil Scientifique IMEA Investigateur coordonnateur : Pr Renato Monteiro Equipe : UNITE U1149 (ex-699) INSERM rue H Huchard 75018 PARIS. Renato Monteiro, Sanae Ben Mkaddem, post doc, Nicholas Heming, médecin reanimateur étudiant en thèse financée FRM ; De Tymowski Christian, medecin réanimateur, étudiant en master 2 financé FRM), Margot Sauvadet, secrétaire. Financement : IMEA don privé Section analytique : 4030MONmba Objectif 1) Caractériser l’interaction entre une bactérie à Gram+ « S. pneumoniae » et ou une bactérie Gram- « E. coli » et le CD89 ainsi que les conséquences de cette interaction sur 1) l’induction des voies de signalisation ITAM ou ITAMi en utilisant des souris transgénique pour le récepteur CD89 humain, 2) l’invasion bactérienne ainsi que le retentissement sur les paramètres inflammatoires dans deux modèles de sepsis : un modèle de pneumopathie en utilisant la souche S. pneumoniae et un modèle de ponction ligature caecal chez des souris transgénique pour le récepteur CD89 humain. 2) Identifier les différents motifs bactériens susceptibles d’interagir avec le CD89 afin de développer de nouvelles thérapies pour la prise en charge du sepsis, soit en bloquant l’interaction bactérie-récepteur, soit en bloquant directement la voie de signalisation ITAMi. Résumé de l’état d’avancement : Nous avons montré que le Streptococcus pneumoniae et E.coli sont capable de lier directement (sans opsonine) le Fc RI recombinant, à la fois en solution et in vitro, et que cette interaction est inhibée par l'adjonction de Fc RI soluble recombinant. Nous avons également montré que l'adjonction de Streptococcus pneumoniae et E.coli sur des macrophages isolé à partit des souris transgéniques pour le Fc RI induit une activation cellulaire et une production de cytokines pro-inflammatoires. Cette activation est associé a un recrutement de la kinase Syk et non de la phosphatase SHP-1 au récepteur Fc RI. Des études R209L(Récepteur incapable de se lier l'adaptateur Fc ont démontré que cette activation cellulaire dépend du motif ITAM présent au niveau de pneumopathie à Streptococcus pneumoniae et de CLP, la présence de Fc RI constitue un avantage de survie. Cette dernière est associée à une diminution des lésions histologiques et une moindre invasion bactérienne tissulaire. Au final nous concluons que la famille des Fc récepteurs est capable de lier des pathogènes de manière indépendante des opsonines. Le Fc RI pourrait ainsi avoir une fonction supplémentaire en agissant comme un senseur antibactérien. Perspectives: Ces expériences seront complétées par un modèle de pneumopathie à E. coli utilisant la indépendamment du type de bactérie (Gram- ou Gram+) et du type d’infection (pneumopathie ou péritonite). Les étapes suivantes à court et à moyen terme consisteront à: i) Exclure le rôle des ligands RI/S. pneumoniae ou E.coli in vivo à l’aide de souris CRP knock-out (KO) et CRP KO-FcRITg (disponibles dans notre laboratoire). ii) Identifier les différents motifs bactériens susceptibles d’interagir avec le FcRI afin de développer de nouvelles thérapies pour la prise en charge du sepsis, soit en bloquant l’interaction bactérie-récepteur, soit en bloquant directement la voie de signalisation ITAMi. Les perspectives et objectifs de cette étude à long terme sont de valider nos observations chez l’homme afin d’ouvrir des perspectives dans le développement de molécules bloquant ou favorisant l’interaction 39/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 bactérie/récepteur dans le but d’améliorer la prise en charge des patients souffrant de sepsis et de compléter les traitements par antibiotiques. Publications avec citation d’IMEA : Rossato E*, Ben Mkaddem S*, , Kanamaru Y, Hurtado-Nedelec M, Hayem G, Descatoire V, Vonarburg C, Miescher S, Zuercher A, Monteiro RC. Reversal of Arthritis by Human Monomeric IgA through Receptor Mediated SHP-1 Inhibitory Pathway. Arthritis & Rheumatology. 2015 Jul;67(7):176677. Nicholas Heming, Christian de Tymowski, Marc Benhamou, Luca Danelli, Julie Bex, Laureline Berthelot, Eric Denamur, Irineu Tadeu Velasco, Fabiano Pinheiro da Silva, Renato C. Monteiro and Sanae Ben Mkaddem. Fc receptor-bacteria interaction mediates host resistance to sepsis. Soumis pour publication. Calendrier : 2011-17 ETUDE EVERGREEN (FRANCE) Titre : EVERGREEN Evaluation de l’efficacité in vivo des génériques utilisés dans le traitement des infections sévères à bacilles gram négatif multi-résistants Promoteur : ANSM Investigateur coordonnateur : Pr AC Crémieux Equipes : 1. A Saleh-Mghir, Ecole vétérinaire, Maisons Alfort, 2. AC Crémieux, EA 3647 Univ. Versailles St Quentin, Hôpital Raymond Poincaré, Garches 3. Frédéric Laurent INSERM, U851, Hospices Civils de Lyon, F-69008 France 4. Marie Clémence Verdier, Pierre Tattevin, INSERM , CHU Rennes Coordination Méthodologique : équipe 5, Idir Ghout, Jacques Ropers Financement : ANSM Objectif Evaluation rigoureuse de l’efficacité in vivo de la colistine, fosfomycine, pénèmes et piperacillinetazobactam, seuls ou en associations, sur les modèles animaux adéquats, contre les bactéries gramémergeantes multi-résistantes représentant les plus fortes menaces en santé publique mondiale. Résumé de l’état d’avancement au 31/12/2015 A ce stade de la recherche, deux modèles d’infections ostéo-articulaires (ostéomyélite chronique et infection sur prothèse) dus à une Klebsiella pneumoniae sécrétrice de carbapénémase (KPC) ont été mis au point pour ce travail par les équipes 1 et 2. Les antibiotiques habituellement utilisés en clinique pour traiter ces infections ont été sélectionnés sur la base des résultats des études microbiologiques pratiquées par l’équipe 3 : CMI sur la souche de KPC, courbes de bactéricidie de ces antibiotiques utilisés seuls ou en association. Les doses d’antibiotiques utilisées pour le traitement des animaux ont été sélectionnées sur la base des résultats des études pharmacocinétiques effectuées par l’équipe 4. Les traitements antibiotiques ont été débutés dans le modèle d’ostéomyélites chroniques par l’équipe 1 et 2 et les analyses statistiques ont été effectuées par l’équipe 5. Communications : New experimental models of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae prosthetic joint infections and post-traumatic osteomyelitis. 25th European Congress of Clin Microbiol Infect Diseases, Copenhagen, Denmark 2015. 40/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Efficacy of colistin alone and in combination in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae experimental osteomyelitis, 26th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Amsterdam 2016. Calendrier des tâches, livrables et jalons / Tasks schedule, deliverables and milestones Calendrier (mois) / Schedule (month) M0 = Janvier 2014; M42 = Juin 2017) Tâche / Task n° 3 6 9 12 15 18 21 24 28 32 36 42 1 Coordination M M M D M M M D M M M D 2 Identification of couples MDR Gram negative bacilli /antibacterials D D Procurement of clinical isolates, and generic drugs D D 3 4 Animal experiments and analysis 5 Dissemination and communication D : Deliverables D D D D D u D D M : Meeting reports (conference calls/3 months, formal meeting/1 year) Calendrier : 2014-17 41/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ACTIVITE REFERENTE EN PARASITOLOGIE - MYCOLOGIE CENTRE NATIONAL DE RÉFÉRENCE DU PALUDISME (FRANCE) Le Centre National de Référence du Paludisme (CNRPAlu) a été créé en 2006, par le regroupement du CNRCP (Centre National de Référence de la Chimiosensibilité du Paludisme, créé en 1984 par l’IMEA) et du CNRMI (Centre National de Référence des Maladies d’Importation), créé en 1985 par l’Université Paris 6). Le CNR Antilles-Guyane s’est regroupé avec le CNR Palu en 2012. L’IMEA est redevenu partenaire du CNR palu en 2009, par mise à sa disposition de la moitié de la superficie de ses laboratoires. Promoteur : APHP Recherche clinique hôpitaux Paris Nord VDS Investigateur coordonnateur : Pr Sandrine Houzé Financement : Institut National de Veille Sanitaire Section analytique : Le CNRpalu n’est pas en gestion IMEA mais bénéficie d’une mise à disposition par l’IMEA de 300m2 de laboratoires et de bureaux Objectif Les missions définies par l’InVS sont : - assurer simultanément les missions de surveillance épidémiologique du paludisme d’importation, d’appui à l’investigation des cas autochtones en France métropolitaine et d’évaluation de la chimiosensibilité des isolats de Plasmodium falciparum (P. falciparum) importés ; - assurer un rôle d’alerte en cas d’émergence de situations inhabituelles ou nouvelles au plan épidémiologique ou biologique ; - participer à l’expertise de nouveaux dispositifs médicaux de diagnostic du paludisme ; - conseiller les autorités chargées de la Santé Publique sur les mesures de prévention et de traitement du paludisme d’importation ; - concevoir et mettre en œuvre, avec le soutien administratif et logistique de l’Institut de Veille Sanitaire et l’appui de sociétés savantes (Soc Pathol Infect LF, Soc Méd Voy, Soc Réanim LF, etc.), des enquêtes ponctuelles permettant l'étude des facteurs de morbidité du paludisme d'importation (paludisme grave, asymptomatique et/ou chronique, etc.). Rapport d’activité non parvenu Les rapports d’activité des années 2001-10 sont consultables sur le site IMEA.fr Calendrier : 2012-16 AERO-BIOCONTAMINATION FONGIQUE (FRANCE) Promoteur : IMEA Conseil Scientifique Investigateur Dr Jean Menotti Financement : IMEA don IERP Section analytique : 2500MEN53mba Objectif Ce projet de recherche vise à l’évaluation de l’exposition aux agents fongiques aéroportés. Il s’inscrit dans une préoccupation de recherche sur l’environnement, soulignée par la création récente d’agences de recherche sur la sécurité environnementale (AFSSET puis ANSES, European Environment Agency) et par une priorité hospitalière clairement identifiée dans les directives des établissements de santé sur la sécurité des 42/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 soins. Il est conduit en suivant les étapes de l’appréciation quantitative de risque, conformément à la méthodologie définie par l’OMS, afin de pouvoir regrouper les éléments permettant la modélisation. Parmi les étapes de l’appréciation quantitative de risque, nous avons prévu de nous intéresser en 1er lieu à l’étape d’identification des dangers et de leur diffusion. Cette étape justifie un investissement de recherche important car les méthodes actuelles sont lourdes, manquent de sensibilité et sont parfois mal adaptées à l’identification des pathogènes de l’air et à l’estimation de leur viabilité. La priorité est donnée au développement et à l’évaluation de méthodes de concentration des microorganismes présents dans l’air, leur identification spécifique, sub-spécifique et la mesure de leur viabilité. Nos travaux sont initialement centrés sur l’identification des principaux champignons aéroportés et responsables de mycoses profondes chez les immunodéprimés (Aspergillus, zygomycètes, Pneumocystis…). Etat d’avancement du projet : Après avoir démontré l’excrétion aérienne de Pneumocystis carinii par des rats immunocompétents inoculés par Pneumocystis, nous avons cherché à caractériser l’exposition et le risque de transmission aérienne chez l’homme en milieu hospitalier en réalisant une étude prospective chez des patients développant une pneumonie à Pneumocystis (PPC) et leurs soignants. Chez les soignants, la colonisation des voies aériennes par Pneumocystis jirovecii a été dépistée par écouvillonnage nasal et/ou rinçage oropharyngé. Dans la chambre des patients, les prélèvements d’air ambiant ont été réalisés grâce à un biocollecteur d’air sur milieu liquide (Coriolis µ), à 1 mètre du patient durant 5 minutes, à un débit de 300L/min. Dans la mesure du possible, un prélèvement d’air exhalé a été réalisé chez les patients et les soignants, en adaptant un dispositif de recueil sur le Coriolis. Le champignon a été détecté et quantifié sur l’ensemble des échantillons par PCR en temps réel ciblant le gène mitochondrial de la grande sous-unité ribosomique. Un génotypage par amplification, clonage et séquençage des régions des ITS a ensuite été réalisé. L’ADN de P. jirovecii a été détecté dans l’environnement de la moitié des patients atteints de PPC, avec une persistance de cette excrétion plusieurs jours après l’introduction du traitement par cotrimoxazole. Une colonisation a été retrouvée chez 9% des soignants prenant en charge des patients atteints de PPC, et une excrétion aérienne du champignon a été mise en évidence pour la 1ère fois chez des soignants colonisés. Parallèlement, nous avons recherché la diffusion aérienne de Pneumocystis jirovecii dans des prélèvements d’air collectés dans les chambres de 17 patients colonisés par Pneumocystis. De l’ADN de P. jirovecii a été détecté dans le prélèvement d’air collecté à 1 mètre pour 3 patients. Notre étude met ainsi en évidence la diffusion de l’ADN de P. jirovecii dans l’air environnant des patients colonisés et apporte ainsi des arguments supplémentaires en faveur d’un rôle des sujets colonisés dans la transmission de P. jirovecii. Publication Valade S, Azoulay E, Damiani C, Derouin F, Totet A, Menotti J. Pneumocystis jirovecii airborne transmission between critically ill patients and health care workers. Intensive Care Med. 2015 Sep; 41(9):1716-8. Calendrier : 2013-18 43/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 44/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 TEST EUCAST SUR ASPERGILLUS FUMIGATUS (FRANCE) Promoteur : Pulmocide Ltd Investigateur : Dr Alexandre Alanio Financement : Pulmocide Ltd Section analytique : 1900BREsas Objectif Il s’agit d’un projet d’expertise microbiologique en collaboration avec un laboratoire anglais qui développe de nouveaux antifongiques. La demande était de tester 2 fois 58 isolats cliniques d’Aspergillus fumigatus incluant 8 isolats connus pour être résistants aux antifongiques azolés. La méthode utilisée à été la méthode de référence européenne EUCAST en milieu liquide. Les résultats sont transmis au laboratoire au fur et à mesure de la réalisation des tests. Le laboratoire a toute latitude pour communiquer sur ces résultats. Date de début de l’étude : 26/9/2014 Date de fin de l’étude : 26/09/2016 Publications : Ces travaux font l’objet de trois communications affichées au 7th AAA congress, Manchester UK, 3-5 March 2016. Alanio A, P. Warn, T. Colley, D. Corbtte, P. Strong, L. Payne, G. Rapeport, S. Bretagne, and K. Ito. Activity of PC945, a novel and long acting azole, against clinical Aspergillus fumigatus isolates from France and the United Kingdom Colley T, A. Chowdhary, A. Alanio, S. Kelly, P. Warn, G. Sehra, L. Payne, S. Bretagne, P.J. Murray, K. Ito, P. Strong , and G. Rapeport. Anti-fungal activity of PC1244, a novel azole, on azole sensitive and resistant Aspergillus fumigatus strains and other fungi Colley T, G. Sehra, Y. Kizawa, G. Kimura, T. Nakaoki, A. Alanio, S. Bretagne, P. Strong, G. Rapeport, and K. Ito. In vitro and in vivo anti-fungal activity of PC945, a novel azole, on azole sensitive and resistant Aspergillus fumigatus strains as a topical monotherapy or in combination with oral posaconazole Calendrier : 2014-16 REDX IVD ASSAY (FRANCE) Promoteur : Renishaw Diagnostics Ltd Investigateur : Dr Nicolas Guigue, Pr Stéphane Bretagne Financement : Renishaw Diagnostics Ltd Section analytique : 1900BREsas Objectif Il s’agit d’un projet d’expertise microbiologique en collaboration avec un laboratoire anglais qui développe un nouveau test moléculaire de détection d’ADN fongique dans le sérum. La demande était de tester 188 échantillons cliniques déjà évalués dans notre laboratoire par un test personnel. Ces échantillons provenaient de patients ayant ou non développé une infection fongique invasive et avec ou non la présence d’antigène galactomannane dans le sérum. Cette étude s’inscrivait dans un cadre européen avec l’implication d’un laboratoire anglais et d’un laboratoire allemand. Calendrier : 2015 45/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 DEPARTEMENT DE FORMATION ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT Responsable : Pr Olivier Bouchaud A côté de la recherche, la formation est et reste un axe important des activités de l’IMEA, - soit en partenariat avec des Universités, en particulier U Sorbonne Paris Cité P5, P7, P13, UPMC P6, UCAD Dakar, U Abidjan, U Burundi ; - soit en promotion directe : séminaires, ateliers, mémentos et bases numériques de connaissances. Les champs couverts par ces formations sont le VIH-SIDA dans sa dimension tropicale, la santé tropicale et la médecine des voyages. En 2015 ont été réalisées les 10è rencontres Nord-Sud, la prise en charge (pec) des usagers de drogues injectables au Sénégal, la pec des personnes vivant avec le VIH au Sénégal et au Burundi, un séminaire de médecine des voyages, mais également, en lien avec l’IMEA (hors rapport), la réunion du réseau Pôle Nord Tropical (réseau de médecins impliqués par la médecine tropicale, des voyages et des migrants dans la zone nord de la région parisienne) et la 13è Journée Migrant. 46/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 10EMES RENCONTRES NORD-SUD PROMOTEUR : IMEA, EXPERTISE FRANCE & IRD COORDONATEUR : PR. PIERRE MARIE GIRARD FINANCEMENT : GILEAD, JANSSEN, ABBOTT & BRISTOL-MYERS SQUIBB ET VIIV SECTION ANALYTIQUE : 7421/22/23PMG20MBA Objectif : animation du réseau des investigateurs de l’IMEA et de ses partenaires 10EMES RENCONTRES NORD-SUD IMEA/IRD/FEI 16 décembre 2015 Paris « VIH EN AFRIQUE : CO-INFECTIONS VHB & VHC » Avec le soutien des laboratoires GILEAD, BRISTOL-MYERS SQUIBB, JANSSEN, VIIV & MSD Session 1 : Epidémiologie et prévention des hépatites B & C Modérateurs : Gilles Brucker et Françoise Roudot-Thoraval Epidémiologie des hépatites virales B en Afrique au cours de l’infection VIH Gilles Wandeler (Inselspital, Universitätsspital, Bern) Environ 350 millions de personnes ont une hépatite B chronique dans le monde dont 4 à 5 millions sont coinfectées VIH-VHB, la plupart vivant en Afrique subsaharienne. La prévalence du VHB (Ag HBs+) en Afrique s’élèverait à 10% (Schweitzer, 2015). Parmi les patients VIH, 8% seraient co-infectés VIH-VHB avec une plus grande fréquence de co-infection en Afrique de l’Ouest qu’en Afrique de l’Est (11% versus 4%) (Stabinski, 2015). Une étude du DEA (collaboration de cohortes VIH dans le monde) est en cours dans divers pays d’Afrique de l’Ouest et de l’Est chez tous les patients VIH débutant des antirétroviraux pour évaluer la prévalence de la co-infection, la charge virale du VHB et la fibrose ainsi que l’évolution des pratiques de dépistage de l’hépatite B. Le risque de passage à la chronicité de l’hépatite B est beaucoup plus élevé en Afrique (50 à 90% selon les sources) qu’en Europe (5%) et s’explique en grande partie par le mode de contamination : verticale à la naissance ou horizontale pendant la petite enfance en Afrique et par un mode de transmission horizontale au sein de population adulte par voie sexuelle ou percutanée (usager de drogues) en Europe. Les spécificités suivantes en cas de co-infection ont été soulignées : - La mortalité plus élevée en cas de co-infection VIH-VHB qu’en cas de mono infection (Thio, 2002). - La prise en charge thérapeutique différente en cas de mono-infection B ou de co-infection B-VIH. Pour les mono-infectés, les recommandations de traitement dépendent du taux de transaminases, du niveau de charge virale VHB et de la sévérité de l’atteinte hépatique tandis que pour les co-infectés, tous les patients peuvent recevoir un traitement pour le VIH, efficace également sur le VHB lorsqu’il contient du tenofovir. - La restauration immunitaire est moins bonne chez les patients co-infectés VIH-VHB que chez les monoinfectés VIH (Wandeler, 2013). 47/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 - La mortalité est plus importante en cas de tri-infection VIH-VHB-VHD par rapport au co-infectés VIHVHB, avec un risque multiplié par 2.5 (Beguelin, 2016). La prévalence de la co-infection avec le virus delta est mal connue également (autour de 18% de co-infectés parmi les VHB+). L’auteur a conclu en insistant sur l’intérêt d’avoir des données épidémiologiques, cliniques et virologiques, sur la nécessité d’évaluer les programmes de dépistage, et sur l’intérêt d’inclure l’évaluation de l’hépatite delta dans les programmes de recherche. Epidémiologie des hépatites virales C en Afrique au cours de l’infection VIH Richard Njouom (Centre Pasteur Yaoundé) Les données de la littérature sur la prévalence de l’hépatite C et la co-infection VIH- VHC en Afrique sont peu nombreuses et proviennent surtout de méta-analyses. Elles montrent une prévalence de l’hépatite C autour de 4% avec une hétérogénéité selon les pays puisque les prévalences les plus élevées se retrouvent en Afrique du Nord (Egypte 14%). En Afrique, la prévalence de l’infection par l’hépatite C est plus élevée chez les patients infectés par le VIH par rapport aux personnes VIH négatives (prévalence de 5.7% versus 3%, Bhargavi Rao V, 2015), chez les toxicomanes (prévalence estimée à 23% à Dakar, Leprêtre, 2015). La prévalence est plus élevée également dans certaines populations ayant eu accès à des traitements de masse, et donc chez les personnes plus âgées (Riou, 2015). Parmi les 6 génotypes du VHC, 4 sont identifiés en Afrique (1, 2, 4 et 5) avec une distribution variable selon les régions (Messina, 2015). L’auteur a conclu en soulignant que l’hépatite C existe à l’état endémique en Afrique avec des distributions hétérogènes (en rapport avec les modes de contamination type vaccination ou traitement de masse), selon les populations étudiées (VIH+, toxicomanes IV). L’avènement des antiviraux directs est un des enjeux pour enrayer l’épidémie notamment en Afrique. Vaccination anti-VHB : le modèle asiatique est-il applicable en Afrique ? Shevanthi NAYAGAM (Imperial College, Londres) Il y a environ 240 millions de personnes infectées par le VHB dans le monde et 600 000 décès annuels liées à l’hépatite B, surtout dans les pays de faibles revenus, malgré un traitement et une vaccination efficaces. Le risque de portage chronique et donc de complications (cirrhose, CHC) est d’autant plus élevé que l’infection est contractée tôt dans la vie, notamment en cas de transmission périnatale. Les projections épidémiologiques montrent que la mortalité et le taux d’incidence doivent diminuer en cas de stratégies efficaces (couverture vaccinale optimale) (Nayagam, 2015). L’OMS préconise la vaccination universelle anti VHB de l’enfant depuis 1991, intégré dans le programme élargi vaccinal (PEV). La vaccination dès la naissance, avec une première dose dans les 24h suivant la naissance, est recommandée depuis 2004. Des stratégies complémentaires (l’injection d’immunoglobulines à la naissance et traitements antiviraux (ténofovir) chez la mère au dernier trimestre de la grossesse) sont en cours d’évaluation. Le modèle asiatique inclut depuis 1984, la vaccination hépatite B dans le PEV dès la naissance ou dans l’enfance avec injection d’immunoglobulines si la mère est AgHBs+, AgHBe+. Les résultats ont montré une diminution de la prévalence de l’antigène HBs et une diminution des CHC liés à l’hépatite B (Chen, 2009, Chang, 1997). Le modèle asiatique pourrait être applicable en Afrique puisque la vaccination dès l’enfance est suivie de façon efficace dans certains pays comme la Gambie (efficacité vaccinale de 96%, Van Der Sande, 2007). La vaccination contre l’hépatite B ne coute pas cher, est intégrée au PEV et soutenu par GAVI (pour les enfants mais pas à la naissance). Cependant, il existe des barrières dans certains pays où la couverture reste insuffisante (<80%) en raison de conflits ou dans certaines zones rurales. Un des obstacles au suivi de la vaccination est que l’hépatite B n’est pas toujours perçue comme une priorité (comme la malnutrition, le paludisme par exemple) car les conséquences de la maladie apparaissent plusieurs années après l’infection. Pour la vaccination des nouveau-nés, elle est rarement faite dans les 24h. Les principales limites à la 48/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 vaccination des nouveaux nés en Afrique sont liées au fait que certaines femmes retournent chez elle juste après l’accouchement ou accouchent chez elles, au problème de la chaîne du froid pour la conservation des vaccins et immunoglobulines et au prix du vaccin même s’il est peu élevé qui n’est pas financé par GAVI. En conclusion, il y a eu des progrès par rapport à la vaccination des enfants avec de bons résultats mais il faut encore améliorer l’accès à la vaccination à la naissance et élargir l’accès au traitement. Nouveaux enjeux de la vaccination anti-VHB en Afrique Téné-Alima ESSOH (AMP, Côte d’Ivoire) Les études de couverture vaccinale en Afrique montrent un taux de couverture avec les 3 doses de vaccins de 82% ; seuls 23% des pays pratiquaient la vaccination à la naissance en 2014 (données GAVI, OMS). Le taux de couverture a augmenté avec l’arrivée des vaccins pentavalents incluant hépatite B. Le plan vaccinal 2014-2020 a pour principaux objectifs : Atteindre une couverture vaccinale élevée avec les 3 doses (au moins 25 pays pratiquant la vaccination dès la naissance, couverture vaccinale élevée pour les professionnels de santé). Assurer un suivi et évaluer l’impact au moyen d’enquêtes sérologiques avec l’objectif de prévalence AgHBs chez les moins 5 ans <2% avant fin 2020. Assurer une mise en œuvre coordonnée du PEV et des programmes de santé de la mère, du nouveauné et de l’enfant et intégrer la vaccination dans une approche globale de la prévention et du contrôle de l’hépatite virale. L’AMP aide les pays dans la mise en place des recommandations de l’OMS et de leurs propres recommandations, notamment en appuyant les groupes techniques consultatifs nationaux de vaccination qui proposent des outils de suivi et d’évaluation de ce plan vaccinal. Il a été montré qu’un enfant né de mère infectée par le VHB a moins de chance d’être contaminé s’il a été vacciné à la naissance que s’il a été vacciné plus tard. Les enjeux opérationnels actuels concernent les naissances ayant lieu à domicile (>50% des naissances, au Sénégal, OMS) ou hors des centres de santé pour lesquelles l’accès à la vaccination quel que soit le vaccin à la naissance reste très faible. Les voies d’amélioration de la couverture vaccinale à la naissance sont la communication, la sensibilisation des populations à la vaccination, la mise à disposition élargie des vaccins, l’incitation à accoucher en centre de santé, la formation et la sensibilisation des sages-femmes à la vaccination à la naissance, la promotion de nouveaux vaccins thermostables ou à injection facilitée (uniject). Stratégies pour la prévention de la transmission mère-enfant du VHB en Afrique subsaharienne Yusuke Shimakawa, Institut Pasteur, Paris Les modes de transmission sont très variables selon les régions du monde avec en Asie, une transmission périnatale (40%) et pendant la petite enfance (60%), en Afrique une transmission plus faible en périnatale (10%) et plus importante pendant l’enfance (90%) et en Europe/Etats-Unis une transmission quasi exclusivement à l’âge adulte. Les déterminants de la transmission mère-enfant (TME) sont essentiellement la prévalence d’AgHBs+ (10% en Asie et en Afrique) et d’AgHBe+ (40% en Asie, 10% en Afrique) chez la femme enceinte. Le risque de transmission est plus élevé en cas d’AgHBs+, AgHBe+ (70 à 90%) par rapport à AgHBs+ AgHBe- (10 à 30%) (WHO, 1990 ; Edmunds, 1996 ; Howell, 2014). Une étude actuelle NeoVac (Neonatal Vaccination Against Hepatitis B in Africa) vise à évaluer une intervention communautaire pour améliorer la couverture de la vaccination contre le VHB dans les 24 heures après la naissance qui reste insuffisante (1% en Gambie, Miyahara), malgré les recommandations de l’OMS pour diminuer la TME et la transmission horizontale précoce. En plus de la vaccination, une autre stratégie pour réduire la TME est l’utilisation d’immunoglobulines et d’antiviraux. L’OMS reconnait l’efficacité d’ajouter les immunoglobulines pour la prévention de la TME, mais ne le recommande pas en raison de la non-disponibilité et du prix essentiellement. L’utilisation de lamivudine/telbivudine/tenofovirn chez la femme enceinte à partir de 28-32 semaines de grossesse est intéressante pour diminuer la charge virale VHB et prévenir la TME mais les recommandations divergent : 49/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 pas de recommandation de l’utilisation des antiviraux pour l’OMS en 2015, utilisation chez les femmes AgHBs+ avec une charge virale >2 x 105 UI/mL pour l’AASLD 2015, et utilisation chez les femmes AgHBs + avec une charge virale >106-7 UI/mL en plus de la vaccination et HBIG à la naissance pour EASL 2012. Ces différentes recommandations reposent sur des études asiatiques et semblent difficiles à appliquer au contexte africain pour le moment puisqu’elles nécessitent de faire un dépistage AgHBs et une charge virale VHB, pas toujours disponible et très couteuse. En conclusion, l’auteur souligne que la TME est moins fréquente qu’en Asie, mais il est important de la prévenir pour réduire l’incidence de la maladie du foie ; la vaccination à la naissance est efficace, mais il y a des questions de logistique à implémenter ; les médicaments antiviraux sont intéressants, mais il est nécessaire de faire des études adaptées au contexte africain. Session 2 : Outils diagnostiques et d’évaluation clinique des hépatites virales chroniques Modérateurs : Serge Eholie et Gilles Raguin Comment évaluer les hépatopathies chroniques virales B en situation de ressources limitées Maud Lemoine (Imperial College London) L’hépatite B est une cause majeure de morbi-mortalité avec 60% des CHC et des cirrhoses en Afrique Subsaharienne qui sont liés à une hépatite B chronique. Il existe 4 phases dans l’hépatite B chronique : immunotolérance, hépatite B chronique Ag HBe+, hépatite B chronique Ag HBe-, porteur inactif. L’objectif principal de l’évaluation hépatique est d’identifier les porteurs chroniques à risque de développer une complication hépatique. Les 4 paramètres majeurs pour l’évaluation de la maladie hépatique sont issus d’études asiatiques : La charge virale VHB avec les cut-off de 2 000 et 20 000 (Chen, 2006), le niveau d’ALAT (Chen, 2011), l’antigène HBe (Yang, 2002), le degré de fibrose et d’inflammation hépatique (Fattovich, 2008). Dans les pays à ressources limitées, la quantification de la charge virale et l’évaluation de la fibrose sont parfois compliqués à obtenir. La charge virale (HBV DNA) reste une technique chère, longue, faite dans les laboratoires centralisés de qualité, avec du personnel qualifié. D’autres alternatives sont donc étudiées. La corrélation entre la charge virale VHB et la quantification d’Ag HBs est souvent bonne si AgHBe+. Il y a une bonne corrélation entre AgHBe et charge virale mais il existe des cas où ce marqueur est mis en défaut (Shimakawa, 2015). Des techniques de PCR semi quantitatives VHB sont en cours d’étude (Castera-Guy) ainsi que des PCR isothermales plus faciles à utiliser (Nyan, 2014). En l’absence de PCR VHB disponible, l’OMS recommande de se baser sur les transaminases mais avec un faible niveau de preuve et le niveau de transaminases reflèterait mal la fibrose (Alam, 2011). Dans les pays à ressources limitées, l’histologie par PBH est souvent difficile à obtenir car invasive, souvent refusée par le patient, chère, nécessitant des opérateurs et des histopathologistes entrainés. L’alternative est l’utilisation de l’élastométrie par fibroscanner, dont le niveau est corrélé à la fibrose. Le fibroscanner peut aussi être utile pour dépister les complications telles les varices œsophagiennes en l’absence de FOGD. La principale limite est le prix élevé d’un fibroscanner autour de 34 000 euros avec nécessité de maintenance régulière. Une autre alternative est l’utilisation de l’échographie abdominale mais la performance dépend de la qualité de la machine et des opérateurs. Enfin, l’utilisation de scores à partir de marqueurs biologiques type APRI ou FIB4 est également intéressante mais moins performante. Les recommandations actuelles de l’OMS d’évaluation de la fibrose pour les pays à ressources limitées sont l’utilisation du fibroscanner et du score APRI en précisant que ces marqueurs n’ont pas été suffisamment validés en Afrique. Un nouveau marqueur basé sur les GGT /plaquettes a été étudié pour prédire la fibrose chez les patients avec une hépatite B chronique en Afrique de l’Ouest (Lemoine, 2015). Enfin, l’auteur rappelle qu’il ne faut pas négliger l’interrogatoire avec 3 questions (ATCD familial de CHC, ordre de naissance, mère infectée par le VHB) et l’examen clinique. L’évaluation de l’hépatite B tient compte de nombreux paramètres et reste relativement complexe. La simplification et l’accès à moindre coût de 50/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 l’évaluation de ces paramètres est urgente pour les pays à ressources limitées pour une meilleure prise en charge et une décentralisation des soins. Techniques de diagnostic rapide (« Point-of-Care ») et passage à l’échelle : quel avenir ? Karine LACOMBE (Hôpital St Antoine, Paris) Une révolution thérapeutique est en cours dans l’hépatite C avec des nouveaux traitements pan génotypiques, très efficaces et très bien tolérés. Les enjeux sont maintenant d’avoir des stratégies de dépistage, de diagnostic et de suivi cout-efficaces pour un passage à l’échelle. Il existe plusieurs outils sérologiques de dépistage (Chevaliez, 2011) : - tests Elisa VHC : méthode immunoenzymatique, 3ème génération pour dépister Ac antiVHC, fenêtre sérologique de 60 jours, parfois négatif chez les patients très immunodéprimés - Combo Ac anti-VHC / Ag VHC, fenêtre sérologique plus courte (20 jours) mais moins sensible que les tests Ac de 3ème génération - Tests rapides VHC sur liquide craviculaire (moins sensible), plasma ou sang total Il existe plusieurs outils virologiques (Chevaliez, 2011) - Quantification de l’ARN VHC, avec une fenêtre plus courte de 1 à 3 semaines - Génotypage VHC sur séquençage direct ou hybridation inverse avec 7 génotypes différents mais avec l’arrivée des traitements pangénotypiques, son intérêt est réduit. Le suivi du traitement tel que préconisé par l’OMS (examens biologiques, avant sous et en post traitement) coûte cher et pose le problème du passage à l’échelle (OMS 2014). Pour pouvoir augmenter le nombre de prises en charge, il faudrait pouvoir passer directement du dépistage au monitoring du traitement sans passer par les étapes de confirmation de test, évaluation de la fibrose qui sont couteuses. Plusieurs outils de dépistage rapide sont utilisables en Point of Care (POC) comme l’Ag Core hépatite C, superposable à une charge virale VHC, avec une fenêtre de détection plus courte que l’Elisa mais avec un seuil de détection à 1000UI/mL (Chevaliez, 2014). D’autres outils de POC sont en cours de validation : charge virale VHC qualitative et quantitative, génotypage (UNITAID, 2015). Enfin, l’utilisation du DBS (Dried Blood Spots) sur papier buvard, pour recueillir des échantillons de sang veineux total est en cours d’évaluation pour la réalisation de différents examens virologiques VHC avec des performances intéressantes sauf pour le HCV-Ag Core, notamment pour les CV VHC faibles (Soulier, 2015, Nguyen Truong, soumis). En conclusion, l’auteur suggère une prise en charge idéale qui consisterait en un dépistage avec un seul outil (HCV Core Ag ou POC HCV-RNA), sans évaluation génotypique avec score APRI pour la fibrose, un suivi de traitement simple sur des marqueurs biologiques standards et un suivi de la SVR par des techniques HCV Core Ag ou POC HCV-RNA. Ceci nécessite bien sur des études cout efficacité. Les études ANRS TAC et CODISEN devraient amener des réponses sur ce sujet. Session 3 : Situations cliniques et populations particulières Modérateurs : François BERDOUGO et Ibra NDOYE Epidémiologie et déterminants du Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC) en Afrique Sub-saharienne Maimuna Mendy (IARC, Lyon) Epidémiologie du CHC et taux d’incidence en Afrique - 5ème cause de cancer dans le monde - 2ème cause de mort par cancer (source Globocan 2012) - > 60 000 nouveaux cas de CHC en 2015 en Afrique subsaharienne (données OMS) avec une majorité de cas en Gambie et en Egypte mais avec peut être un biais de déclaration, en raison de registres mieux renseignés. Les principaux facteurs de risque de CHC en Afrique Sub saharienne sont : l’hépatite B chronique (15%), l’hépatite C chronique (3-5%), l’exposition aux aflatoxines (100%), le sexe masculin, la coinfection VIH, la 51/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 consommation alcoolique, la bilharziose (Kirk, 2004; Mendy, 2008, Shaker, 2013, Jaka, 2014, Mbengue, 2015). Le pronostic du CHC est souvent sombre. Rôle des hépatites virales dans le CHC En ASS, la transmission du VHB pendant l’enfance est la plus fréquente. Le risque d’infection chronique est d’autant plus élevé que l’infection est contractée tôt (Edmunds, 1993). Le risque de CHC est plus élevé en cas de charge virale élevée, d’Ag Hbe+ (Mendy, 2009). L’hépatite C est transmise le plus souvent par voie sanguine notamment par le partage de seringues déjà utilisées ou plus rarement de la mère à l’enfant ou par voie sexuelle. L’hépatite C est plus fréquente dans la population plus âgée (Madhava, 2002). Le rôle des hépatites virales dans la pathogénèse du CHC pourrait passer par une atteinte directe des cellules et/ou par le biais du stress oxydatif entrainant une apoptose puis régénération puis fibrose (Cha, 2005). Exposition environnementale aux aflatoxines B1 : il a été montré que les patients ayant un CHC venant des régions fortement exposées aux aflatoxines et à l’hépatite B chronique étaient souvent porteurs d’une mutation TP53 (Kirk, 2005). Risque de CHC plus élevé chez les hommes Le risque de CHC est plus élevé chez les hommes quel que soit l’âge (Kirk, 2004) Diagnostic précoce de cirrhose et de CHC Plusieurs marqueurs biologiques ont été évalués avec des sensibilités et des spécificités diverses (SCCA-AFP) mais ces marqueurs peuvent être normaux dans les tumeurs de petite taille ou mal différenciées (Mendy, 2009). D’autres techniques sont en cours d’études (ex tumor associated antigen, modification de protéines glycosylées). L’auteur conclue en mentionnant des questions qui restent en suspens : l’amélioration de la couverture vaccinale de l’hépatite B pour éviter les transmissions materno-fœtales et périnatales, l’amélioration du dépistage et du traitement des hépatites B chroniques, l’amélioration du dépistage du CHC par des biomarqueurs et le traitement du CHC et le développement de vaccin thérapeutique anti VHB et VHC. L’hépatite C chronique chez les usagers de drogue en Afrique Sub-Saharienne Niklas Luhmann (MDM, Paris) L’abus de substance se réfère à l’utilisation de substances psychoactives incluant les substances illicites et l’alcool. L’utilisation répétée de substances psychoactives peut induire un syndrome de dépendance avec des conséquences sociales, cognitives, physique (OMS). Pendant longtemps, le problème de la drogue était considéré sur le plan de la criminalité ce qui a entrainé une marginalisation des usagers loin des systèmes de santé publique. Dans le monde, 27 millions de personnes ont un usage problématique de drogues illicites dont 12 millions d’injecteurs avec de fréquentes incarcérations et une grande vulnérabilité. Les données en ASS sur les usagers de drogues sont rares. En Afrique, on estime à un million le nombre d’usagers de drogues intraveineuses (Afrique de l’Est et du Sud surtout). En ASS, 112 000 patients VIH seraient UDIV (UNODC, World drug report, 2015). Le risque d’acquisition du VIH est aussi important chez les non-injecteurs par l’augmentation de prise de risque sexuelle sous l’emprise de substance (Strathdee, 2010). Le risque d’acquisition d’autres maladies (Tuberculose, hépatites virales B et C, syphilis) est également plus important chez les usagers de drogues (Deiss, 2009; Nelson, 2011; Coffin, 2010). En Côte d’ivoire où la majorité des UD est non injecteur, la prévalence du VIH est de près de 10% (Bouscaillou, 2016). La coinfection VIH-VHC concernerait entre 50 et 90% des usagers de drogues avec un risque de majoration des 2 pathologies (Walsh, 2012). La population des injecteurs est très exposée à l’hépatite C. Les données de prévalence de l’hépatite C chez les usages de drogues sont très variables selon les pays d’ASS : 39% au Sénégal, >90% à l’Ile Maurice (Leprêtre, 2015, Nelson, 2011). Dans une étude menée à Dar Es Salam dans une clinique d’accès à la méthadone, la prévalence du VHC était de 53% avec 16% des patients ayant un score d’élastométrie>7 KPa (données non publiées). Les réponses proposées pour lutter contre l’hépatite C chez les usagers de drogues en ASS sont des programmes de réduction des risques proposés par l’OMS (échange de seringues, traitement de substitution) mais à ce jour peu de pays les ont implémentés. L’autre axe est le dépistage et l’accès au traitement par DAA qui reste un problème. 52/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 L’auteur conclue que la prévalence des UDIV est importante en ASS surtout dans l’Est, que les données concernant le VHC, notamment chez les UDIV restent limitées mais montrent une prévalence élevée dans cette population. Des programmes de dépistage, prise en charge, réduction des risques existent mais uniquement dans quelques pays et restent très couteux, nécessitant des décisions politiques pour les considérer comme prioritaires en termes de santé publique. Session 4 : Débat sur les recommandations OMS de suivi et traitement des hépatites chroniques B et C Modérateurs: Maud LEMOINE et Eric DELAPORTE Traitements anti-VHC : Quels standards de traitement au Nord ? Lawrence SERFATY (Hôp St-Antoine, Paris) Parmi les nouvelles molécules anti VHC, on distingue les inhibiteurs de protéase (noms finissant en prévir), les inhibiteurs de la NS5B (fin en buvir), les inhibiteurs de la NS5A (fin en asvir). Avant l’arrivée des antiviraux directs (DAA), le taux de guérison du VHC était de 20% avec l’interféron seul quotidien puis de 40% avec interféron ribivarine, de 50% avec peg interféron et ribavirine. Depuis 2011, avec l’arrivée des 1er DAA (bocéprevir et télaprevir) on est passé à des taux beaucoup plus élevés et actuellement les taux d’éradication (réponse virologique soutenue 12 semaines après arrêt du traitement) sont proches de 100% avec les derniers DAA (Manns, 2006; Tran, 2012; Goralczyk, 2013; Feld, 2014; Sulkowski, 2014; Afdhal, 2014). Actuellement, en France, nous disposons de plusieurs DAA de nouvelle génération : sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, association sofosbuvir- ledipasvir, paritaprevir-ombitasvir-dasabuvir. Les indications remboursées sont actuellement limitées aux cas de fibrose sévère F2, F3 et F4, et quel que soit le stade de fibrose en cas de cryoglobulinémie symptomatique, lymphome B, de co-infection VIH. La fibrose est évaluée par les méthodes non invasives (fibroscanner, fibromètre, fibrotest) et un seul marqueur élevé suffit pour poser l’indication du DAA. La conférence de consensus du 29/05/2015 étend les indications aux patients à risque de progression en raison du génotype 3, de comorbidités et aux populations prioritaires (MSM, UDIV, détenus). Les décisions de traitement sont prises au cours de réunion de concertation pluridisciplinaire comprenant au minimum un virologue, un hépatologue, un infectiologue, un pharmacien, un spécialiste d’éducation thérapeutique. Environ 15000 traitements ont été prescrits en France en 2014 quasi exclusivement avec les nouveaux DAA. Les perspectives : - traitements pangénotypiques (velpatasvir et sofosbuvir) pour 12 semaines avec des RVS de 98% ( Feld, 2015) - traitements de plus en plus courts de 8 voir 6 semaines avec une association de 3 DAA (velpatasvir et sofosbuvir et GS-9857) (Gane, 2015) - traitement de l’hépatite C aigue avec de très bons résultats (Basu, 2015). - vaccin antihépatite C avec une étude de phase I (Novartis) et une étude de phase I/II (GSK) (Honegger, 2014) Les défis restent donc le dépistage, l’accès au traitement encore trop cher pour diminuer le réservoir du VHC. Des études cout-efficacité, d’évaluation d’amélioration de la survie restent à faire. Recommandations OMS 2014 (VHC) et 2015 (VHB) Serge Eholié (CHU Treicheville, Abidjan, IMEA) Les recommandations de dépistage du VHC concernent les patients appartenant à une population dans laquelle la prévalence du VHC est élevée ou qui ont des facteurs de risque d’hépatite C (UDIV, antécédents chirurgicaux, de transfusions, tatouage, piercing, prisonnier etc. ). Le dépistage pourrait donc être proposé de façon très large à toutes les personnes qui ont recours au système de soins. Le diagnostic de confirmation d’une infection VHC chronique doit comprendre une sérologie VHC et une PCR ARN VHC avant le traitement. 53/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 L’évaluation du degré de fibrose pour les hépatites B et C dans les pays à ressources limitées doit se faire par des scores biologiques APRI ou FIB4. L’utilisation du fibroscanner est préférable quand il est disponible. La biopsie hépatique n’est plus le gold standard. Les critères d’initiation de traitement doivent être considérés pour tout adulte ou enfant avec une hépatite C chronique, y compris les usagers de drogues. Les patients présentant une fibrose avancée F3 ou F4 sont prioritaires pour être traités. Si les ressources du pays le permettent, il est également possible de traiter les patients avec une fibrose plus modérée F1 ou F2. Pour l’hépatite B, plusieurs situations sont considérées pour débuter un traitement antiviral : - patients avec un diagnostic de cirrhose, - patients >30 ans sans cirrhose mais avec ALAT élevées de façon persistante et CV VHB>20 000 UI/ml, - patients dont les ALAT sont élevées de façon persistante et pour lesquels on ne dispose pas de CV VHB quel que soit l’AgHBe. Les patients chez qui ont peu différer le traitement sont les patients sans cirrhose avec ALAT normales et CV<2000 UI/ml et si la CV n’est pas disponible les patients de moins de 30 ans avec ALAT normales. Stratégies thérapeutiques (pour mémoire, début des recommandations en 2013) Hépatite C (des nouvelles recommandations concernant les DAA arrivent en avril 2016) L’association Peg-Interferon et ribavirine est recommandée pour le traitement des hépatites C chroniques. L’association de Peg-Interferon et ribavirine et DAA de type boceprevir ou telaprevir est recommandée pour les génotypes 1. L’association sofosbuvir-ribavirine avec ou sans Peg-Interferon est recommandé pour les hépatites C génotype 1, 2, 3 et 4 plus que Peg-Interferon et ribavirine seuls. L’association simeprevir-ribavirine avec ou sans Peg-Interferon est recommandé pour les hépatites C génotype 1,2,3 et 4 plus que Peg-Interferon et ribavirine seuls. Hépatite B Les analogues nucléos(t)idiques à haute barrière génétique (tenofovir ou entecavir) sont recommandés pour le traitement des hépatites B chronique. En cas d’échec avec l’adefovir, lamivudine, entecavir, telbivudine, il est recommandé d’utiliser du tenofovir. Surveillance sous traitement Le suivi doit être régulier avant et sous traitement : suivi clinique, biologique : ALAT, AgHBe, Ag HBs, PCR VHB, score Apri ou Fibroscanner. Le suivi de l’observance est très important. La surveillance tous les 6 mois de cirrhose par échographie abdominale et alpha foetoproteine est recommandée en cas de cirrhose, d’antécédent familial de cirrhose, en cas de CV VHB élevée. La prévention de la transmission de l’hépatite B passe par la vaccination des nouveaux-nés et des enfants. Aucune recommandation n’a été émise sur le traitement par tenofovir de la mère pendant la grossesse si elle n’en a pas besoin pour elle. Chez les patientes coinfectées VIH-VHB, un traitement par TDF-FTC et EFV est recommandé. Les enjeux opérationnels doivent profiter des acquis de la lutte contre le VIH. Pour améliorer l’accès au traitement, il faut faire baisser les couts pour pouvoir bénéficier des mêmes molécules qu’au Nord, améliorer les outils diagnostiques, simplifier les traitements, améliorer le lien vers le soin, poursuivre la recherche. Cela nécessite d’impliquer les gouvernements et les industries pharmaceutiques. Comment rendre le traitement anti VHB accessible ? L’exemple du programme Mauritanien Alain Carayon (Institut National des Hépatites, Nouakchott) Les grandes orientations stratégiques sont préventives (généraliser la vaccination à la naissance, renforcer l’information, l’éducation, la communication, vacciner les adultes et les adolescents exposés, prévenir les transmissions), de dépistage (selon les algorithmes, promouvoir les enquêtes de séroprévalence), thérapeutique (établissements de santé dédiés, formation du personnel médical, disponibilité des médicaments, protocoles thérapeutiques adaptés), de recherche avec différents partenariats. Le modèle mauritanien : Le taux d’infection VHB estimé à 15%, est beaucoup plus élevé en Mauritanie que dans les pays voisins. Le taux de coinfection B delta est également très élevé, estimé entre 14 et 34%. La stratégie de lutte contre le VHB passe par la vaccination systématique des nouveaux-nés à la naissance proposée depuis 2005 mais effective depuis 2010 (taux de couverture affichée de 25 à 44% mais probable- 54/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ment surestimée), la gratuité du traitement par tenofovir depuis 2008 pour toute la population, un programme national de lutte depuis 2011 et la création d’un institut national d’hépato-virologie depuis 2014, avec un financement de 100% par la Mauritanie. Cet Institut a des missions de santé publique (informer, dépister, vacciner, et traiter), de logistique (budget de 15 euros par patient), de recherche (projet ANRS, projet mère-enfant en lien avec le CHU d’Angers), de partenariat (ANRS, fondation Mérieux, APHP, Institut Pasteur Paris, partenariat avec Maghreb pour la recherche et la formation), institutionnels (formation, DU, veille nationale). La population initiale est celle des professionnels de santé et les stratégies utilisées sont celles de l’OMS. La phase pilote de travail de cet institut a concerné 3400 patients dépistés avec une prévalence d’AgHBs de 16%, d’AcHBc de 68%. Comment rendre accessibles les antiviraux directs anti-VHC ? Chloé Forette (MDM, Paris) L’OMS estime qu’il y a entre 130 et 150 millions de personnes dans le monde avec une hépatite C chronique dont 26 à 30 millions au stade F3-F4 nécessitant donc un traitement mais que seuls 2.2% de patients infectés reçoivent un traitement chaque année (http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicablediseases/hepatitis/data-and-statistics). Actuellement, il y a des licences volontaires pour les pays les plus pauvres. La licence volontaire est un contrat, négocié entre le détenteur du brevet (par exemple Gilead) et le demandeur (11 génériqueurs Indiens), qui autorise la production, la vente et l’export d’un médicament (sofosbuvir, ledipasvir et velpatasvir) et qui fixe le montant des royalties (7%). Ce contrat restreint donc l’accès à certains pays autorisés à produire et à commercialiser le produit (101 territoires). Il y a une limitation arbitraire du nombre de pays où des génériques peuvent être vendus. Certains pays en auraient besoin mais il n’existe pas de licence. Même au sein des pays inclus dans la licence volontaire, les antiviraux sont parfois indisponibles (défaut d’enregistrement du médicament) et les prix restent très élevés par rapport aux ressources des patients. Les prix sont différenciés, fixés par les laboratoires pharmaceutiques et souvent très élevés, ce qui est très délétère pour les pays qui sont obligés de cibler les traitements pour les patients les plus atteints en terme de fibrose avec une mise en danger des systèmes de santé publics dans un contexte de restrictions budgétaires et d'austérité (Hill, 2014). Les prix sont complètement déconnectés du prix de recherche et de production et seraient fondés sur les couts potentiels évités (greffe de foie). Pour lutter contre les licences volontaires, il y a plusieurs outils. La conférence IAS 2012, a permis le lancement de “l’appel de Washington”, un ensemble de principes et de revendications pour accroître l’accès aux traitements contre le VHC - signés par plus d’une centaine d’organisations et la création de la HepCoalition qui doit mener un plaidoyer pour l’accès universel aux traitements VHC. (www.hepCoalition.org) La licence obligatoire est un accord qui permet à un gouvernement d’autoriser la production de versions génériques d’un médicament breveté sans l’autorisation du détenteur du brevet, en soutenant qu’il s’agit d’une nécessité absolue. Depuis 2014, les associations françaises rassemblées en collectif demandent au gouvernement d’émettre une licence obligatoire sur le sofosbuvir. L’opposition au brevet nécessite un recours juridique qui peut être initié par la société civile pour contester la validité de l’octroi de ce brevet. Le brevet du sofosbuvir court jusqu’en 2029. Le plaidoyer pour l’opposition au brevet soutient que si l’utilisation du sofosbuvir pour traiter l’hépatite C est une avancée thérapeutique majeure, la molécule en elle-même n’est pas suffisamment innovante pour mériter un brevet. Le brevet a déjà été rejeté en Egypte, en Inde, Argentine, Brésil, Chine, Russie et Ukraine. Le 11 février 2015: MdM a déposé une opposition à un des brevets clefs du sofosbuvir auprès de l’office européen des brevets. Pour conclure, l’auteur souligne que le prix des médicaments est un facteur essentiel pour l'accès au traitement. Comme pour le VIH, se reposer sur les stratégies de l'industrie pharmaceutique n’aboutira pas à l'accès universel aux nouveaux traitements du VHC. Il existe plusieurs leviers - y compris les outils juridiques prévus par l'OMC - à disposition des États pour contrôler les prix des médicaments. Compte Rendu rédigé par Dr Nadine VALIN, SMIT, Hôpital Saint Antoine & Fondation Léon Mba - IMEA, Paris 55/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 CONTRIBUTION A L’AMELIORATION DE LA PEC DES PVVIH AU SENEGAL PROMOTEUR : EXPERTISE FRANCE COORDONNATEUR : PR PIERRE MARIE GIRARD Partenaires : Hôpital St Antoine, Paris ; hôpital S Weil, Montmorency ; hôpital de Montfermeil (France) Hôpitaux Fann, Principal, A N’dao, A Royer et A Le Dantec, Dakar ; CS Pikine ; Hôpital Diouf, St Louis (Sénégal) FINANCEMENT : EXPERTISE FRANCE SECTION ANALYTIQUE : 7418PMG50MBA Objectif : Soutenir la prise en charge clinique et biologiques des patients - Renforcement de capacités d’acteurs à la prise en charge : Formations au suivi virologique des patients /échecs thérapeutiques et passage en 2nde ligne - Missions de compagnonnage et d’assistance technique - Élaboration d’un guide des bonnes pratiques de dispensation des traitements + formations des dispensateurs des sites - Soutien à l’accès à la charge virale : mise en place de la charge virale au CNHU, achats réactifs, soutien au circuit de prélèvements et aux rendus de résultats. - Formations sur le suivi biologique : 1 personne formée au DIU de rétrovirologie de Dakar, stage en France, mission de compagnonnage sur site et expertise technique - 4 personnels soignants soutenus au DIU Ouaga « prise en charge des PVVIH » Activités 2015 : Trois missions de compagnonnage France>Sénégal du Pr Girard et du Dr Lebeau. 56/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 CONTRIBUTION A L’AMELIORATION DE LA PEC DES CONSOMMATEURS DE DROGUES INJECTABLES AU SENEGAL PROMOTEUR : EXPERTISE FRANCE COORDONNATEUR : PR PIERRE MARIE GIRARD au niveau institutionnel, les partenaires impliqués sont : le Ministère de la santé du Sénégal – division de la santé mentale et division de la lutte contre le Sida, le Comité National de Lutte contre le Sida (CNLS), le Comité Interministériel de Lutte contre la Drogue (CILD), le Ministère de la santé du Maroc –bureau santé mentale Au niveau technique, plusieurs jumelages hospitaliers sont mobilisés aux côtés de partenaires associatifs sénégalais, marocains et français : le CHU de Fann (SMIT, Service de psychiatrie, CRCF, CTA) jumelé à l’Hôpital St Antoine de Paris/APHP, le CHU de Fann jumelé au Centre Hospitalier de Simone Veil, l’Hôpital Principal de Dakar (département de psychiatrie) jumelé au Centre Hospitalier de Montfermeil, l’Association sénégalaise sur la réduction des risques, l’Association AWA (association sénégalaise travaillant sur les Travailleuses du Sexe), l’Association Hasnouna de Tanger (Maroc), l’association PROSES (CAARUD de Montreuil) FINANCEMENT : GIP ESTHER, MAIRIE DE PARIS SECTION ANALYTIQUE : 7418PMG50MBA Objectif : Améliorer la prise en charge intégrée des consommateurs de drogues injectables (CDI) et des personnes dépendantes à d’autres addictions au Sénégal. Activités 2015 : - 1 mission de compagnonnage réalisée par l’association PROSES de Montreuil en juin 2015 (rapports de mission disponibles à la demande). Pour rappel, le travail de PROSES est essentiellement axé sur l’accompagnement de l’équipe d’outreach (8 à 10 professionnels de la réduction des risques) dont le principal objectif est d’entretenir le lien avec les consommateurs à travers la pratique de la réduction des risques. Les missions proposent systématiquement un travail de terrain (observation des pratiques) et un travail de réflexion/formation sur des problématiques identifiées avec l’équipe et/ou les usagers. ». L’analyse des pratiques est également un sujet qui a été initié à travers ces missions. - l’achat du matériel de réduction des risques : tout comme en année 1 et 2 du projet, des seringues, des lingettes alcoolisées ont été achetés et distribuées en plus du matériel plus spécifique, et non disponible à Dakar, tels que les stéri-files, cupules, eau distillée. - l’achat du logiciel de suivi : Ce logiciel permet un meilleur suivi de la file active et de rendre compte des activités. - La réalisation d’activités communautaires et occupationnelles : elles sont essentielles pour les patients sous méthadone. Elles permettent un meilleur être des usagers et facilite leur insertion ou réinsertion. De nombreuses activités ont été menées durant l’année 2015 tels que le jardinage, la peinture, l’informatique (Cf photos). - l’achat d’autres intrants de santé a également été effectué sur les fonds de la Mairie de Paris, devant permettre le bilan biologique (bilan de suivi, tests biologiques pour le dépistage des hépatites etc.) et le suivi thérapeutique des usagers suivis au CEPIAD. - L’appui au financement d’une partie des ressources humaines travaillant sur la mise en œuvre et le suivi du projet : Infirmier, médecin, assistant social, éducateur et personnel technique ; indemnisation, d’un chauffeur mis à disposition de l’équipe d’outreach pour réaliser les maraudes ; l’assistante à mi-temps pour le suivi du projet et une partie du temps de travail du coordinateur Santé d’Expertise France au Sénégal. - 57/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Résultats 2015 : Démarrage des activités et les premières inclusions de patients pour un traitement de substitution aux opiacés (TSO).Depuis le démarrage des inclusions en Février 2015, 3 501 consultations ont été réalisées. 385 personnes (dont 25 femmes) ont ouvert un dossier, principalement pour une dépendance aux opiacés (200 cas). Parmi ces derniers, 143 personnes ont été évaluées par le comité d’inclusion méthadone et 103 personnes ont démarré un TSO. Parmi les dossiers non encore inclus, 23 sont en cours, 6 sont sous un autre traitement, 5 personnes sont incarcérées et 6 sont injoignables. Parmi les 103 personnes ayant démarré un TSO, 95 sont actuellement sous traitement, 2 sont incarcérées et 6 ont arrêté le TSO (exclusion ou non reprise après un arrêt). L’approvisionnement en méthadone est sécurisé avec une arrivée en Décembre 2015 de 360 litres supplémentaires de méthadone financé par le Fond Mondial. La participation aux activités de convivialité s’établit à environ 500 participations/mois (repas communautaires, expression artistiques, micro-jardinage etc..). Les usagers trouvent un grand réconfort à travers ces activités du fait de leur besoin criant d’insertion ou de réinsertion dans le milieu professionnel. Parmi les autres réalisations significatives, on peut citer les résultats du travail de l’équipe d’outreach, constituée de personnels issus du personnel de l’enquête UDSEN et d’associatifs. Au 31/12/2015, l’équipe de terrain (ou équipe d’outreach) était constituée de 15 membres sous la coordination du point focal (Dr Idrissa Ba). Parmi cette équipe, on comptait 3 assistants sociaux, 3 animateurs/éducateurs, 1 aide-soignante, 1 médiateur pair MSM, 1 médiatrice pair PS, 6 médiateurs pairs CDI. Une personne de l’équipe a été responsabilisée comme gestionnaire des données et une autre a assuré la coordination de l’équipe. Le nombre de personnes composant le reste de l’équipe a été cependant fluctuant au cours de l’année en raison de situations socioprofessionnelles personnelles. Les 4 médiateurs TS et MSM ont été recrutés sur financements Expertise France depuis le 1er novembre 2014 afin d’explorer deux filières de consommateurs particulièrement à risque, les travailleuses du sexe et les MSM. La stratégie d’intervention de l’équipe d’outreach repose sur 3 activités principales : La réalisation de sorties sur le terrain à la rencontre de CDI permettant le déroulement d’un programme d’échange de seringues, la sensibilisation des CDI et la référence vers les structures de soins. La réalisation de causeries régulières permettant une Information Education et Sensibilisation ciblée et spécifique aux CDI avec utilisation des fiches standardisées du Fonds Mondial Le suivi et évaluation de ces activités : collecte des données de sorties de terrain sur des fiches standardisées et saisie informatique sur une base de données au niveau du CRCF, réunions mensuelles de l’équipe de terrain, réalisation de revues semestrielles entre secteur public et société civile avec partage des résultats et harmonisation des supports de collecte. De Janvier à décembre 2015, on dénombre 3 464 contacts établis avec des CDI (dont 92 nouveaux). 5 383 seringues ont été distribuées et 2 972 ont été récupérées. On peut noter une diminution du nombre de seringues distribuées et récupérées à partir du mois d’Aout. Cette diminution est en partie due à l’inclusion prioritaire de consommateurs injecteurs dans le programme TSO et à la réduction des pratiques d’injection. Sur la même période de Janvier à Décembre 2015, l’équipe d’Outreach a réalisé 292 sorties. Les activités de RdR ont touché 1920 CDI dans 04 zones de Dakar (Grand-Dakar, Médina, Ouakam et Pikine). Lors de ces sorties, les CDI ont bénéficié de préservatifs, de seringues et d’autres matériels d’injection (tampons alcoolisés, cupules, etc.). 58/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 PEC DES PVVIH AU BURUNDI ET DIU INTERNATIONAL Le GIP ESTHER est présent au Burundi depuis 2006. Ses interventions sont axées principalement sur le renforcement des capacités par la formation, l’expertise médicale et l’échange d’expérience pour aboutir à des soins universels et de qualité. Ce partenariat est entretenu par 3 CHU français (Rennes, Avicenne et Nantes) et 14 structures au sud (hôpitaux et associations). Contexte particulier en 2015 avec les troubles politiques majeurs qui empoisonnent la vie civile burundaise. En raison de ces troubles, la mission de juin a été annulée, la sécurité n’étant pas assurée (élection présidentielle contestée). La mission de novembre a, par contre, été maintenue et étendue à 2 semaines pour compenser. Les actions habituelles, y compris un déplacement dans le sud du pays à l’hôpital de Bururi, ont pu avoir lieu mais dans des conditions difficiles de stress (tirs de mitraillette, d’armes lourdes et de grenades dans la journée et surtout la nuit), le personnel des centres étant par ailleurs tendu et inquiet. PROMOTEUR : EXPERTISE FRANCE COORDONNATEUR : PR OLIVIER BOUCHAUD Partenaires : SUD Pr Théodore Niyongabo Faculté de Médecine de Bujumbura, CNR du Burundi en matière de VIH, CHU Kamenge - Hôpital Prince Régent Charles - CMC Buyenzi - Prison Mpimpa, Bujumbura, Burundi, Centres de santé de Gatumba et de Buterere. Centre neuro-psychiatrique Kamenge ? Hôpital de Bururi, CDS Kigwena. Collectif associatif : ANSS, FVS, Nouvelle Espérance, RBP+, SWAA. NORD Pr Olivier Bouchaud, Dr Johann Cailhol. Faculté de Médecine de Bobigny, Université Paris 13, en coopération avec les CHU de Rennes et Nantes, l’ANSS, la FVS, Nouvelle Espérance, RBP+, SWAA. FINANCEMENT : EXPERTISE FRANCE SECTION ANALYTIQUE : 7459/61/62BOU50MBA Objectif Axe 1 : Contribuer à réduire le taux de transmission du VIH de la mère à l'enfant en augmentant le nombre de femmes enceintes et d'enfants dépistés et pris en charge. Axe 2 : Renforcer les 2 pôles de PEC VIH en augmentant le nombre d’adultes dépistés, PEC précocement sous TARV de 1ère ligne et accompagner le passage sous 2éme ligne et diagnostic de la TB. Axe 3 : Consolider le niveau de la PEC VIH de la prison centrale de MPIMBA afin d’en faire un centre de référence nationale de PEC VIH et accompagner le renforcement de la prise en charge des autres prisons par une mise en réseau des acteurs. Axe 4 : Accompagner la sécurisation des soins dans les structures hospitalières où intervient Expertise France. Axe 5 : Améliorer l’observance et la rétention des patients dans les programmes par un appui au dispositif APS et ETP DIU international franco-burundais inter-universitaire de prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIH / SIDA au Burundi et dans la région des Grands Lacs, 9ème promotion, 50 étudiants (20142015). Comme tous les ans 50 étudiants sont régulièrement présents aux 2 sessions annuelles (juin et novembre). Résumé des objectifs et organisation de l’enseignement : Objectifs, 1. Former l’ensemble des intervenants à une prise en charge globale et multidisciplinaire des personnes atteintes par le VIH-sida dans le contexte Burundais et de la région des Grands Lacs. 2. Apporter aux professionnels de santé les outils nécessaires pour la prise en charge du VIH/sida dans un cadre de santé publique et dans l’optique d’une décentralisation: définition des lignes de traitement, de suivi standardisés 59/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 et de conduite à tenir dans les situations les plus courantes. 3. Apporter aux professionnels de santé les outils nécessaires pour la mise en place de structures d’observance. 4. Sensibiliser les professionnels formés à la recherche opérationnelle et à la formation. durée : 2 ans, 5 modules d’une semaine répartis sur 4 sessions enseignement théorique : (160h, tronc commun et modules spécifiques), acquisition des connaissances en 3 temps : 1. lecture par les étudiants d’un document de référence fourni (temps individuel inclus dans le temps formation), 2. cours théorique reprenant les points importants ou nécessitant des clarifications, 3. atelier inter-actif de renforcement des connaissances, basé sur des situations cliniques stage pratique (20h minimum) : présence à des séances de discussion thérapeutique ou à des consultations dans des sites de prise en charge de PvVIHs partenaires du DIU, module supplémentaire : circuit et gestion du médicament (pour les pharmaciens). 60/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 SEMINAIRE DES VOYAGES PROMOTEUR : SMV COORDONNATEUR : OLIVIER BOUCHAUD FINANCEMENT : INSCRIPTIONS SECTION ANALYTIQUE : 1062BOU53MBA Lundi 01/12/2014 Matin : Eric Caumes accueil, pré-test données générales sur la Médecine des Voyages : qu’est-ce que la médecine des voyages ? Sources d’information ; société de médecine des voyages épidémiologie, évaluation des risques : « pot pourri »: questions/réponses : jet lag, avion et risque thrombo-embolique, agressions en voyage, ciguatera, voyageurs à risques particuliers (diabétiques, femmes enceintes, jeunes enfants, migrants, …) après midi: Olivier Bouchaud Contenu d’une consultation du voyage en pratique prévention du paludisme : topo de recentrage, apprentissage par situations Mardi 02/12/2014 : Matin : Olivier Bouchaud Vaccinations du voyageur Topo de recentrage : vaccins obligatoires/indispensables, vaccins utiles, vaccins à indications limitées ; principaux effets secondaires et contre-indications Apprentissage par situations Diarrhée du voyageur : prévention et prise en charge Topo de recentrage Questions/réponses + cas cliniques après midi : Eric Caumes Peau et voyage, envenimations : l’essentiel (topo, iconographie) IST, nuisances liées aux arthropodes Mercredi 03/12/2014 matin : Eric Caumes Infections émergentes : dengue, chikungunya, BMR… Synthèse : la consultation du voyage en pratique : travail en groupes groupe 1 : couple de la quarantaine, sans antécédent, à jour vaccins DTP et hépatite B, séjour organisé « classique » en Thaïlande de 10 jours (BKK, Chang Maï, hôtel club à Pattaya), départ dans 2 semaines groupe 2 : « routard » 30 ans, 4 mois en Afrique de l’Ouest, à jour DTP, départ dans 1 mois groupe 3 : Couple la cinquantaine + 1 enfant de 10 ans ; départ dans 3 mois en expatriation pour 4 ans au Cameroun (Douala). après midi : Olivier Bouchaud Les pharmacies du voyageur : travail par groupes groupe 1 : a/ couple de la quarantaine, sans antécédent, séjour organisé « classique » en Thaïlande de 10 jours (BKK, Chang Maï, hôtel club à Pattaya) ; b/ idem pour 10 jours sur la petite côte au Sénégal en hôtel club groupe 2 : « routard » 30 ans, 4 mois en Afrique de l’Ouest groupe 3 : Brésil, 1 mois, couple quarantaine avec 2 enfants 10 et 14 ans, séjour itinérant dans de bonnes conditions Fièvre au retour : topo de recentrage : l’essentiel ; apprentissage par cas cliniques Diagnostic et traitement du paludisme d’importation : topo de recentrage ; cas cliniques Post-test 61/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES SOCIALES ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT Responsable : Pr. Marc Brodin 62/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 PARTENARIAT SIDA/HEPATITES (BRESIL) PROMOTEUR : ANRS INVESTIGATEUR DR BERNARD LAROUZÉ FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 5196/97LAR70/10MBA OBJECTIF Le programme associant l’ANRS au Departamento DST/AIDS e hepatites virais (ministère Brésilien de la Santé) a pour objectif de promouvoir et de financer la réalisation de projets de recherche d’intérêt commun pour les deux institutions. Résultats L’année 2015 a été marquée par la tenue des Assisses Franco brésiliennes de la Santé au cours desquelles les axes de recherche prioritaires entre les deux pays ont été définis, parmi lesquels figurent le VIH/sida et les hépatites virales. En ce qui concerne la coopération technique (programme France-Brésil VIH), le bilan des stages a été très positif comme en témoignent les rapports rédigés par les stagiaires. C´est le cas de trois d´entre eux qui appartenaient à l´équipe du Departamento Nacional et ont pu partager l´expérience française en ce qui concerne les activités de prévention et de prise en charge des hépatites, les stratégies de traitement de l´hépatite C et la prévention combinée de l´infection VIH. Le séminaire annuel qui s´est tenu à Brasilia a permis de discuter de façon comparative la mise en œuvre de cette stratégie de prévention combinée adoptées par les deux pays et de discuter, lors de la réunion thématique ANRS qui a suivi, les axes de recherche potentiels sur cette thématique qui, avec les essais thérapeutiques, pourrait occuper dorénavant une place centrale dans le programme ANRS/Brésil. Ces points ont été discutés à Paris lors d´une réunion à l´ANRS avec les chercheurs français bénéficiant de financements ANRS ou envisageant de solliciter de tels financement au moment où Stéphane Legros pour le programme France-Brésil et Bernard Larouzé pour le programme ANRS Brésil quitteront la coordination de ces programme assurée depuis fin 2015 par Nathalie de Castro. En particulier, l´année 2016 sera marquée par le début d´un essai thérapeutique (Reflate 2) associant concernant une stratégie de traitement de la co-infection VIH/tuberculose dont l´évaluation sera réalisée dans le cadre d´un essai multicentrique associant des équipes brésiliennes, françaises, mozambicaines, vietnamiennes et ivoiriennes (coordination : Nathalie de Castro et Béatrice Grinzstein). A noter également la mise en œuvre du programme sur transexualité et VIH (Alain Giami et Ana Paula Uziel)) qui concerne un groupe de population mal connu chez lequel la prévalence du VIH est estimée à 25% au Brésil. Les programmes ANRS mis en place antérieurement se poursuivent, qui portent sur des thématiques immunologiques, virologiques, comportementales, psychologiques et économiques. Un séminaire sur la mise en œuvre de la prévention combinée du VIH, une table ronde sur la coopération transfrontalière Brésil-Guyane Française et une réunion sur les priorités de recherche dans le cadre du programme ANRS/Departamento DST-AIDS seront organisés en 2016. CALENDRIER : 2014-16 63/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 COORDINATION VIH HEPATITES OUTRE-MER (FRANCE) PROMOTEUR : ANRS INVESTIGATEUR : FRANCE LERT FINANCEMENT : ANRS SECTION ANALYTIQUE : 3098LER10MBA OBJECTIF Coordination de la recherche ANRS dans le champ VIH et Hépatites en Outre-mer L’objectif de l’activité d’animation et de coordination réalisée par le service Santé Publique Sciences de l’Homme et de la Société de l’ANRS est double : poursuivre l’inclusion des équipes scientifiques et médicales des DOM dans la recherche sur le VIH et les hépatites et répondre par des projets ciblés aux problématiques de santé publique sur chacun des territoires. Guyane. L’accent mis sur la Guyane en 2014 avec la tenue du séminaire de novembre à Cayenne s’est prolongé par plusieurs projets de recherche : Enquête sur la prévalence des hépatites et le VIH dans les populations isolées du bassin du Maroni côté France et côté Surinam (Matthieu Nacher, Université de Guyane) Prévention des ruptures de suivi à la sortie d’incarcération (Florence Huber, CH Andrée Rosemon, Cayenne) Modélisation mathématique de la cascade de soins (délais contamination-diagnostic, diagnostic-entrée en soins et traitement, traitement et contrôle de la virémie, interruption-réentrée) pour bien identifier les points faibles du déploiement de la politique de santé VIH (Virginie Supervie, IPLESP, Inserm-UPMC, Paris). En outre, en décembre 2015, l’Action Coordonnée 23 a tenu une réunion centrée sur l’épidémiologie des hépatites et du VIH en Guyane afin de cerner et préciser les apports et les besoins de recherche en épidémiologie. Une nouvelle réunion est prévue en 2016 pour faire le point des travaux décidés ou en cours. Programme transversal : Prévention des risques infectieux en prison Extension aux DOM du projet national Pride (Laurent Michel, Croix Rouge et pour la partie DOM, Sylvie Abel, CHR de Fort de France), sur la réduction des risques infectieux en détention : inclusion en cours des établissements pénitentiaires dans la première phase (inventaire des mesures de réduction des risques recommandées par l’OMS et par les circulaires ministérielles). A ce jour les établissements de Martinique, Guadeloupe et Guyane ont documenté la situation dans les établissements pénitentiaires. Le programme PrIde est un projet expérimental qui devrait être réalisé en 2017 dans un des DOM avec une attention particulière au risque spécifique que constitue la pratique de pose de billes péniennes par les détenus. Projet en réflexion L’année 2015 est une année charnière dans l’approche de la lutte contre le VIH avec l’activation de la prévention combinée centrée sur le dépistage, l’effet préventif du traitement et la PreP, c’est-à-dire sur la place centrale des ARV comme instrument de prévention individuelle et populationnelle. La diversité des contextes démographiques et épidémiologiques des DOM, la forte coordination assurée par les COREVIH du dispositif médical se prêtent particulièrement bien à la mise en place de programmes de démonstration interventionnels. Des contacts ont eu lieu avec les équipes cliniques. Toutefois, tout projet est actuellement suspendu par la mobilisation des services d’infectiologie par le Zika qui sévit dans la région. CALENDRIER : 2014-15 64/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ETUDE MUCOVISCIDOSE (FRANCE) Titre : Etude des mécanismes moléculaires contrôlant l'activation de la NADPH-oxydase et la survie des neutrophiles dans la mucoviscidose: vers de nouvelles pistes thérapeutiques ciblées. Dans la mucoviscidose, la persistance des neutrophiles activés dans les voies respiratoires des patients est une cause majeure de la pathologie pulmonaire responsable de la morbidité. Ce projet est conjoint entre deux équipes expertes dans la biologie du neutrophile et partenaires d'un laboratoire d'excellence sur l'inflammation ou "Labex Inflamex" (PRES Paris Cité) rassemblées pour former ce "réseau" favorisé par VLM (projet 2011-2012). Ce nouveau projet qui découle des résultats très novateurs du précédent, a pour objectif d'étudier les mécanismes contrôlant l'activation de la NADPH oxydase (J. El-Benna) et la survie des neutrophiles (V.Witko-Sarsat), en particulier la régulation du Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) cytoplasmique dont nous avons montré le rôle pivôt et qui est surexprimé dans les neutrophiles des patients. Notre collaboration a permis de mettre en évidence une association structurale et fonctionnelle entre composants cytosoliques de la NADPH oxydase et le "scaffold" PCNA cytoplasmique, suggérant que ce dernier régule à la fois la survie et l'état de repos, deux fonctions dérégulées dans les neutrophiles de patients. PROMOTEUR : INSERM INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : PR JAMEL EL-BENNA INSERM U1149, Centre de Recherche sur l’inflammation, CHU. X. Bichat. Membres de l’équipe : M-A Gougerot-Pocidalo, P My-Chan Dang, J-Cl Marie, A Perianin, E Chastre, P Dieudé, M Hurtado-Nedelec, O Meyer, F Walker, L Kotelevets, V Marzaioli, L Rolas, A Boussif, B Hanène, A Gardette, K Boudhiaf Investigateurs associés : Véronique Witko-Sarsat (Institut Cochin) FINANCEMENT : VAINCRE LA MUCOVISCIDOSE, (et Labex Inflamex, INSERM, Université Paris 7, et le CNRS). SECTION ANALYTIQUE : 4029/31ELB50MBA OBJECTIF Dans la mucoviscidose, la persistance des neutrophiles activés dans les voies respiratoires des patients est une cause majeure de la pathologie pulmonaire responsable de la morbidité. Ce projet est conjoint entre deux équipes expertes dans la biologie du neutrophile et partenaires d'un laboratoire d'excellence sur l'inflammation ou "Labex Inflamex" (PRES Paris Cité) rassemblées pour former ce "réseau" favorisé par VLM (projet 2011-2012). Ce nouveau projet qui découle des résultats très novateurs du précédent, a pour objectif d'étudier les mécanismes contrôlant l'activation de la NADPH oxydase et la production des formes réactives de l’oxygène (J. El-Benna) et la survie des neutrophiles (V.Witko-Sarsat). Le projet est centré en particulier sur le rôle d’une protéine, la Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) cytoplasmique dans la régulation des fonctions inflammatoire des neutrophiles. Notre collaboration a permis de mettre en évidence une association structurale et fonctionnelle entre composants cytosoliques de la NADPH oxydase et le "scaffold" PCNA cytoplasmique, suggérant que ce dernier régule à la fois la survie et l'état de repos, deux fonctions dérégulées dans les neutrophiles de patients. Résumé des résultats et perspectives : La protéine PCNA est un nouveau régulateur de la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS) par les neutrophiles humains (résultats originaux non publiés à ne pas diffuser s.v.p) : -Les résultats obtenus, montrent que le traitement des neutrophiles de donneurs sains par des inhibiteurs de la protéine PCNA inhibe la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS) mesurée par chimioluminescence amplifiée au luminol et par la technique de réduction du cytochrome c inhibable par la superoxide dismutase (SOD). -En utilisant la spectrométrie de masse et la co-immunoprécipitation, nous avons montré que PCNA se lie à des composants de la NADPH oxydase phagocytaire et plus particulièrement à la sous unité 65/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 régulatrice cytosolique p47phox (NCF1). -Nous avons aussi montré que les inhibiteurs de la protéine PCNA protège de l’inflammation induite chez la souris. -Nous avons aussi montré que des agonistes des TLR (LPS, CLO97, CL075…) induisent une hyperactivation de la NADPH oxydase dans les neutrophiles de donneurs seins, la phosphorylation de la p47phox et l’activation de la proline isomérase Pin1. L’étude des neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose est en cours, en collaboration avec l’équipe de Véronique Witko-Sarsat et le service de pneumologie de l’hopital Cochin. Des résultats préliminaires obtenus sur 3 patients, montrent que la p47phox est plus phosphorylée que les donneurs contrôles. Ces résultats suggèrent que la NADPH oxydase est pré-activée dans les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose. En conclusion, nos résultats montrent un nouveau rôle de PCNA dans la régulation des fonctions des neutrophiles et dans l’inflammation en régulant la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS). PCNA pourrait être une nouvelle cibles pour le développement de nouvelles molécules antiinflammatoires. La poursuite de ce projet est l'étude de l’effet des FRO sur PCNA et dans les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose et de sa relation avec les fonctions de survie et d'activation du neutrophile. Le projet est effectué en collaboration avec l’équipe de Mme Véronique Witko-Sarsat (Institut Cochin). Publication avec remerciements de la VLM : Makni-Maalej K, Marzaioli V, Boussetta T, Belambri SA, Gougerot-Pocidalo MA, Hurtado-Nedelec M, Dang PMC and El-Benna J. TLR8, but not TLR7, induces the priming of the NADPH oxidase activation in human neutrophils. J Leukoc Biol. 2015 Jun;97(6):1081-7. CALENDRIER : 2013-16 66/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 DEPARTEMENT DES PROJETS PILOTES ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT Responsable : Pr Jacques Le Bras L’autofinancement ou l’amorçage de projets est un investissement nécessaire avant de présenter un dossier à une agence de moyens ou un sponsor. Il est permis par la mobilisation des réserves constituées par les dons, les fonds non utilisés à l’issue d’une prestation (IMEA Consulting), des soldes positifs de fin de subvention après imposition (si le bailleur ne demande pas restitution) et des frais de gestion obtenus audelà de 8,5% du budget d’un contrat. Les fonds résiduels permettent également des études ancillaires. En 2015, deux projets de formation, six essais cliniques et une étude ancillaire ont été amorcés par l’IMEA. 67/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ADAPTATION BIOCULTURELLE AU PALUDISME A ATACORA, NORDBENIN (AFRIQUE) PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEURS COORDONNATEURS DR. AUDREY SABBAGH, DR. ANDRÉ GARCIA, UMR 216 IRD-Univ Paris V-Sorbonne Paris Cité Correspondant Bénin : Pr Achille Massougbodgi, Univ. Abomey-Calavi FINANCEMENT : IMEA SECTION ANALYTIQUE : 0300DIR Plusieurs enquêtes épidémiologiques menées dans différents pays d'Afrique sub-saharienne (Mali, Burkina-Faso, Nigéria, Gambie et Soudan) ont révélé une moindre susceptibilité à l'infection par Plasmodium falciparum d’individus Peuls comparés à leurs voisins non-Peuls vivant en sympatrie. Le mode de vie nomade des Peuls et leurs activités de subsistance fondées originellement sur le pastoralisme sont souvent avancés comme des causes possibles de cette spécificité de réponse à l'infection palustre. Or, aucune étude comparative incluant une population pastorale nomade non Peule n'a encore été réalisée pour déterminer si les facteurs impliqués dans la protection des Peuls vis-à-vis du paludisme sont spécifiques de ce groupe ethnique ou s’ils résultent d’une adaptation plus générale des populations humaines pastorales nomades face à l'agression plasmodiale. OBJECTIF Le projet BAObAB (Biocultural AdaptatiOn to malaria in Atacora, north Benin) vise à comparer la réponse à l’infection palustre de quatre groupes socio-culturels distincts vivant en sympatrie dans quatre villages ruraux du nord Bénin, par le recueil de données cliniques et parasitologiques sur 732 individus (364 adultes et 368 enfants de moins de 10 ans) suivis sur une saison de transmission du paludisme (juin à novembre 2015). Ces groupes incluent: - les Peuls, population traditionnelle d'éleveurs nomades ou semi-nomades qui ont immigré au Bénin dans le milieu du 18ème siècle. - les Bètamaribè, dont l’économie de subsistance a également longtemps reposé sur le pastoralisme. Anciennement éleveurs semi-nomades et originaires du Burkina-Faso, ils forment aujourd’hui une société clanique d’agriculteurs sédentaires depuis leur migration au nord du Bénin entre le 16ème et le 18ème siècle. - les Gando (aussi appelés "Peuls noirs"), anciens esclaves des Peuls ayant adopté au fil des générations leur mode de vie nomade. Si beaucoup se considèrent aujourd’hui comme Peuls et sont identifiés comme tels par les groupes voisins, ils se distinguent nettement d’eux sur le plan génétique, étant pour la plupart issus de familles Bariba. - et enfin les Bariba, agriculteurs sédentaires depuis des millénaires dont le mode de vie présent et passé contraste fortement avec celui des Peuls. L'étude épidémiologique, qui a consisté en une surveillance active de la population pendant toute la saison de transmission et en trois passages transversaux permettant le recueil systématique (indépendamment de tout problème de santé) d’informations cliniques et biologiques, a révélé des résultats particulièrement intéressants. Comme attendu, les Peuls présentent une prévalence des infections palustres et des densités parasitaires plus faibles (respectivement P=0,009 et P < 10-3) par rapport à celles observées dans les groupes Bariba et Bètamaribè qui présentent, tous deux, des réponses très similaires quelque que soit le phénotype étudié. Les Gando se distinguent également significativement de ces deux groupes mais dans un sens opposé à celui des Peuls, avec une prévalence des infections palustres et des densités parasitaires plus élevées (respectivement P=0,016 et P < 10-3). Nous avons également observé une prévalence de la splénomégalie et de l'anémie significativement plus importantes chez les Peuls (respectivement P < 10-3 et P=0,008) et significativement plus faibles chez les Gando (P < 10-3 et P=0,04) par rapport aux groupes Bariba et Bètamaribè. Ces dernières observations sont en accord avec la 68/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 physiopathologie du paludisme, la rate jouant un rôle capital dans la clairance parasitaire via l'élimination des hématies infectées. Les Gando étant culturellement très proches des Peuls mais différents d’eux sur le plan génétique, ces résultats renforcent fortement l’hypothèse de l’origine génétique des différences épidémiologiques observées. Ces facteurs génétiques méritent d'être explorés dans une étude d'épidémiologie génétique utilisant les derniers outils moléculaires et statistiques de la génétique et de l’épigénétique. Un financement du labex GR-Ex permettra de réaliser un quatrième passage transversal en avril 2016 dans ces mêmes populations pour collecter des phénotypes érythrocytaires. Les propriétés phénotypiques des globules rouges circulants (morphologie, déformabilité, taux de rétention splénique) seront caractérisées afin d’explorer la possible implication d’une anomalie érythrocytaire innée qui conduirait à une rétention accrue des globules rouges infectés dans la rate, expliquant non seulement la splénomégalie et l’anémie (par rétention splénique des globules rouges parasités et certains non parasités), mais aussi la parasitémie périphérique plus faible observés chez les Peuls (par clairance splénique innée d’une partie des parasites circulants). CALENDRIER : 2015 69/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 FORMATION INTERACTIVE MULTIMEDIA PEC FIEVRES (AFRIQUE) PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEUR COORDONNATEUR : PR J LE BRAS FINANCEMENT : IMEA SECTION ANALYTIQUE : 0300DIR OBJECTIF Dossier numérique de formation à la prise en charge des fièvres Lors de discussions du directoire en 2013, il a été décidé 1) le montage d’un cours paludisme par J Le Bras, sur la base des documents des nombreuses formations théoriques et pratiques réalisées à l’IMEA depuis plus de 30 ans, 2) l’utilisation des contenus des mémento IMEA pour un cours en ligne. Ce long travail a abouti à une base de connaissances multimédia qui a été testée comme support de cours de DU de médecine humanitaire et de support de formation à distance via un accès internet nominal avec attestation des acquis (le logiciel Ediware collige pour chaque élève le taux de consultation des documents et le résultat des tests de connaissance). En novembre 2014, le dossier a été élargi par l’intégration des contenus de 5 mémentos IMEA et l’accès à de nombreux documents publics OMS. Il a été décidé : 1) sa mise en ligne sur inscription gratuite sur le site IMEA avec l’exemple suivant : http://mondesk.fr/jump4ea3fF46e561E, 2) la mise à disposition de la version sur clé USB sur demande, 3) le dépôt d’un projet 2016 d’atelier « prise en charge des fièvres possiblement liées au VIH au centre de santé de base » de 2 journées (Abidjan, financements sollicités). Plan de la base : Prise en charge de la fièvre au Centre de Santé de Base (209 chapitres, 1377 media, 495 images, 91 PDF, 32 ouvrages, 28 quizz, 19 clips vidéos, 1 clip audio) o rickettsiose système de santé o brucellose accueil des patients o coxiellose examen clinique o leptospiroses fièvres virales o antibiothérapie o gastro-entérite virale paludisme o viroses respiratoires o épidémiologie et transmission o hépatites o parasitologie, immunologie, histoire naturelle o VIH-Sida o dépistage et diagnostic o fièvres hémorragiques o paludisme grave o dengue-chikungunya o traitement o grippe o prévention o rougeole autres fièvres parasitaires fièvres microbiennes o leishmaniose o infections neurologiques, o fièvre de l'amoebose o infections broncho-pumonaire, o trypanosomose africaine o angine et otite o fièvre de Katayama o diarrhées infectieuses fièvres non infectieuses o infections urinaires hautes, o drépanocytose o infections des tissus mous o clip maladie thrombo-embolique o infections cutanées ouvrages consultables et téléchargeables o sepsis o borréliose, sites et références 70/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 CALENDRIER : 2015 71/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 ETUDE ANCILLAIRE REFLATE-TB (FRANCE) Titre : Impact of a raltegravir-based regimen on cellular reservoir in HIV-1 infected-naïve patients, a virological substudy of theReflate-TB ANRS 12-180 PROMOTEUR : CHU ST LOUIS INVESTIGATEUR : DR CONSTANCE DELAUGERRE & PR JEAN-MICHEL MOLINA FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS C. DELAUGÈRE) SECTION ANALYTIQUE : 1331DLA21SAS OBJECTIF L’initiation par un traitement incluant des inhibiteurs d’intégrase conduit plus rapidement à l’indétectabilité qu’un traitement avec des inhibiteurs soit de la RT soit de la protéase. Notre étude cherche à évaluer l’effet de ce contrôle virologique plus rapide sur le réservoir viral mesurée par la quantité des formes d’ADN du VIH1 (ADN total, ADN intégré et ADN à 2LTR) à partir des cellules mononuclées circulantes. D’autre part notre projet va aussi s’intéresser à l’impact de ce contrôle rapide sur les marqueurs d’inflammation et d’activation chronique. L’ensemble de ces mesures seront effectuées sur les prélèvements provenant de patients inclus dans le protocole REFLATE TB ANRS qui a comparé un traitement de TDF/3TC +Raltegravir (400 et 800 mg) ou + Efavirenz chez des patients présentant une tuberculose. L’étude réservoir et marqueurs d’inflammation seront réalisées à J0 et après 24 et 48 semaines de traitement. Etat d’avancement : en attente du transfert des échantillons (bloqués au Brésil depuis 2013) via la biothèque de l’ANRS (EFS Lyon), prévision : dernier trimestre 2015. Financement demandé à MSD. CALENDRIER : 2015 Echantillons transférés de l’EFS de Lyon au laboratoire de virologie le 3 mars 2016 Les mises aux points préalables ont été réalisées Les analyses sont prévues au court du premier trimestre 2016 pour des résultats à présenter à la CROI 2017 72/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 MONTAGE ESSAI MODERATO (AFRIQUE) Les indications aux ARVs dans les pays à faibles revenus s’orientent vers une initiation du traitement plus précoce ou sans tenir compte de la valeur des lymphocytes CD4. Le maintien à long terme de l’efficacité et de la tolérance de la 1ère ligne du traitement antirétroviral est donc l’enjeu. La principale limite à l’utilisation à long terme des INNTIs recommandés par l’OMS est leur faible barrière génétique dans un contexte où l’observance aux ARV reste préoccupante. On estime que 10 à 20% des patients sous traitement de 1ère ligne ont développé une résistance aux INNTI, ce taux augmentant avec le temps passé sous ces protocoles. L’intérêt de molécules à barrière génétique forte tels que les inhibiteurs de protéase ou le DTG est d’autant plus grand que les tests génotypiques pouvant guider les choix des prescripteurs ne sont pas disponibles. La tolérance à long terme de la stratégie OMS de référence est discutable car l’EFV pose un problème de tolérance neuro-psychique et le TDF de toxicité rénale et osseuse à long terme. Les limites des monothérapies d’IP/r ont renforcé l'intérêt pour des bithérapies en première intention et/ou en stratégie de maintenance chez les patients contrôlés virologiquement. Leurs avantages sont la réduction de la toxicité, la diminution des coûts, l’épargne de classe et de la baisse des risques d’émergence de résistance (ARV à barrière génétique élevée). Les stratégies les plus étudiées en maintenance sont celles à base d’ATV/r/3TC et de LPV/r/3TC. En comparaison aux recommandations de l’OMS, une bithérapie combinant anti-protéases et 3TC permettrait de garantir une puissance antirétrovirale durable (équivalente à celle d'une trithérapie) chez les patients contrôlés virologiquement tout en supprimant l’EFV et le TDF du traitement ARV. L’ATVr/3TC à l’avantage d’offrir un coût réduit du fait de génériques disponible en Afrique de l’Ouest et une meilleur tolérance métabolique, digestive que le LPV/r pour une utilisation en prise quotidienne. La bithérapie DTG et 3TC représente un schéma simple, administré en une prise de 2 cp/j, bien toléré au plan rénal et métabolique. Cette nouvelle bithérapie ne fait l’objet que de projets pilotes à ce jour. Une future mise à disposition d’un générique du DTG rend cette association intéressante à terme sur le plan économique avec un coût annuel équivalent à celui de la combinaison ATVr/3TC. Aucun essai de maintenance de 1ère ligne avec ces bithérapies ne se déroule en Afrique Subsaharienne. Nous espérons en cas de non infériorité virologique, non émergence de résistance à long terme et de bonne tolérance, une modification des directives OMS pour les patients stables et contrôlés virologiquement pour les pays à faibles revenus. PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEURS COORDONATEURS : DR ROLAND LANDMAN ET PR SERGE PAUL EHOLIE Coordination : IMEA et PACCI. Responsables scientifiques : Pr Pierre-Marie GIRARD et DR Xavier ANGLARET Pays participant : Cote d’Ivoire, Sénégal, Burkina-Faso, Guinée, Cameroun FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS R LANDMAN), SOUMIS ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7720/LAN10 OBJECTIF : Démontrer, en Afrique de l’Ouest, chez des patients en succès virologique de 1ère ligne par ténofovir + emtricitabine ou la lamivudine + efavirenz (TDF/XTC/EFV), la non infériorité à 96 semaines de deux bras de bithérapie de maintenance (dolutégravir (DTG) + 3TC ou atazanavir boosté (ATV/r)+3TC) comparé au maintien de la trithérapie de référence OMS par TDF/XTC/EFV. Méthode : essai clinique de non infériorité de phase III, randomisé, sans insu, multicentrique, chez des patients en succès virologique depuis au moins 2 ans. Nous faisons l'hypothèse que 80% des adultes dans le bras de référence auront une charge virale VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies/ml à s96. Pour démontrer que chacune des stratégies de maintenance est non inférieure à la stratégie de référence en termes de succès virologique à s96, en utilisant une marge de non infériorité de -12%, nous devons inclure 175 sujets dans chaque bras. Pour tenir compte de la multiplicité des tests du fait des 3 bras, le nombre de sujets à inclure est de 212 patients par bras, soit au total 636 patients. Echéancier : Préparation de l’essai : 6 mois, période d’inclusion : 1 an, durée de participation par patient : 2 ans, durée des analyses finales : 6 mois soit un total de la durée du projet de 4 ans. Une partie du financement a été accepté lors de l’appel d’offre ANRS septembre 2015. Le complément de l’appel d’offre soumis à EDCTP n’a pas été retenu. De nouveau bailleurs (UNITAIDS et Mylan ont été sollicités). CALENDRIER : 2015-19 73/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 MONTAGE ESSAI QUATUOR (FRANCE) Titre : Essai multicentrique, en ouvert, randomisé en 2 groupes parallèles, évaluant la non-infériorité d’un traitement de maintenance à 4 jours consécutifs sur 7 versus la poursuite du traitement antirétroviral en continu, chez des patients en succès thérapeutique sous ARV PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEURS : DR PIERRE DE TRUCHIS, DR ROLAND LANDMAN FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS R LANDMAN), SOUMIS ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7720/LAN10 OBJECTIF Evaluer la non-infériorité à 24 semaines de la stratégie de prise du traitement antirétroviral à 4 jours consécutifs sur 7 versus la stratégie de prise en continu 7 jours sur 7, chez des patients en succès virologique sous traitement antirétroviral (CV<50 copies/ml) Objectifs secondaires Seront évalués : - le taux de succès thérapeutique à S24 et S48 - le taux de succès virologique à S48 - le délai de survenue des échecs virologiques - le taux de participants avec au moins un blip jusqu’à S24 et jusqu’à S48 - le taux de participants avec charge virale faible (comprise entre 20 et 50 copies/mL) chez les participants pour lesquels la technique de mesure de la charge virale est au seuil de 20 copies/mL (Cobas/TaqmanHIV-1 Roche Diagnostics - entre J0 et S24 et entre J0 et S48 - le taux de participants avec une charge virale avec signal détectable (PCR +) lorsque celle-ci n’est pas quantifiable (technique avec seuil de détection <20 copies/ml) (Cobas/TaqmanHIV-1 Roche Diagnostics) entre J0 et S24 et entre J0 et S48 - la sélection de mutations de résistance au moment de l’échec virologique, à S24 et à S48 par la technique classique de Séquençage (Sanger) et par NGS (Nouvelles techniques de séquençage pour déterminer les variants minoritaires). - la fréquence des variants résistants minoritaires archivés dans l’ADN à J0 en fonction du risque d’échec virologique et de sélection de la résistance - l’évolution de l’ADN total dans les PBMC de J0 à S24 et S48 sur les 100 premiers participants inclus (sous-étude virologique) - la tolérance clinique et biologique - les lymphocytes T CD4, CD8 et du rapport CD4/CD8 entre S-4 et S24 puis entre S-4 et S48 - l’évolution des paramètres métaboliques entre J0 et S24 puis entre J0 et S48 - la fonction tubulaire rénale à J0, S12, S24 et S48 - les paramètres sériques d’activation et d’inflammation sur les 100 premiers patients inclus (sCD14, sCD163, IP-10, CRPus, IL-6 et D-dimères) à J0, S1, S24 et S48 - la densité minérale osseuse mesurée par DEXA scan (sous-étude Dexa chez 80 patients : 40 dans chaque bras) à J0, S24 et S48 - la charge virale dans le compartiment spermatique réalisée en off à J0, S12 et S24 (sous-étude séminale chez 80 participants ; 40 dans chaque bras). - le dosage pharmacologique du troisième agent antirétroviral (INI, IP, INNTI) à J0, S12 et S24 - les aspects pharmaco-économique de la stratégie - la qualité de vie des participants (auto-questionnaire) à J0, S24 et S48 - l’observance thérapeutique des participants (auto-questionnaire) à J0, S12, S24 et S48 74/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Méthodologie Essai ouvert, multicentrique, prospectif, randomisé, en 2 groupes parallèles, évaluant la non-infériorité à 24 semaines, d’une stratégie de prise d’un traitement antirétroviral 4 jours consécutifs sur 7 jours versus 7 jours sur 7, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une charge virale indétectable depuis au moins 12 mois, en traitement de suite d'un même traitement pris depuis au moins 4 mois. La non-infériorité sera démontrée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence entre bras 4jrs/7 et le bras 7jrs/7 est au-dessous de -6% par un test bilatéral avec un risque alpha à 5%. Les analyses seront faites en ITT et en perprotocole. La randomisation sera stratifiée selon la nature du troisième agent antirétroviral en cours au moment de la pré-inclusion (INI, IP, INNTI). Nombre de sujets prévu : 410 participants au total à inclure (205 par bras). Le calcul de la taille de l'échantillon suppose que la vraie différence d'efficacité entre les deux stratégies de traitement est égale à zéro et que le taux d’efficacité global est de 96% à la semaine 24. Un total de 390 patients permettrait d’obtenir une puissance d’au moins 80% pour démontrer la non-infériorité de la stratégie à 4 jours consécutifs sur 7 par rapport à une stratégie à 7 jours sur 7, avec un risque α (bilatéral) à 5% et une borne de non-infériorité (delta) de -6%. En supposant que 5% des patients seront soit perdus de vue soit en violation majeur du protocole, l'échantillon total est augmenté de 20 patients, donc 410 patients au total (205 par groupe) seront nécessaires pour garantir une puissance d’au moins 80% pour une comparaison de l'efficacité pour la population per protocole. Critères d’inclusion : - infection VIH1, - âge>18 ans - Avoir une charge virale contrôlée (CV<50 copies/mL) sous traitement depuis au moins 12 mois et dont le traitement actuel n’est pas été modifié durant les 4 derniers mois (seul changement pour galénique est autorisé) - Avoir une combinaison antirétrovirale composée de 2INTIs+IP ou 2INTIs+INNTI ou 2INTIs+INI - Avoir un virus sensible aux traitements antirétroviraux en cours selon la dernière version de l’algorithme du groupe résistance AC11 de l’ANRS (version 25) : i-e Avoir au moins un génotype ARN montrant des virus sensibles aux traitements antirétroviraux en cours sans échec virologique ultérieur En cas d’échec virologique dans l’histoire thérapeutique, avoir un génotype ARN disponible à l’échec montrant des virus sensibles à tous les antirétroviraux en cours Si aucun génotype ARN n’est disponible ne présenter aucun échec virologique dans son histoire thérapeutique pour les classes thérapeutiques en cours (INTI, PI, INNTI, ou INI) ou avoir un génotype sur ADN à la pré-inclusion ne montrant pas de résistance au traitement en cours - CV indétectable <50 cp/ml depuis 1 an, toutes les charges virales réalisées la dernière année avant la pré-inclusion doivent être <50 copies/ml, y compris à la pré-inclusion. Avoir au moins 3 mesures disponibles de CV sur la dernière année (dont celle de la pré-inclusion), dont une espacée d’au moins un an de la pré-inclusion. - Lymphocytes CD4 > 250/mm3 à la pré-inclusion - Clairance de la Créatinine > 60 ml/min (MDRD) - ASAT et ALAT < 3N - Hémoglobine > 10 g/dl - Plaquettes > 100 000/mm3 - Test de grossesse négatif pour la femme en âge de procréer et utilisation d’une contraception mécanique lors des rapports sexuels - Résidant(e) en France, et affilié(e) ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale - Consentement éclairé signé Critères de non-inclusion : - Infection par le VIH-2 75/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 - Hépatite virale B chronique active avec antigène HBs positif Hépatite virale C chronique active nécessitant une mise sous traitement spécifique au cours des 48 semaines à venir - Traitement par interféron, interleukine, ou toute autre immunothérapie, chimiothérapie en cours - Infection opportuniste évolutive, ou traitement d’attaque pour infection opportuniste - Toute condition (alcool, drogue, atteintes neurologiques…) susceptible de compromettre la tolérance du traitement et/ou l’observance du patient au traitement et son adhésion au protocole selon le jugement de l’investigateur - Antécédents de maladie neuropsychiatrique sévère - Incapacité majeure, sauvegarde de justice, tutelle ou curatelle Intervention randomisation : bras 1, prise des ARVs en 4 jours consécutifs sur 7 jusqu’à 48 semaines ; bras 2, prise des ARVs en 7 jours sur 7 jusqu’à 24 semaines puis passage en 4 jours consécutifs sur 7 jusqu’à 48 semaines. Méthodes d’analyse statistique Le critère de jugement principal est le succès virologique à la semaine 24, définie par l’absence d’échec virologique jusqu’à la 24ème semaine. Le taux de succès virologique sera estimé par la méthode de KaplanMeier. L'analyse sera réalisée à la fois avec la population per-protocole et la population ITT. On calculera l’intervalle de confiance bilatérale à 95 % de la différence du pourcentage de sujets en succès virologique (charge virale <50 copies/ml) à S24 entre le groupe à 4 jours consécutifs sur 7 et le groupe à 7 jours sur 7 (4jrs/7 – 7jrs/7). La stratégie 4 jours consécutifs sur 7 sera considérée non-inférieure à la stratégie 7 jours sur 7 si la borne inférieure de cet intervalle de confiance est supérieure à -6% à la fois pour l’analyse perprotocole et pour l’analyse ITT. Une seconde analyse sera réalisée en fonction de la stratification selon la nature du troisième agent antirétroviral au moment de la pré-inclusion (INI, IP, INNTI). CALENDRIER/ECHÉANCIER PRÉVISIONNEL Date prévue de début de l’essai : durée des inclusions : 18 mois 76/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 MONTAGE ESSAI DOLUPRIM (FRANCE) Titre : Analyse de la cinétique virale VIH dans le liquide séminal des patients traités par dolutégravir au stade de primo-infection PROMOTEUR : IMEA ESSAI 051 INVESTIGATEUR : DR CAROLINE LASCOUX COMBE, CHU ST LOUIS Hôpital Saint Louis Service Maladies Infectieuses 1 avenue Claude Vellefaux 75010 PARIS Tél. : 01 42 49 49 73 - Fax : 01 42 49 47 43 E-mail : [email protected] FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS R LANDMAN), SOUMIS VIIV SECTION ANALYTIQUE : 7720/LAN10 OBJECTIF Comparer la cinétique de décroissance de l’ARN VIH-1 dans le liquide séminal et le plasma après instauration au moment de la primo-infection d’un traitement comprenant du dolutégravir. Principaux objectifs secondaires : - Comparaison des niveaux d’ARN VIH-1 dans le sang (avec un seuil à 20 copies/ml) et en PCR ultrasensible (seuil à 1 copie/ml) et dans le liquide séminal (avec un seuil à 60 copies/ml) à toutes les visites J0, S2, S4, S8, S12, S24, S36, S48 - Evaluer la fréquence de d’excrétion intermittentes dans le sperme une fois le contrôle obtenu, et ce jusqu’à S48 - Evolution du niveau d’ADN VIH cellulaire dans les PBMC et les cellules rondes entre J0 et S48 - Comparaison des concentrations du dolutégravir dans le sang et le liquide séminal - Etude des facteurs associés à la persistance du virus dans le sperme - Analyse de la composition de la population virale (quasi-espèces) dans les 2 compartiments (plasma et liquide séminal) par technique de séquençage à haut débit (NGS) avant l’obtention de l’indétectabilité (entre J0 et S12) Principaux critères d’inclusion : - Patients diagnostiqués au moment de la PHI par le VIH-1 (annexe 1) et Traitement comportant du DTG (50 mg) + TDF/FTC (245 mg/200 mg) initié par le médecin référent du patient dans les 15 jours maximum suivant le diagnostic de PHI Sensibilité à TDF/FTC + DTG sur le génotype de résistance au diagnostic de PHI (le résultat du test sera obtenu après l’inclusion) Patient affilié à un régime de sécurité sociale Principaux critères de non inclusion : - Infection VIH-1 datant de plus de 3 mois ou ne répondant pas au critère de PHI décrit annexe 1 Infection ou co-infection par le VIH-2 Traitements de l’essai : Dolutegravir et ténofovir/emtricitabine Critère principal de jugement: comparaison des cinétiques de charge virale VIH-1 dans le plasma et le sperme après initiation au moment de la primo-infection d’un traitement associant _ténofovir/emtricitabine et dolutégravir Principaux critères secondaires de jugement: - - Comparaison des niveaux d’ARN VIH-1 dans le sang (avec un seuil à 20 copies/ml) et en PCR ultrasensible (seuil à 1 copie/ml) et dans le liquide séminal (avec un seuil à 60 copies/ml) à toutes les visites J0, S2, S4, S8, S12, S24, S36, S48 Evaluer la fréquence de shedding intermittent dans le sperme une fois le contrôle obtenu, et ce jusqu’à S48 Evolution du niveau d’ADN VIH cellulaire dans les PBMC et les cellules rondes entre J0 et S48 Comparaison des concentrations du dolutégravir dans le sang et le liquide séminal 77/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 Etude des facteurs associés à la persistance du virus dans le sperme Analyse de la composition de la population virale (quasi-espèces) dans les 2 compartiments (plasma et liquide séminal) par technique de séquençage à haut débit (NGS) avant l’obtention de l’indétectabilité (entre J0 et S12) Nombre de sujets : 20 patients - CALENDRIER DE L’ESSAI : Semaines Consentement éclairé Critères d’éligibilité Examen clinique Bilan biologique (bioch. /hémato) Immunologie CD4/CD8 ARN VIH plasmatique Génotype ARN VIH/tropisme ARN VIH liquide séminal ADN VIH sang total ADN VIH Cellules rondes Dosage dolutégravir plasmatique Dosage dolutégravir liqu. séminal PCR Chlamydia/gonocoque (urine, gorge, anus, LS) Sérologie Syphilis Sérol. HAV, HBV, HCV, toxo, CMV PCR HCV (plasma), CMV (sang) Auto-questionnaire bio thèque sang total/plasma Bio thèque sperme Nombre de tube sec Nombre total de tubes (EDTA 7 ml) Quantité de sang en ml Recueil de sperme J-8 X X X S0 S2 S4 S8 S12 S24 S36 S48 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X x x x x X X X X 3 3 3 3 21 X 21 X 21 X 21 X X X X x x x X 1 X X 4 3 3 32 X 21 X 21 X 78/80 x X 3 21 X IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 MONTAGE COHORTE CODISEN (AFRIQUE) PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEUR : DR ANNIE LEPRETRE, DR MOUSSA SEYDI, CHU ST ANTOINE, CHNU FANN FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS R LANDMAN), SOUMIS ANRS SECTION ANALYTIQUE : 7720/LAN10 OBJECTIF Evaluer l’acceptabilité, l’efficacité et l’impact d’une prise en charge globale des consommateurs de drogues injectables (CDI) et des personnes dépendantes à d’autres addictions au Sénégal à Dakar intégrant une stratégie de “test and treat” pour le VIH. CALENDRIER/ECHÉANCIER PRÉVISIONNEL : 2016 79/80 IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2015 CHIRURGIE PALLIATIVE AU NORD-BENIN (AFRIQUE) PROMOTEUR : IMEA INVESTIGATEUR DR HERVÉ COLIN, CINIQUE PASTEUR, PÉZENAS FINANCEMENT : IMEA. SECTION ANALYTIQUE : 0300DIR OBJECTIF Compte rendu de la mission humanitaire à l’hôpital de Tanguietta au Bénin du 18-30 jan 2015. A l'occasion de cette 4ème mission et grâce à du matériel relativement important emporté avec moi de Paris à Cotonou, j'ai pu réaliser le programme prévu avec les autorités médicales locales. J'ai amené une trentaine de prothèses de hanche, du matériel d'ostéosynthèse, du matériel d'arthroscopie pour traiter différents cas qui n'avaient pas pu être traités lors de la mission précédente, notamment des prothèses primaires sur drépanocytose avec des coxarthroses et ostéonécroses et des reprises de descellement prothétique sur des prothèses posées il y a plus de 10 ans. Par ailleurs j'ai également pris en charge des pathologies très évoluées avec des cal vicieux, des pseudarthroses entraînant une impotence fonctionnelle majeure et une exclusion à la fois sociale et économique des patients. Cette mission a été un succès, tant sur la quantité et la qualité des patients pris en charge et sera renouvelée avec le concours de l'IMEA courant janvier 2016. Docteur Hervé COLIN CALENDRIER : 2014-16 80/80
