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Dossier Diabète Les diabètes monogéniques : caractéristiques cliniques et génétiques du diabète de type MODY et du diabète mitochondrial S. Boullu-Sanchis* points FORTS ▲ Les diabètes monogéniques, dont les deux principaux types sont le diabète de type MODY et le diabète mitochondrial, représentent 2 à 5 % des diabètes non insulinodépendants. ▲ Six gènes sont actuellement connus comme étant à l’origine du diabète de type MODY. Il s’agit de mutations du gène de la glucokinase (enzyme clé du métabolisme glucidique des cellules pancréatiques et hépatocytaires) et de cinq gènes codant pour des facteurs de transcription nucléaire participant au développement du pancréas endocrine (HNF-1a, HNF-4a, HNF-1b, IPF-1 et Neuro-D1). ▲ Il existe une hétérogénéité clinique parmi les différents diabètes de type MODY, notamment entre le MODY 2 (diabète peu sévère en termes de complications) et le MODY 3. ▲ La réalisation du test génétique est à envisager chez les patients présentant un phénotype évocateur : diabète non insulinodépendant survenant avant 30 ans, dans un contexte familial et en l’absence de surpoids. Les sujets “à risque” sont également les enfants hyperglycémiques non insulinodépendants ou qui présentent une “lune de miel” prolongée (MODY 2) ; les femmes minces qui présentent un diabète gestationnel (MODY 2 ou 3) ; les patients souffrant de malformations génito-rénales et d’un diabète non insulinodépendant familial (MODY 5). ▲ Le diabète mitochondrial est lié à une mutation de l’ARN. La transmission de la mutation se fait selon un mode matrilinéaire. ▲ Le diabète mitochondrial se caractérise par l’association d’un diabète, d’une surdité familiale et d’une dystrophie maculaire réticulée. L’ hétérogénéité clinique du diabète est l’un des éléments clés qui ont fait suspecter une origine génétique de la maladie. Le regroupement pour une analyse génétique de patients qui présentaient les mêmes caractéristiques cliniques a permis d’aboutir à la mise en évidence de gènes responsables d’un diabète monogénique tel que le dia- * Attachée aux hôpitaux de Strasbourg, service d’endocrinologie, CHU de Strasbourg. 268 bète de type Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). Les dix dernières années ont été riches en données nouvelles concernant la génétique des diabètes non insulinodépendants, entraînant une modification de la classification des diabètes en 1997 sur proposition de l’American Diabetes Association. En effet, celle-ci comporte maintenant une classe spécifique de diabètes secondaires à des anomalies géné- Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 6, novembre/décembre 2003 tiques de l’insulinosécrétion (diabètes de type MODY et diabète mitochondrial) ou à des anomalies génétiques de l’insulinosensibilité (syndromes rares d’insulinorésistance extrême, diabète lipoatrophique) et comporte une rubrique “Entités autres” qui laisse la place à de nouvelles données. Les deux types de diabète monogénique les plus fréquents sont les diabètes de type MODY à transmission autosomique dominante et le diabète mitochondrial à transmission maternelle associé à une surdité, appelé aussi Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD). Les diabètes monogéniques représentent 2 à 5 % des diabètes non insulinodépendants. Les diabètes de type MODY : généralités Les diabètes de type MODY sont caractérisés, selon la définition initiale, par un début précoce de la maladie, avec un âge au moment du diagnostic inférieur à 25 ans, un caractère non insulinodépendant durant au moins les deux premières années de la maladie et une transmission de type autosomique dominant. En raison des anomalies génétiques connues et de l’étude des caractères phénotypiques des patients atteints, la présence d’une anomalie primaire de l’insulinosécrétion a été ajoutée à la définition (1). Actuellement, des mutations de six gènes différents sont identifiées. Il s’agit du gène codant la glucokinase (GCK) et de cinq gènes codant des Tableau I. Caractéristiques des 6 sous type de diabète de type MODY. Génotype Localisation chromosomique Début de hyperglycémie Sévérité de l’hyperglycémie Sévérité des complications microvasculaires Fréquence en France MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 MODY X HNF 4a 20q GCK 7p HNF 1a 12q IPF-1 13q HNF 1b 17q NeuroD1 – ? ? adolescence In utero adolescence adolescence adolescence adolescence ? Progressive, peut être sévère Progressive, peut être sévère Non connu Progressive, peut être sévère Progressive, peut être sévère variable +++ modéree, détérioration mineure avec âge + +++ ++ +++ +++ variable < 1% 60 % 20 % < 1% < 1% < 1% 15 à 20 % Dossier Diabète Abréviations : HNF : Hepatic Nuclear Factor, GCK : glucokinase, IPF-1 : Insulin Promoter Factor-1, Neuro-D1 : Neurogenic Differentiation Factor-1. facteurs de transcription nucléaire participant au développement du pancréas endocrine : Hepatocyte Nuclear Factor-1a (HNF-1a), Hepatocyte Nuclear Factor-4a (HNF-4a), Hepatocyte Nuclear Factor-1b (HNF-1b), Insulin Promotor Factor-1 (IPF1) et Neurogenic Differentiation Factor-1 (Neuro-D1). Le tableau I résume les principales caractéristiques des six sous-types actuellement connus de diabète de type MODY. Les caractéristiques phénotypiques des diabètes de type MODY 2 et 3 La prévalence des différents soustype de MODY varie selon les populations : en effet, le MODY 2 représente environ 60 % des cas de MODY en France alors qu’il en représente seulement 20 % en Angleterre. Toutefois, malgré ces différences, les deux formes les plus fréquentes sont le MODY 2 et le MODY 3. Les quatre autres sous-types sont rares et concernent le plus souvent quelques familles à travers le monde. Nous nous attacherons donc à décrire plus précisément les deux formes les plus fréquentes de diabète de type MODY, dont les principales caractéristiques sont reprises dans le tableau II. Les caractéristiques phénotypiques du MODY 2 La mise en évidence d’une relation entre une mutation hétérozygote du gène codant la glucokinase (GCK) et un diabète de type MODY remonte à 1993 et correspond au premier soustype génétique de MODY décrit (2). La glucokinase est une enzyme clé du métabolisme intracellulaire du glucose des cellules insulinosécrétrices et hépatocytaires. Cette enzyme, qui catalyse la phosphorylation du glucose en glucose 6 phosphate, agit comme un glucose sensor pour les cellules b pancréatiques. Les mutations hétérozygotes du gène codant pour la GCK entraînent une diminution de la phosphorylation du glucose. Cette modification induit une augmentation du seuil glycémique stimulant la libération d’insuline et entraîne une diminution de la quantité d’insuline libérée. Actuellement, plus de 130 mutations du gène GCK à l’origine d’un tableau phénotypique de MODY 2 ont été décrites dans différentes populations (3). L’hyperglycémie à jeun est modérée, le plus souvent entre 5,5 et 9 mmol/l, Tableau II. Principales caractéristiques cliniques des MODY 2 et 3. Caractéristiques des 2 principaux MODY • Différents gènes – différents diabètes type MODY MODY MODY 2 GCK – début in utero – hyperglycémie à jeun modérée – traitement : ADO ou diététique – complications peu sévères MODY 3 HNF-1 ? – début adolescence/jeune adulte – aggravation progressive de l’hyperglycémie – traitement : 1/3 ADO, 1/3 diététique, 1/3 insuline – complications fréquentes et sévères Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 6, novembre/décembre 2003 269 Dossier Diabète 270 et cette anomalie débute in utero. En effet, il a été mis en évidence que les nouveau-nés qui présentaient des mutations du gène codant pour la glucokinase avaient un poids de naissance inférieur d’environ 500 g à celui des nouveau-nés non atteints. Ce “petit poids” était alors directement en relation avec une insulinopénie déjà présente in utero. On observe une altération modérée de l’insulinosécrétion, associée à une augmentation souvent modérée de la glycémie à la 2e heure après charge orale en glucose. Cette altération de l’insulinosécrétion est relativement stable dans le temps ; en effet, l’équilibre glycémique est souvent, et pendant longtemps, bien contrôlé par les anti-diabétiques oraux, voir par les mesures hygiénodiététiques seules. Les patients insulinorequérants sont relativement rares et représentent environ 2 % des patients MODY 2. Les complications micro- ou macrovasculaires sont relativement rares dans le MODY 2. Ce pronostic relativement favorable du diabète de type MODY 2 est un des arguments en faveur de la réalisation du test génétique. En effet, le diagnostic moléculaire permet alors de préciser le pronostic de la maladie, mais également de guider le dépistage familial. Dans le MODY 2, la pénétrance du gène est complète, c’est-à-dire que tous les sujets porteurs de la mutation sont hyperglycémiques. Le pronostic relativement favorable de ce type de diabète tempère cette situation. La présence de mutations homozygotes du gène codant pour GCK a été associée au diabète néonatal sévère (4). En effet, de telles mutations ont été mises en évidence chez des nourrissons qui avaient présenté un “diabète néonatal” : les mutations retrouvées n’avaient encore jamais été décrites. Ces auteurs proposent l’hypothèse selon laquelle certains diabètes néonataux transitoires correspondraient à un diabète de type MODY 2 qui se révélerait à l’âge adulte. Les caractéristiques phénotypiques du MODY 3 Le MODY 3 est lié à une mutation hétérozygote du gène codant un facteur de transcription nucléaire, le HNF-1a. Le HNF-1a est exprimé dans de nombreux tissus et ne représentait pas a priori un gène candidat du diabète. Une relation entre une mutation du gène codant HNF-1a et un diabète de type MODY a été mise en évidence suite à la découverte d’une liaison au niveau du chromosome 12q au cours d’études de criblage du génome chez des patients présentant un phénotype de MODY mais n’ayant pas de mutation du gène GCK (5). Actuellement, une centaine de mutations différentes du gène codant HNF-1a ont été décrites dans différentes populations. Le MODY 3 représente la première cause de MODY (plus de 60 % des cas) en Angleterre et la deuxième en France (environ 20 %). La pénétrance des mutations du gène HNF-1a est incomplète (76 %) à l’âge de 30-40 ans, au contraire du MODY 2, ce qui explique les variabilités phénotypiques observées d’une famille à l’autre. Si certains patients qui sont porteurs de la mutation ne présentent pas d’hyperglycémie à jeun, on observe en revanche toujours une altération de la réponse insulinosécrétoire à une charge en glucose. Le début des anomalies métaboliques est post-pubertaire et l’âge lors du diagnostic est le plus souvent inférieur à 25 ans. Toutefois, ce type de diabète a été mis en évidence après l’âge de 30 ans chez 26 % des patients finlandais de la Botnia Study. À l’inverse de ce qui est observé dans le MODY 2, les anomalies de la sécrétion d’insuline chez les patients MODY 3 s’installent progressivement, et s’aggravent aussi progressivement avec les années, en se rapprochant de ce qui est constaté dans le diabète de type 1 lent. Les complications de la micro-angiopathie (rétinopathie et néphropathie) sont plus fréquentes et sévères chez les patients MODY 3, par comparaison à la relative “bénignité” du MODY 2, Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 6, novembre/décembre 2003 probablement du fait de l’altération progressive et sévère de l’insulinosécrétion. Une particularité phénotypique des patients porteurs d’un diabète de type MODY 3 est représentée par une sensibilité aux sulfamides hypoglycémiants. En effet, il a été rapporté quelques cas d’hypersensibilité à ces médicaments, avec survenue d’un déséquilibre glycémique très sévère lorsque ces traitements étaient stoppés. Ces éléments semblent justifier la prescription en première intention de ce type d’antidiabétiques oraux et invitent par ailleurs à la vigilance vis-à-vis du risque d’hypoglycémie lors de l’introduction du traitement. Les autres formes de diabète MODY Le MODY 1 Le diabète de type MODY 1 est une forme rare de MODY liée à une mutation du gène codant pour HNF-4a. Ce facteur de transcription régule HNF-1a, et la présentation phénotypique du MODY 1 est relativement proche de celle du MODY 3. Les mutations ont été décrites dans une “super” famille américaine de diabète de type MODY. Le MODY 4 L’IPF1 est un facteur majeur nécessaire au développement du pancréas endocrine et à la régulation de la transcription des gènes impliqués dans le fonctionnement des cellules b pancréatiques. La première description d’une mutation du gène codant ce facteur de transcription concernait un nouveau-né présentant une hyperglycémie majeure liée à une agénésie du pancréas (6). Cet enfant présentait une mutation homozygote du gène de l’IPF1, qui est situé au niveau du chromosome 13q. L’analyse clinique familiale a révélé un diabète gestationnel chez sa mère et un diabète non insulinodépendant chez son père. Les parents étaient porteurs hétérozygotes de la mutation. Cette mutation du gène codant IPF1 a été retenue comme celle liée au MODY 4, forme rare de MODY dont la sévérité est intermédiaire entre celle du MODY 2 et celle du MODY 3 en termes de complications micro-vasculaires. Le MODY 5 Le MODY 5 correspond à une association entre un phénotype clinique de diabète de type MODY et une mutation du gène codant HNF-1b. Ce facteur de transcription régule l’expression, comme HNF-4a, de HNF-1a. Le MODY 5 représente une cause rare de diabète de type MODY, dont la particularité réside dans l’association de malformations rénales et/ou génitales à caractère familial à un diabète de type MODY. Chez le rat, HNF-1b joue un rôle dans le développement du rein. Chez l’homme, une mutation du gène codant HNF-1b a été mise en évidence : le phénotype associait un diabète et des kystes rénaux multiples de transmission familiale (7). Plus récemment, une équipe française a mis en évidence de nouvelles mutations de HNF-1b dans un contexte clinique de kystes rénaux et hépatiques à transmission familiale et d’un diabète de type MODY. Le MODY 6 Dernière mutation connue et décrite à l’origine d’un diabète de type MODY, Neuro-D1 est également un facteur de transcription nucléaire proche de HNF. Les caractéristiques phénotypiques de ce type de MODY sont pour l’instant mal connues. La mutation a été décrite dans une famille islandaise (8) et n’a pas été retrouvée dans d’autres populations à l’heure actuelle. Le diabète de type MODY, un diabète monogénique “très hétérogène” Le diabète MODY, diabète monogénique le plus fréquent, est en fait une entité très hétérogène. On retrouve une hétérogénéité génétique, avec actuellement six gènes connus, et probablement d’autres à venir. En effet, on observe des familles qui ont un phénotype clinique correspondant à un diabète MODY et qui ne présentent aucune des mutations connues. Cela est particulièrement net chez les patients MODY japonais, dont plus de 70 % ne présentent aucune des six mutations. Par ailleurs, plusieurs mutations ont été décrites pour les différents types de MODY connus à ce jour : elles sont plus de 100 pour les MODY 2 et 3. Une hétérogénéité clinique est également observée, hétérogénéité entre les différents sous-types de MODY, mais également du fait d’une pénétrance incomplète, comme pour le MODY 3, ce qui entraîne une variabilité de l’expression phénotypique pour une même mutation. Le diabète mitochondrial Au début des années 1990, J.M.W. Van den Ouweland et al. (9) ont décrit un syndrome associant un diabète, une surdité et une transmission matrilinéaire, syndrome appelé Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD). Ce syndrome est lié à une mutation ponctuelle en position 3 243 de l’ADN mitochondrial, avec le remplacement d’une adénine par une guanine au niveau de l’ARN de transfert de la leucine. La prévalence de ce syndrome parmi des cohortes de diabétiques non insulinodépendants varie de 0,5 à 2,8 % selon les populations. Le tableau III reprend les principaux syndromes associés à un diabète mitochondrial. La présentation clinique du diabète associe : un déficit de l’insulinosécrétion, un développement précoce de la maladie, avec un âge moyen lors du diagnostic compris entre 25 et 35 ans, et l’absence d’obésité, avec un IMC inférieur à 27 kg/m2. Les caractéristiques cliniques sont maintenant mieux connues, permettant Tableau III. Les diabètes mitochondriaux. • Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD) ✓ Surdité, dystrophie maculaire, atteintes neuromusculaires ✓ Mutation 3243 ARNtLeu ✓ 0,5 à 2,8 % des diabètes de type 2 Dossier Diabète • Sd Keams – Sayre • Sd de Wolfram (DI DMOAD) • Sd MELAS d’orienter la suspicion diagnostique. D’après les données d’une cohorte française de patients atteints de diabète mitochondrial, on retient les données cliniques suivantes (10). L’âge moyen lors du diagnostic était de 40 ans environ et, chez près de 50 % des patients, le diabète avait été diagnostiqué avant l’âge de 25 ans. Aucun des patients n’était obèse, et 40 % d’entre eux avaient un IMC inférieur à 18,5 kg/m2. Une surdité bilatérale neurosensorielle était présente chez pratiquement tous les patients, et l’âge lors du diagnostic de la surdité était très variable d’un sujet à l’autre. L’existence d’une dystrophie maculaire réticulée a été mise en évidence chez 85 % des sujets étudiés. Les complications de type micro angiopathie étaient peu fréquentes, 30 % des patients présentaient une hypertension et 10 % une maladie coronaire. Ces différents éléments cliniques, et plus particulièrement la surdité et la dystrophie maculaire réticulée, représentent des arguments devant faire évoquer et rechercher un diabète mitochondrial. En pratique, chez qui et pourquoi demander un diagnostic moléculaire de diabète monogénique ? Les diabètes monogéniques restent des formes rares de diabète non insulinodépendant. Toutefois, en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 6, novembre/décembre 2003 271 Dossier Diabète raison des connaissances actuelles, le diagnostic moléculaire peut être demandé quand les circonstances cliniques sont évocatrices. Chez qui évoquer le diagnostic de diabète monogénique ? Il faut envisager ce diagnostic devant tout patient non obèse qui présente une hyperglycémie chronique non insulinodépendante avant l’âge de 30 ans. Le diagnostic sera d’autant plus évocateur s’il existe un contexte familial de diabète. Avant de demander l’analyse génétique, il est souhaitable d’éliminer un diabète de type 1 lent, ou LADA, qui reste le diagnostic différentiel principal, en réalisant un groupage HLA et un dosage des anticorps anti-GAD et anti-IA2. Le contexte clinique peut orienter plus précisément la suspicion diagnostique. En effet, la présence de kystes rénaux évoquera un MODY 5 ; une surdité, une transmission matrilinéaire et/ou une dystrophie maculaire feront évoquer un diabète mitochondrial ; un diabète non insulinodépendant de l’enfant ou de l’adolescent fera envisager un MODY 2. Pourquoi demander un diagnostic moléculaire de diabète monogénique ? Le diagnostic moléculaire présente plusieurs intérêts. En premier lieu, celui du diagnostic étiologique, qui permet alors de mieux préciser le pronostic de la maladie. Cela est d’autant plus important lorsque l’on suspecte un diabète de type MODY et que l’on connaît les différences cliniques entre les MODY 2 et 3. On peut également évoquer la notion de dépistage familial et le caractère “préventif” que peut avoir le diagnostic moléculaire. En effet, si l’on ne peut pas prévenir le développement du diabète chez les patients porteurs de la mutation, on peut retarder l’apparition des complications métaboliques en appliquant chez ces patients des mesures préventives hygiéno-diététiques. Conclusion Les diabètes monogéniques sont aujourd’hui mieux connus. Une amélioration de la connaissance des traits phénotypiques, permet d’aider les cliniciens à identifier les sujets diabétiques concernés et leurs familles. Le diagnostic moléculaire est aujourd’hui possible en “pratique courante” pour les MODY 2, 3 et 5 et pour la mutation 3243 du diabète mitochondrial. La recherche de l’anomalie génétique présente des avantages, notamment en termes de pronostic de la maladie et de dépistage familial. L’hétérogénéité clinique et génétique implique que de nouvelles données sont à attendre dans les années à venir, sur le plan génétique mais également sur le plan thérapeutique. Références essentielles* et incontournables** 1. ** Hattersley AT. Maturity onset diabetes of the young : clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med 1998 ; 15 : 15-24. 2. ** Froguel P, Zouali H, Vionnet N et al. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase : definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993 ; 328 : 697-702. 3. * Permutt MA, Hattersley AT. Searching for type 2 diabetes genes in the post-genome era. Trends Endocrinol Metab 2000 ; 11 : 383-93. 4. Prisco F, Iafusco D, Franzese A et al. MODY 2 presenting as neonatal hyperglycemia : a need to reshape the definition of neonatal diabetes. Diabetologia 2000 ; 43 : 1331-2. 5. Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A et al. A gene for maturity-onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nat Genet 1995 ; 9 : 418-23. 6. * Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet 1997 ; 15 : 106-10. 7. Bingham C, Ellard S, Allen LI et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1beta. Kidney Int 2000 ; 57 : 898907. 8. Kristinsson SY, Thorolfsdottir ET, Talseth B et al. MODY in Iceland is associated with mutations in HNF-1alpha and a novel mutation in Neuro-D1. Diabetologia 2001 ; 44 (11) : 2098-101. 9. ** Van den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Ruittenbeek W et al. Mutation in mitochondrial tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet 1992 ; 1 : 368-71. 10. * Guillausseau PJ, Massin P, DuboisLaforgue D et al. Maternally inherited diabetes and deafness : a multicenter study. Ann Intern Med 2001 ; 134 (9 Pt 1) : 721-8. Auto-test 1. Six gènes sont connus actuellement comme étant à l’origine d’un diabète de type MODY. Vrai ou faux ? 2. Le diabète mitochondrial est lié à une transmission paternelle de la maladie. Vrai ou faux ? 3. Le diabète de type MODY 2 est caractérisé par un trouble sévère de l’insulinosécrétion et est associé à des complications microvasculaires fréquentes et graves. Vrai ou faux ? 4. L’association de kystes rénaux et/ou hépatiques et d’un diabète de type MODY est évocatrice d’un MODY 5. Vrai ou faux ? 1. Vrai. 2. Faux. 3. Faux. 4. Vrai. 272 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 6, novembre/décembre 2003
