Myélome

LES LYMPHOMES
LE MYELOME
Docteur CREIDY Rita
Hématologie, Bicêtre
Lignée lymphocytaire
Précurseurs hématopoïétiques
différenciation et maturation
→ lymphocyte mature et fonctionnel
Lignées lymphocytaire T, B
(comprenant les plasmocytes)
LNH / Epidémiologie
Les plus fréquentes des hémopathies malignes
(7/100 000 habitants/an).
Fréquence : Homme 60%, Femme 40%
Plus fréquents chez le sujet âgé avec une médiane d'âge
de 60 ans
Parmi les affections cancéreuses les plus fréquentes de
l'enfant, l'adolescent et l'adulte jeune
Situations pathologiques prédisposant à l'apparition d'un
LMNH : maladies autoimmunes immunosuppression
acquise ou non
LNH / Circonstances de découverte
Manifestations tumorales variées :
- adénopathies ou localisations extra-ganglionnaires,
- formes apparemment localisée ou disséminée
LNH / Diagnostic
- Organiser le prélèvement chirurgical :
- Fixation : Histologie, Immunohistochimie ;
- Congélation : biologie moléculaire, cytogénétique
- Histologie / anatomo-pathologie :
a) Architecture totalement remaniée, structure diffuse ou
folliculaire
b) Identification des cellules lymphoïdes : Marqueurs
immunologiques
- Affirmer la monoclonalité des cellules lymphoïdes
- Rechercher des anomalies cytogénétiques
LNH Bilan préthérapeutique
- Bilan d'extension :
– Performance status
0 - Absence de symptôme
1 - Symptômes mais activité ambulatoire normale
2 - Sujet alité < 50% de la journée
3 - Sujet alité > 50% de la journée
4 - Sujet alité en permanence, aide pour les gestes quotidiens
LNH Traitement / Evolution
Traitements :
Polychimiothérapie dont l'intensité et la spécificité dépend du type de
la tumeur et de l'âge du malade.
Renforcement thérapeutique à une autogreffe de moelle
Traitements complémentaires :
- Radiothérapie locorégionale sur les sites initiaux
- Prophylaxie neuroméningée
- Anticorps monoclonaux
Evolution :
- LNH de forte malignité du sujet jeune = guérison pour 2/3 des
malades.
- LNH de faible malignité, quelque soit l'âge, guérissent difficilement
même s'ils ont une survie médiane de plusieurs années.
- LNH de forte malignité du sujet âgé = plus mauvais pronostic
Lymphome Hodgkinien
• Tumeur maligne du tissu lymphoïde B
Maladie de Hodgkin / généralités
* Originale par :
- Les cellules malignes lymphoïdes : cellules de Sternberg
- L'environnement autour de ces cellules malignes : Lymphocytes T
activés et réactifs, granulome (polynucléaires neutrophiles,
éosinophiles, histiocytes, plasmocytes...) et fibrose
* Exemplaire par :
- Evolutivité clinique limitée longtemps aux grands axes
ganglionnaires et à la rate
- Sa survenue, le plus souvent chez l'adulte jeune de 20 à 40 ans
- Sa sensibilité remarquable aux traitements chimioradiothérapiques
permettant le plus souvent la guérison avec des agressions thérapeutiques
modérées
Maladie de Hodgkin / Circonstances de découverte
1 - Adénopathies superficielles : 80 % au moment du diagnostic.
Généralement cervical médian ou sus-claviculaire
Toute adénopathie isolée, non expliquée, doit être prélevée
2 - Adénopathies médiastinales isolées (10-15% des cas) :
Souvent découverte radiologique systématique.
Prélèvement par médiastinoscopie, plus rarement par thoracotomie
3 - Des Signes généraux :
- d'une fièvre isolée, prolongée
- de sueurs profuses souvent nocturnes
- d'un amaigrissement
- d'un prurit sans lésion dermatologique
Au plan biologique, syndrome inflammatoire marqué, hyperleucocytose
avec polynucléose neutrophile et éosinophile
MDH / diagnostic
Cytoponction : aspect évocateur = orientation
lymphocytaire, peu de cellules de Sternberg
Organiser le prélèvement chirurgical (Etude
histologique, Bloc congelé)
MDH / préthérapeutique
• Bilan d'extension :
- Mesure des adénopathies superficielles, hépatomégalie,
splénomégalie ;
- Adénopathies médiastinales : radiographies du thorax, scanner
;
•
- Adénopathies sous-diaphragmatiques : scanner et échographie
- Atteinte moelle osseuse : biopsie médullaire et non
myélogramme
- Atteinte ORL ( Cavum)
MDH : traitement
MDH / évolution
•
- Globalement : 95% de rémission complète - 85% de guérison
- Si aucun facteur de mauvais pronostic (2/3 des malades au diagnostic) >
95 % de guérison
Toxicité et séquelles
- Hématologique : pancytopénie
- Toxicité spécifique de chaque drogue (cardiaque, digestive, neurologique)
•
- Problèmes sexuels et obstétricaux :
. Femmes : aménorrhée, stérilité surtout par radiothérapie : réduction des
champs ou transposition des ovaires au cours de la laparotomie
. Hommes : stérilité par chimiothérapie (M.O.P.P.) : spermogramme et
cryoconservation de sperme avant le traitement
•
•
-Problèmes socioprofessionnels : potentiellement importants chez le sujet
jeune : dépendance médicale, divorce, retard scolaire, perte du travail,
difficultés d'embauche, assurances (législation encore inadaptée).
- Cancérogénèse - Leucémogénèse
LLC
Leucémie lymphoïde chronique : expansion clonale de lymphocytes matures B
LLC / généralités
Ils expriment la même immunoglobuline de surface (même chaîne
lourde et même chaîne légère) ce qui définit leur clonalité
Le plus souvent normaux morphologiquement mais anormaux au plan
fonctionnel.
Epidémiologie
Sujet âgé : exceptionnelle avant 40 ans ;
Pic de fréquence entre 50 et 70 ans
Leucémie ayant la plus grande incidence après 55 ans
Circonstances de découverte
Hémogramme fait à titre systématique (cas le plus fréquent) ;
Apparition d'adénopathies
Découverte d'une splénomégalie, plus rarement d'une
hépatomégalie
LLC / bilan préthérapeutique
•
Examens biologiques à visée diagnostique
– Hémogramme, frottis :
Hyperlymphocytose, monomorphe
Anémie,thrombopénie, neutropénie.
- Phénotypage des lymphocytes sanguins :
(marqueurs du niveau de différenciation).
•
•
Témoins de l'infiltration lymphocytaire :
- Echographie sous-diaphragmatique, clichés du médiastin
- Hyperuricémie
Témoins des désordres immunitaires :
- Electrophorèse des protéines sériques ; immunoélectrophorèse
Hypogammaglobulinémie très fréquente,
Dysglobulinémie monoclonale
- Test de coombs
Le caryotype : trisomie 12 ou des anomalies complexes = facteurs de
mauvais pronostic
•
LLC / pronostic
Les complications
* Infectieuses : hypogammaglobulinémie, l'altération de l'immunité à
médiation cellulaire, la neutropénie
*Liées à une cytopénie :
- Anémie, (hémolyse par mécanisme autoimmun, insuffisance
médullaire),
- Thrombopénie (insuffisance médullaire, destruction périphérique
d'origine immune ou séquestration splénique)
* Evolution lymphomateuse
Syndrome de RICHTER : lymphome à grandes cellules
Classication de BINET
Stade A : moins de 3 aires ganglionnaires médullaire atteintes
Stade B : plus de 3 aires ganglionnaires
Stade C : anémie (Hb < 100 g/l) et/ou thrombopénie (plaquettes < 100
G/l)
•
Stade A : survie comparable à celle d'une population témoin saine
Stades C survie en moyenne de 5 ans
LLC / traitement
• Abstention thérapeutique si stade A.
• Si stade B ou C : Chlorambucil (CHLORAMINOPHENE*) : en
cures discontinues ou en continu.
Fludarabine, polychimiothérapie de type CHOP (ONCOVIN*,
ENDOXAN*, ADRIAMYCINE*, PREDNISONE), parfois
autogreffe
• Anticorps monoclonaux
Traitement des complications :
- Gammaglobulines
Myélome : Définition
• Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle
osseuse
• 2 des 3 critères suivants :
– Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou
quantitative : > 10 %
– Composant monoclonal sanguin ou urinaire
– Lésions osseuses ostéolytiques
Myélome : Généralités
• Epidémiologie
– 1 à 2 % des cancers
– Incidence en augmentation
– Pas de facteurs d’environnement
– 2/3 des cas après 60 ans
• Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans
– Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 60
ans
– Meilleur traitement des infections
– Bisphosphonates
Le composant monoclonal
• Electrophorèse des protéines sériques  pic
monoclonal
• Immunofixation pour confirmer la clonalité et
préciser l’isotype des chaînes lourdes et légères
• Présence de chaînes légères libres k ou l dans les
urines dans 30% des cas
EP des protéines normale
•
•
•
•
•
Albumine : 40 g/l
a1 glo : 3g/l
a2 glo : 6g/l
b glo : 9g/l
g glo : 12g/l
Pic MC dans les Ig
Les lésions osseuses
• La principale cause de morbidité dans le myélome : 80
% des malades
• Lésions ostéolytiques
• Clinique : Douleurs, Fractures, Hypercalcémie
• Origine : Hyperrésortion osseuse au contact des
plasmocytes tumoraux
L'IRM dans le myélome
• Indications :
– Suspiscion de compression médullaire ou de la
queue de cheval
– Plasmocytome solitaire
– Myélome de stade I
– Avant radiothérapie rachidienne
Modes de révélation
• Douleur osseuse ou fracture ou tassement
• Découverte systématique d’une VS accélérée
• Complication
Les complications
• Compression neurologique
– Tassement vertébral
– Compression médullaire
– Syndrome de la queue de cheval
• Hypercalcémie
– Polydypsie
– Troubles digestifs
– Troubles neurologiques
– Troubles de conduction
 Urgence thérapeutique
Les complications
• L’insuffisance rénale
– La tubulopathie myélomateuse par précipitation de
chaines légères
– II à l’hpercalcémie
– II à une glomérulopathie: amylose ou Randall
• Protéinurie faite d’albumine
• L’anémie et l’insuffisance médullaire
– Par envahissement
Les complications
• Les infections
– Principale cause de mortalité dans le myélome
– Pneumocoque ++
– Infections liées au déficit de l’immunité humorale
Les complications liées au pic MC
• Hyperviscosité
• Fausses anémies par hémodilution
• Dépôts :
– Amylose
– Maladie de Randall
• Cryoglobulinémie monoclonale
Les facteurs pronostiques
• L’âge
• La masse tumorale
– Critères de Durie et Salmon
– b2-microglubuline sérique
• L’insuffisance rénale
• Les anomalies caryotypiques
– Délétion 13 ou 17 péjorative
– T(4, 14) péjorative
– T(11, 14) favorable
Les principes du traitement
• Maladie curable exceptionnellement :
Plasmocytome solitaire
– Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie
• Myélome de stade 1 sans lésion osseuse  pas de
traitement
• Dans les autres cas:
– Objectif = rémission et non guérison
– Périodes de ttt et périodes sans ttt
– Souvent 3 à 4 lignes de ttt
– Survie médiane: 4 à 5 ans  le myélome devient
une maladie chronique
La chimiothérapie initiale
• La base du traitement
• Sujet > 65 ans
– Association Melphalan / Prednisone
• Sujet < 65 ans
– Chimiothérapie intensive puis autogreffe de
cellules souches périphériques
– Allongement du temps de rémission
– Mais rechute quasi-inéluctable
L’allogreffe de moelle
• Sujet < 55 ans avec facteurs de mauvais pronostic
• Donneur familial ou de fichier HLA compatible
• Peut-être l’une des seules chances de guérison
– Effet « greffe versus myélome »
• Mais:
– Toxicité forte: mortalité: 20 à 30%
Les traitements de 2ème ligne
• Dexaméthasone seule à forte dose
– Pas de toxicité médullaire
– Toxicité infectieuse
• Chimio de type VAD ou AD
– Toxicité cardiaque de l’adriamycine
• Thalidomide
– 40% de réponses dans des formes résistantes à
tout
– Toxicité neurologique périphérique
• Velcade
– Inhibiteur du protéasome
Les traitements adjuvants
• Erythropoiétine
– Effet net sur l’anémie
– Nécessité quelque fois de grosses doses
• Les Bisphosphonates
– IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa)
– Po : Clodronate (Clastoban)
– Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles lésions
osseuses
– Traitement aigu de l’hypercalcémie
– Améliorent la survie chez les malades en rechute
Tassement vertébral sans compression neurologique
• Antalgiques : Morphine
• Chimiothérapie +++
• Si pas d’efficacité antalgique de 1 à 2 cures de chimio
: IRM
– Cimentoplastie ou kyphoplastie si pas d’épidurite
– Radiothérapie
• Chirurgie de fixation que si instabilité
Le traitement de la tubulopathie myélomateuse
• Préventif ++
– Eviter l’hypo-perfusion rénale
• AINS
• Diurétiques
• Déshydratation
– Eviter les médic néphrotoxiques
• Aminosides
• Iode: CI dans le myélome ++
• Curatif
– Hydratation, alcalinisation de surines
– Chimiothérapie
– Quelquefois dialyse indispensable