Myélome et dysglobulinémie monoclonale

La Revue de Gériatrie, Tome 25, N°4 AVRIL 2000 251
RESUME ___________________________________
Chez les sujets âgés, la découverte d’une gammapa-
thie monoclonale est une situation fréquente et peut
correspondre principalement à deux diagnostics :
myélome et gammapathie monoclonale de significa-
tion inconnue.
Les gammapathies monoclonales de signification
inconnue sont caractérisées par l’absence de tout
signe clinique, de retentissement osseux et hémato-
logique et par une plasmocytose médullaire inférieure
à 10 %. Les gammapathies monoclonales de signifi-
cation inconnue sont une pathologie monoclonale à
malignité réduite. Lors d’un suivi de plusieurs
années, un quart d’entre elles se compliquent d’une
hémopathie lymphoïde maligne, le plus souvent un
myélome. Aussi un suivi clinique et biologique régu-
lier et soigneux est-il indispensable.
Le myélome est une des plus fréquentes hémopa-
thies malignes des sujets âgés. Le diagnostic de myé-
lome repose sur l’association d’une plasmocytose
médullaire supérieure à 10 % et d’un composant
monoclonal ou de lésions ostéolytiques. Au cours
des dernières annèes, la compréhension de sa phy-
siopathologie a progressé, notamment en ce qui
concerne le rôle capital des interactions entre les
plasmocytes tumoraux et les cellules du stroma
médullaire. Les index de masse tumorale, classifica-
SUMMARY _________________________________
In elderly patients, finding of a serum monoclonal
protein is common and may lead to two diagnosis
mainly : monoclonal gammopathy of undetermined
significance and multiple myeloma.
Patients with monoclonal gammopathy of undeter-
mined significance are clinically asymptomatic, have
no osteolytic lesions nor anemia and have fewer
than 10 % bone marrow plasma cells. Monoclonal
gammopathy of undetermined significance is a clo-
nal disease with reduced malignancy. During a fol-
low-up of more than ten years, twenty five per cent
of patients develop a lymphoïd malignancy, mainly
a myeloma. Although, a careful clinical and biologi-
cal follow-up is needed in monoclonal gammopathy
of undetermined significance
Multiple myeloma is one of the most frequent hema-
tological malignancies in elderly. Diagnosis of mye-
loma is based on the association of more than 10 %
bone marrow plasma cells and evidence of monoclo-
nal component or bone lytic lesions. During past
years, there have been advances in understanding of
myeloma s pathogenesis, especially concerning
interactions between bone marrow plasma cells and
bone marrow stromal cells.
Tumoral mass index, as Salmon and Durie classifi-
cation or ß 2 microglobulin, remain strong prognos-
PRÉPARATION AU CONCOURS
Myélome et dysglobulinémie monoclonale
Myeloma and monoclonal gammapathy
P. CHAÏBI*,**, L. MERLIN***, Y. MARTIN*, F. PIETTE*
* Service de Médecine Interne Gériatrique du Pr Piette, Hôpital Charles
Foix, 94200 Ivry.
** Service d’Hématologie Clinique Adultes du Pr Degos, Hôpital Saint-
Louis, Paris 75010.
*** Gériatre, 6 Place Fontaine du Temple, 06100 Nice. Article reçu le 09.12.1999 - Accepté le 19.01.2000.
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La découverte d’un pic d’allure monoclonale à
l’électrophorèse des protides est une situation
fréquente en pathologie gériatrique. Elle peut
révéler principalement deux diagnostics : un myélome
multiple ou une gammapathie monoclonale dite bénigne.
Nous nous intéresserons à ces deux entités cliniques,
en insistant sur les éléments permettant leur diagnostic
différentiel, sur l’évolutivité possible et les modalités de
surveillance des gammapathies monoclonales dites
bénignes et sur les acquis récents concernant la physio-
pathologie et le traitement du myélome.
GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE
SIGNIFICATION INDÉTERMINÉE ______________
Le terme classique de gammapathie monoclonale
bénigne ne doit plus être employé au regard de leur
potentiel évolutif. On lui préfère celui de «gammapathie
monoclonale dite bénigne» ou «apparemment bénigne»
ou, selon le terme anglo-saxon, «gammapathie mono-
clonale de signification indéterminée (GMSI)».
On considère actuellement que les GMSI sont des
pathologies plasmocytaires monoclonales à malignité
réduite, pouvant évoluer lentement vers une hémopa-
thie maligne lymphoïde, principalement un myélome.
Le diagnostic de GMSI est un diagnostic d’élimination.
La réalisation d’examens complémentaires doit élimi-
ner les étiologies malignes de gammapathie monoclo-
nale : myélome, maladie de Waldenström, leucémie
lymphoïde chronique, lymphome non hodgkinien,
maladie de Hodgkin et amylose (figure 1).
Epidémiologie
Les gammapathies monoclonales de signification indé-
terminée sont la première cause de dysglobulinémie
monoclonale, devant le myélome multiple et l’amylose.
(figure 1)
La prévalence des GMSI augmente avec l’âge. Elle est
de 1 % dans la population générale, de 1,5 à 2 % chez
les sujets âgés de plus de 50 ans, supérieure à 3 %
chez les sujets âgés de plus de 70 ans et peut atteindre
10 à 20 % chez des sujets âgés de plus de 80 ans.
La prévalence des GMSI varie également selon les eth-
nies (plus fréquentes chez les afro-américains que dans
la population générale aux Etats-Unis).
Des études rétrospectives cas-témoins ont confirmé que
l’exposition au pétrole et à ses dérivés, aux engrais, aux
pesticides, aux peintures et aux radiations était plus fré-
quente chez les patients porteurs d’une GMSI que dans
la population générale. Il est intéressant de noter que
ces mêmes facteurs environnementaux augmentent le
risque de survenue du myélome multiple.
Diagnostic des gammapathies monoclonales de
signification indéterminée
Le caractère monoclonal de la gammapathie, suspecté
sur l’électrophorèse des protides, est confirmé par
Myélome et dysglobulinémie monoclonale.
La Revue de Gériatrie, Tome 25, N°4 AVRIL 2000 252
tion de Salmon et Durie ou taux de ß 2 microglobu-
line, restent des facteurs pronostiques essentiels de
la maladie mais d’autres facteurs pronostiques ont
été récemment identifiés.
L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques a
modifié le traitement du myélome chez les patients
de moins de 60 ans. Cependant, la chimiothérapie
conventionnelle de type melphalan-prednisone reste
le traitement de référence du myélome des sujets
âgés. Il semble utile de lui associer des traitements
de type biphosphonates, radiothérapie ou dexamé-
thasone. On peut espérer qu’au cours des pro-
chaines années le traitement du myélome des sujets
âgés progressera grâce à de nouveaux protocoles de
chimiothérapie conventionnelle et à l’utilisation
chez ces patients des intensifications thérapeutiques
avec autogreffe ou de l’immunothérapie.
Mots-clés : Gammapathie monoclonale - Myélome -
Sujets âgés - Chimiothérapie.
tic factors, but new prognostic factors have been
recently identified.
Autologous stem cell transplantation has modified
the treatment of young patients with multiple mye-
loma. However, conventional combination chemo-
therapy with melphalan - prednisone remains the
gold standard treatment in elderly patients with
myeloma. Treatments like biphosphonates, radiothe-
rapy or dexamethasone may be usefully associated
to chemotherapy. It is reasonable to think that,
during next years, treatment of elderly patients with
myeloma will integrate new therapeutic approaches
as new conventional chemotherapy regimens, auto-
logous stem cell transplantation or immunotherapy.
Key words : Monoclonal gammopathy - Multiple
myeloma - Elderly - Chemotherapy.
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l’immuno-électrophorèse ou par l’immunofixation, plus
sensible. Au cours des GMSI, le pic monoclonal est
classiquement inférieur à 30 g/l.
La chaîne lourde est le plus souvent de type γ(70 à
75 %), parfois µ (15 à 20 %), plus rarement αou biclo-
nale (2 %). La chaîne légère est de type kappa dans
2/3 des cas et de type lambda dans 1/3 des cas.
L’élément clinique essentiel est le caractère asymp-
tomatique des GMSI. Leur découverte est donc for-
tuite.
L’examen clinique ne doit pas retrouver de douleur
osseuse (évocatrice de myélome multiple) d’hépatosplé-
nomégalie ou de polyadénopathie (évocatrice d’une
hémopathie lymphoïde, d’une maladie de
Waldenström, d’une amylose), ou d’éléments cliniques
évocateurs d’une amylose primitive (macroglossie,
mono-, multi- ou polynévrite, organomégalie, hypoten-
sion orthostatique…).
C’est la normalité du bilan paraclinique qui permet
d’affirmer le diagnostic de la GMSI.
Ce bilan comprend :
- une numération formule sanguine, plaquettes,
- une vitesse de sédimentation
- un myélogramme
- une calcémie, un dosage de l’urée et de la créatinine,
- une recherche de protéinurie de Bence-Jones.
L’existence d’une plasmocytose médullaire supé-
rieure à 10 % élimine formellement le diagnostic de
gammapathie monoclonale dite bénigne.
Il en est de même de la présence de lésions radiolo-
giques d’ostéolyse ou d’une hypercalcémie en
l’absence de toute pathologie ostéolytique associée
(tableau 1).
Enfin, toute anomalie de la numération-formule san-
guine non expliquée par une pathologie associée
doit aussi faire rejeter le diagnostic de GMSI.
Une protéinurie de Bence-Jones est retrouvée chez 5 à
10 % des patients porteurs d’une GMSI, mais elle est
rarement supérieure à 1 g/l . Son augmentation pro-
gressive est un argument essentiel contre le diagnostic
de GMSI.
Le taux des immunoglobulines normales polyclonales
est abaissé chez près d’un tiers des patients ayant une
GMSI et ne peut donc constituer un élément différentiel
avec un myélome.
- Le dosage de la ß 2 microglobuline ne présente pas
d’intérêt pour le diagnostic différentiel entre GMSI et
myélome car elle peut être élevée dans ces deux patho-
logies.
- De même, le taux sérique de l’interleukine-6 (IL-6) est
peu utile au diagnostic différentiel : en effet, s’il n’est que
très exceptionnellement élevé dans les GMSI (< 3 %), il
est normal dans 60 % des myélomes au moment dia-
gnostic.
Une élévation de la vitesse de sédimentation, sans autre
signe biologique inflammatoire, peut être retrouvée et
est liée aux propriétés physiques du pic monoclonal,
qui favorisent la sédimentation érythrocytaire in vitro.
Gammapathies monoclonales et autres patholo-
gies
Des gammapathies monoclonales peuvent être, en
dehors des GMSI et des hémopathies lymphoïdes
malignes, associées à d’autres pathologies.
Myélome et dysglobulinémie monoclonale.
La Revue de Gériatrie, Tome 25, N°4 AVRIL 2000 253
Figure 1 : Etiologies des gammapathies monoclonales.
Figure 1 : Aetiologies of monoclonal gammapathies.
Tableau 1 : Diagnostic différentiel entre gammapathie mono-
clonale de signiflication indéterminée (GMSI) et myélome.
Table 1 : Differential diagnosis between monoclonal gammapathy of
undetermined significance (MGUS) and myeloma.
(En gras, les anomalies dont la présence permet, en l’absence d’une étiologie
associée, d’éliminer le diagnostic de GMSI).
Anomalie Fréquence Fréquence
dans GMSI dans myélome
Plasmocytose médullaire > 10% 0 % 90 %
Hémoglobine < 12 g/dl 0 % 65 %
Calcémie > 3 mmoles/l 0% 14 %
Lésions osseuses radiologiques 0 % 75 %
Baisse des Ig polyclonales 30 % 100 %
Pic monoclonal 100 % 92 %
Protéinurie de Bence-Jones < 10 % 75 %
(en général < 1 g/24 h)
Elévation Interleukine-6 sérique < 3 % 40 %
Lymphome non
hodgkinien et
leucémie
lymphoïde
chronique 2,5 %
Waldenstrom 2 %
Plasmocytome
solitaire 2,5 %
Autre sauses 2 %
Myélome multiple
21 %
Amylose 8 %
Gammapathie
monoclonale de
signification
indéterminée
62 %
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Pathologies infectieuses :
* infections virales bénignes (cytomégalovirus, virus
d’Epstein-Barr, rougeole…) où la gammapathie sera
spontanément régressive ;
* infections virales graves : hépatites virales aigües et
chroniques B ou C ; infection par le VIH s’accompagnant
dans 10 % des cas d’une gammapathie monoclonale ;
* infections bactériennes profondes prolongées (abcès
profond, endocardite bactérienne).
Pathologies auto-immunes :
* lupus systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie de
Sjögren, vascularites (surtout périartérite noueuse).
Cirrhose hépatique.
Hémopathies non lymphoïdes :
* myélodysplasies et en particulier leucémie myélomo-
nocytaire chronique.
Ces associations restent anecdotiques (< 5 % des gam-
mapathies monoclonales). Elles ne doivent pas faire
oublier que devant une gammapathie monoclonale, la
priorité est d’éliminer une hémopathie lymphoïde
maligne associée, avant tout un myélome.
Evolution des gammapathies monoclonales de
signification indéterminée
Les études de suivi à long terme (10 à 30 ans) de
patients souffrant de GMSI montrent des résultats
concordants (figure 2) :
- dix à 15 % des GMSI n’ont aucune évolutivité ;
- chez environ 10 % des patients, le taux d’immunoglo-
buline monoclonale va dépasser 30 g/l, sans évolution
vers un myélome multiple ou une autre gammapathie
monoclonale maligne ;
- la moitié des patients porteurs de GMSI décèdent lors
du suivi, le décès n’étant pas lié à la gammapathie.
Ceci n’est guère étonnant vu l’âge moyen des patients
au diagnostic (de 64 à 70 ans selon les séries)
- surtout, on voit apparaître, lors du suivi, une hémo-
pathie lymphoïde maligne chez un quart des patients
porteurs d’une GMSI.
Cette hémopathie est le plus souvent un myélome
multiple (68 %). Il peut s’agir d’une amylose primitive
(13 %), d’une maladie de Waldenstrom (11 %) ou,
dans 8 % des cas, d’un lymphome non hodgkinien
ou d’une leucémie lymphoïde chronique.
A compter du diagnostic de GMSI, le délai médian de
survenue d’une hémopathie lymphoïde maligne est de
l’ordre de 10 ans. L’incidence actuarielle des hémopa-
thies lymphoïdes malignes est de 15 % à 10 ans du dia-
gnostic initial de GMSI, de 25 % à 15 ans et de 40 % à
25 ans.
Lorsqu’une hémopathie maligne apparaît, le type de
gammapathie reste le même.
Un myélome multiple secondaire à une GMSI ne se dis-
tingue d’un myélome de novo ni par le taux de réponse
aux traitements, ni par la médiane de survie (de l’ordre
de 3 ans).
Facteurs prédictifs de l’apparition d’une hémopathie
au cours des GMSI
Au diagnostic initial de GMSI, aucun élément (type de
la gammapathie, taux du pic, existence d’une protéinu-
rie de Bence-Jones, plasmocytose médullaire, âge,
sexe…) n’est prédictif d’une évolution ultérieure vers
une hémopathie lymphoïde maligne.
Certaines études ont montré que les GMSI ayant un pic
inférieur à 15 g/l, une plasmocytose médullaire infé-
rieure à 5 %, une absence de protéinurie de Bence-
Jones et des taux normaux d’immunoglobulines poly-
clonales avaient un risque évolutif très faible.
Cependant, dans ces études, les durées de suivi des
patients n’étaient pas supérieures à 10 ans.
Le meilleur facteur prédictif de la survenue ultérieure
d’un myélome semble être l’existence de signes histolo-
giques d’ostéolyse à la biopsie osseuse (présents dans
52 % des gammapathies évoluant vers un myélome et
dans seulement 4 % des gammapathies restant stables).
Cependant, il semble difficile de réaliser une biopsie
osseuse au cours de l’évaluation initiale de toute GMSI.
C’est en fait la modification rapide de certains para-
mètres biologiques lors du suivi d’une GMSI qui per-
met de prédire son évolutivité ultérieure, dans un
délai difficile à préciser.
Les meilleurs facteurs prédictifs de survenue d’une
hémopathie sont alors une élévation importante du pic
monoclonal (de plus de 50 %, ou à un taux supérieur à
30 g/l) et l’apparition d’une baisse des immunoglobu-
lines polyclonales normales.
Myélome et dysglobulinémie monoclonale.
La Revue de Gériatrie, Tome 25, N°4 AVRIL 2000 254
Figure 2 : Evolution des gammapathies monoclonales de
signification indéterminée.
Figure 2 : Evolution of monoclonal gammapathies of undetermined
significance.
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Surveillance d’une gammapathie monoclonale
de signification indéterminée
Du fait de leur potentiel évolutif et de l’absence de fac-
teurs prédictifs clairement définis, le suivi des GMSI
doit être rigoureux.
Pour les gammapathies monoclonales à faible risque
évolutif (pic inférieur à 15 g/l, pas de baisse des immu-
noglobulines polyclonales, pas de protéinurie de Bence-
Jones) la surveillance peut être annuelle. Pour les GMSI
ne répondant pas à tout ces critères, on recommande
un suivi semestriel.
L’évaluation d’une GMSI comporte :
- un examen clinique à la recherche de tout signe
d’hémopathie associée ;
- une numération formule sanguine, une calcémie, une
créatininémie et une mesure du pic monoclonal par
électrophorèse des protides.
On complète ce bilan par une recherche de protéinurie
de Bence-Jones et un myélogramme en cas d’appari-
tion de signes cliniques ou biologiques évocateurs d’une
hémopathie associée ou en cas de majoration significa-
tive du pic (augmentation de plus de 50 % ou > 30
g/l).
Il est important d’expliquer au patient que la GMSI est
une anomalie bénigne mais ayant un risque évolutif (de
l’ordre de 25 %) à long terme (> 10 ans) afin que son
adhésion au suivi soit bonne.
De même, il est capital de recommander au patient de
consulter rapidement en cas de symptome pouvant
évoquer une hémopathie associée (asthénie, pâleur,
douleurs osseuses, paresthésies…). En effet, l’appari-
tion d’une hémopathie associée, et plus particulière-
ment d’un myélome, peut être brutale.
MYÉLOME ______________________________________
Le myélome est une pathologie fréquente : il repré-
sente 1 % de l’ensemble des pathologies malignes et
10 % des hémopathies malignes.
C’est une pathologie touchant préférentiellement les
sujets âgés. L’incidence annuelle du myélome est 15
fois plus élevée chez les patients de plus de 80 ans
(60/100 000) que dans la population générale. Lors du
diagnostic de myélome, 75 % des patients sont âgés de
plus de 60 ans et 45 % de plus de 70 ans.
Les quinze dernières années ont été marquées par une
meilleure compréhension des mécanismes physiopa-
thologiques du myélome, par l’identification de nou-
veaux facteurs pronostiques et par des avancées théra-
peutiques : emploi des biphosphonates, clarification du
rôle de l’interféron, intensification thérapeutique avec
autogreffe.
Physiopathologie
Aux stades initiaux du myélome, la croissance tumorale
se fait surtout par accumulation cellulaire et repose sur
l’inhibition de l’apoptose. L’évolution de la maladie est
marquée par des modifications phénotypiques, cytogé-
nétiques et moléculaires des cellules myélomateuses.
Ces modifications se traduisent par une capacité crois-
sante de prolifération du clone plasmocytaire.
Origine du clone plasmocytaire
Le précurseur du clone plasmocytaire est un lympho-
cyte B mémoire, ayant été activé dans les centres ger-
minatifs ganglionnaires ou spléniques. L’événement cri-
tique initial survient lors du réarrangement de la région
du chromosome 14 codant pour les gènes des chaines
lourdes des immunoglobulines.
La cellule clonale initiale , prémédullaire, circule dans le
sang et va se loger dans la moelle osseuse. Cette fixa-
tion médullaire est possible grâce à des interactions
entre des antigènes membranaires plasmocytaires (en
particulier VLA-4) et des molécules d’adhésion pré-
sentes sur les cellules du stroma médullaire et dans la
matrice médullaire extracellulaire.
L’activation des plasmocytes monoclonaux est provoquée
par des interactions entre certains de leurs antigènes
membranaires, en particulier le CD 40, et leurs ligands
présents dans le stroma médullaire. Cette activation abou-
tit à l’expression membranaire de molécules d’adhésion
qui vont renforcer le contact entre plasmocytes et cellules
du stroma médullaire et favoriser leurs interactions.
Interactions clone plasmocytaire et stroma médul-
laire (figure 3)
Au cours des dernières années, de nombreux auteurs
ont insisté sur l’importance des interactions entre
stroma médullaire et plasmocytes dans la physiopatho-
logie du myélome.
Ces interactions mettent en jeu de nombreuses cyto-
kines dont les plus importantes sont :
- L’interleukine-1ß (IL-1ß) sécrétée par les plasmocytes
myélomateux. Les plasmocytes ne produisent jamais
d’IL-1 ß à l’état normal et exceptionnellement lors des
GMSI. L’apparition d’une production d’IL-1 ß par les
plasmocytes semble être un événement initial et essen-
tiel de l’évolution d’une GMSI vers un myélome.
L’IL-1 ß est le principal facteur activant les ostéoclastes.
Elle stimule la différenciation ostéoclastique des CFU-
GM médullaires et la production d’enzymes ostéoly-
tiques par les ostéoclastes. Elle joue aussi un rôle essen-
tiel dans l’expression des molécules d’adhésion par les
plasmocytes. Enfin, l’IL-1 ß stimule la sécrétion d’IL-6
par les cellules du stroma médullaire.
Myélome et dysglobulinémie monoclonale.
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