ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (correspondant à 113,9 mg de sulfate d'atazanavir).
Pour les excipients, cf 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Les gélules sont bleues et blanches opaques. Elles sont imprimées avec des encres comestibles
blanches et bleues, avec "BMS 100" sur une moitié et "3623" sur l'autre moitié.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
REYATAZ est indiqué, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le VIH chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux.
Chez les patients prétraités par des antirétroviraux, la démonstration de l'efficacité est basée sur une
étude comparant REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour à
l'association lopinavir/ritonavir, chaque bras étant associé au ténofovir (cf 4.8 et 5.1). Sur la base des
données virologiques et cliniques disponibles, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des
souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (> 4 mutations). Le choix d'un traitement
par REYATAZ devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (cf 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Voie orale.
Adultes: la dose recommandée de REYATAZ est 300 mg (REYATAZ est disponible sous forme de
gélules dosées à 100 mg, 150 mg et 200 mg) une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois
par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir
(cf 4.5 et 5.1).
Si REYATAZ en association avec le ritonavir est administré avec de la didanosine, il est recommandé
de prendre la didanosine 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir, combinaison prise avec de la
nourriture (cf 4.5).
Nourrissons, enfants et adolescents: l'efficacité et la tolérance de REYATAZ n'ont pas été établies
dans cette population (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique: REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez
les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit
être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ
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ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.3, 4.4
et 5.2).
Voie d'administration: voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. REYATAZ poudre
orale est disponible pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules. (Se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à l'atazanavir ou à l'un des excipients (cf 6.1).
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.2 et 4.4).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine (cf 4.5).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont
des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex.,
astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil et les dérivés de l'ergot de seigle,
notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (cf 4.5).
REYATAZ ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (cf 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, n’ont
pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des
précautions adaptées doivent être maintenues.
Actuellement, les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique chez les
patients naïfs de traitement antirétroviral.
La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par
jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le
profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas
recommandée.
Patients avec pathologies coexistantes
L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont
été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf 4.2 et 4.3). La tolérance et
l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques
sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables
hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomittant anti-hépatite B ou C, se référer
également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (cf 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y des
signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de
traitement doit être envisagé.
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients
recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des
antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
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troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement
si le bénéfice l'emporte sur le risque (cf 5.1).
Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée,
bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent
être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Redistribution des graisses et anomalies métaboliques
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,
à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de
ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n’est pas
complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase
(IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre
part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus
avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral
avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une
évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de
la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée
(cf 4.8).
Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs (cf 5.1). Cependant, l'impact clinique de ces résultats,
notamment sur les risques cardiovasculaires n'est pas connu.
Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d’exacerbation de diabète sucré existant ont
été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux,
l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients
présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments
susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDPglucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ (cf 4.8). Des
élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients
recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement
antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé
intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas
recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et
l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration
de ces deux médicaments n'est pas recommandée (cf 4.5).
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en
lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce
médicament.
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Interactions avec d'autres médicaments:
La co-administration de REYATAZ avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée
(cf 4.5).
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ et du
ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf 4.3 et 4.5).
L'utilisation concomitante de REYATAZ avec ritonavir et des contraceptifs oraux doit être évitée
(cf 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lorque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir
peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement
à base de REYATAZ et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine
(cf 4.3).
Agents antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI):
Des études d'interactions avec la stavudine, la lamivudine, et la zidovudine ont été réalisées avec
REYATAZ non associé au ritonavir. Sur la base de données issues de ces études et considérant qu'un
impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas attendu, la coadministration de REYATAZ et du ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la
pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés. Ceci est également valable pour
l'abacavir. Dans la mesure où REYATAZ associé au ritonavir doit être administré avec de la
nourriture, la didanosine doit être prise 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir.
Disoproxil fumarate de ténofovir: les concentrations d'atazanavir (AUC et Cmin) diminuent lorsque le
ténofovir est co-administré avec REYATAZ (diminution de 25% et de 40% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'atazanavir 400 mg seul). Lorsque le ritonavir est associé à l'atazanavir,
l'impact négatif du ténofovir sur la Cmin d'atazanavir est significativement réduit alors que la
diminution de l'AUC est de la même amplitude (diminution de 25% et 26% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'association atazanavir/ritonavir 300/100 mg). L'efficacité de REYATAZ
associé au ritonavir et combiné au ténofovir chez les patients prétraités a été démontrée dans l'étude
clinique 045 (cf 4.8 et 5.1).
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI):
Efavirenz: si REYATAZ est co-administré avec l'éfavirenz, qui diminue l'exposition d'atazanavir, il est
recommandé d'augmenter la dose de REYATAZ à 400 mg avec le ritonavir 100 mg lors d'une coadministration avec l'éfavirenz 600 mg (le tout en une prise par jour avec de la nourriture). Ce schéma
permet d'obtenir une exposition identique à celle obtenue avec atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg.
Aucune donnée d'efficacité ou de tolérance n'est disponible sur cet ajustement posologique de
REYATAZ en cas d'association à l'éfavirenz.
Névirapine: les effets d'une administration conjointe de REYATAZ et de la névirapine n'ont pas été
étudiés. La névirapine est un inducteur métabolique du CYP3A4 et devrait diminuer les concentrations
d'atazanavir. En conséquence, en l'absence de données concernant l'interaction attendue entre
REYATAZ associé au ritonavir et à la névirapine, cette co-administration n'est pas recommandée.
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Inhibiteurs de protéase:
Indinavir: l'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à
l'inhibition de l'UGT. L'association de REYATAZ et de l'indinavir n'est pas recommandée (cf 4.4).
Ritonavir: sur la base de données chez les volontaires sains, il a été démontré que l'addition de 100 mg
de ritonavir à 300 mg d'atazanavir augmente de manière significative les paramètres
pharmacocinétiques de l'atazanavir (approximativement, augmentation de 2 fois l'AUC et
augmentation de 7 fois la Cmin en comparaison à 400 mg d'atazanavir sans ritonavir). Chez les patients,
les données pharmacocinétiques limitées actuellement disponibles suggèrent que l'impact du ritonavir
pourrait être moins marqué sur la Cmin (approximativement, augmentation de 3 fois).
La co-administration de REYATAZ avec le ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été
étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation des concentrations des autres
inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Autres médicaments
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides: l'augmentation du pH gastrique induite
par les antiacides y compris les médicaments tamponnés peut entraîner une baisse de concentration
plasmatique d'atazanavir associé au ritonavir. REYATAZ associé au ritonavir devrait être administré
2 heures avant ou 1 heure après les médicaments tamponnés.
Antiarrhythmiques (amiodarone, lidocaïne par voie systémique, quinidine): les concentrations peuvent
être augmentées lorsqu'ils sont co-administrées avec REYATAZ associé au ritonavir. Une vigilance
accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarrhythmiques.
L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (cf 4.3).
Anticancéreux: l'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec
pour conséquence des toxicités d'irinotécan accrues.
Inhibiteurs calciques: la co-administration du bépridil avec REYATAZ n'est pas recommandée
(cf 4.3). La co-administration du diltiazem (180 mg une fois par jour) avec l'atazanavir (400 mg une
fois par jour) chez les sujets sains a entrainé une augmentation de 2 à 3 fois l'exposition au diltiazem et
au désacétyl-diltiazem sans aucune modification de la pharmacocinétique de l'atazanavir. Il y avait un
allongement de de l'espace de PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co-administration du
diltiazem et de REYATAZ en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée. Une réduction de 50%
de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie par la titration selon les besoins et la
surveillance de l'ECG. Les concentrations plasmatiques du vérapamil peuvent également être
augmentées par REYATAZ associé au ritonavir; en conséquence, une vigilance est nécessaire lorsque
le vérapamil est co-administré au REYATAZ associé au ritonavir.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine, atorvastatine): la simvastatine et la
lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe au
REYATAZ associé au ritonavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations. L'utilisation
concomittante de la simvastatine ou de la lovastatine n'est pas recommandée compte tenu du risque
accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses. Ce risque peut être également augmenté lorsque les
inhibiteurs de protéase, y compris REYATAZ associé au ritonavir, sont administrés conjointement à
l'atorvastatine, également métabolisée par le CYP3A4. La prudence est recommandée.
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: les effets des antagonistes de
récepteurs H2, des inhibiteurs de la pompe à proton ou des anti-acides gastriques sur REYATAZ n'ont
pas été étudiés; cependant, des diminutions des concentrations plasmatiques d'atazanavir sont
attendues en raison de l'augmentation du pH gastrique lorsque ces médicaments sont administrés avec
REYATAZ associé au ritonavir. La prudence est recommandée.
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Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus): les concentrations de ciclosporine, de
tacrolimus ou de sirolimus peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec REYATAZ
associé au ritonavir. Un suivi thérapeutique plus fréquent des concentrations de ces médicaments est
recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
Macrolides: la co-administration de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2 fois l'exposition à la clarithromycine et
une diminution de 70% de l'exposition à 1a 14-OH clarithromycine, ainsi qu'une augmentation de 28%
de l'AUC d'atazanavir. La réduction de la dose de clarithromycine peut entraîner des concentrations
thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Aucune recommandation concernant la
réduction de dose ne peut être faite; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque
REYATAZ associé au ritonavir est co-administré avec la clarithromycine.
Contraceptifs oraux (éthinyl estradiol, noréthindrone): la concentration moyenne de l'éthinyl estradiol,
à la dose dose 35 µg administré conjointement à l'atazanavir 400 mg une fois par jour, était augmentée
jusqu'à un niveau de concentrations moyennes comprises entre celles produites par une dose de 35 µg
et une dose de 50µg d'éthinyl estradiol, et l'AUC du noréthindrone a été augmentée environ 2 fois. En
revanche, le ritonavir peut diminuer les concentrations d'éthinyl estradiol. Les effets de
l'administration conjointe des contraceptifs oraux et de REYATAZ associé au ritonavir n'ont pas été
étudiés. L'utilisation concomitante de REYATAZ et des contraceptifs oraux doit être évitée (cf 4.4).
Des méthodes alternatives fiables de contraception doivent être envisagées.
Rifabutine: l'administration simultanée de 400 mg d'atazanavir et de 150 mg de rifabutine une fois par
jour pendant 14 jours n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la Cmax ou de
l'AUC d'atazanavir. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour REYATAZ. La Cmax de la
rifabutine pour la dose de 150 mg était 1,5 fois supérieure et l'AUC 2,3 fois supérieure aux données
bibliographiques pour une dose standard de 300 mg. Une réduction pouvant aller jusqu'à 75% de la
dose de rifabutine (c.à d., 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée lors de
l'administration conjointe à REYATAZ associé au ritonavir.
Rifampicine: bien que l'effet de la rifampicine sur REYATAZ n'ait pas été étudié, la rifampicine
entraîne une diminution des concentrations plasmatiques et de l'AUC de la plupart des inhibiteurs de
protéase d'environ 90%. Ceci peut entraîner une perte d'efficacité et le développement de résistance.
L'utilisation concomitante de REYATAZ et de rifampicine est contre-indiquée (cf 4.3).
Sildénafil: le sildénafil est métabolisé par CYP3A4. L'administration concomitante de REYATAZ peut
entraîner une augmenation des concentrations de sildénafil et une augmentation des événements
indésirables associés au sildénafil, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Les
patients doivent être informés de ces éventuels effets secondaires.
Agents antifongiques triazolés: la co-administration avec le kétoconazole a seulement été étudiée avec
REYATAZ non associé au ritonavir. La co-administration de 200 mg de kétoconazole et de 400 mg
d'atazanavir chez les sujets sains a entraîné une faible augmentation de l 'AUC d'atazanavir et de la
Cmax (respectivement 11% et 3%). Les concentrations plasmatiques d'atazanazir et du ritonavir peuvent
être augmentées par le kétoconazole et l'itraconazole. Des doses élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour) doivent être utilisées avec précaution avec l'atazanavir associé au
ritonavir, en évaluant le risque et le bénéfice d'une telle association.
Warfarine: l'administration concomitante de REYATAZ avec le ritonavir produit une diminution ou,
moins souvent, une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). Il est recommandé de
surveiller attentivement l'INR pendant le traitement avec REYATAZ et ritonavir, particulièrement en
début de traitement.
Millepertuis (Hypericum perforatum): REYATAZ ne doit pas être pris conjointement avec des
produits contenant du millepertuis car il peut entraîner une réduction significative des concentrations
plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte
d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (cf 4.3).
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4.6
Grossesse et allaitement
Il n'y pas d'étude contrôlée chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal n’ont pas mis en
évidence de toxicité sélective du développement ou d'effets sur la fonction reproductrice et la fertilité
(cf 5.3). REYATAZ devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ à la mère pendant la grossesse en terme
d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les
nouveaux-nés et nourrissons ne sont pas connues. Dans la période précédant l'accouchement, une
surveillance accrue et un traitement alternatif à REYATAZ devraient être envisagés.
Le passage éventuel de l'atazanavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Les études réalisées
chez le rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. En conséquence, il est recommandé aux
mères traitées par REYATAZ de ne pas allaiter leurs nourrissons. En règle générale, les femmes
infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du
VIH.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune donnée ne suggère qu'atazanavir affecte les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à
utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés
pendant les traitements contenant REYATAZ (cf 4.8).
4.8
Effets indésirables
Les données de sécurité et de tolérance de REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois
par jour sont limitées dans la mesure où cette association a seulement été évaluée chez 119 patients
dans l'étude 045 selon un schéma thérapeutique incluant également le ténofovir à la dose de 300 mg
une fois par jour et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Si l'on considère que le
ténofovir est associé à une diminution des taux plasmatiques d'atazanavir (associé ou non au ritonavir),
les données de tolérance issues de cette étude peuvent ne pas refléter pleinement le profil de tolérance
de REYATAZ associé au ritonavir lorsque cette combinaison est utilisée dans la pratique clinique en
association avec d'autres agents antirétroviraux excluant le ténofovir. Dans ce contexte, une
modification du profil de sécurité de REYATAZ ne peut être exclue.
La sécurité et la tolérance de REYATAZ en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ont
été évaluées au cours d’essais de phase II et III chez 1.596 patients adultes. La majorité de ces patients
(1.046) recevaient REYATAZ 400 mg une fois par jour non associé au ritonavir. La durée médiane de
suivi du traitement était de 102 semaines dans les essais de phase II et de 31 semaines dans les essais
de phase III. Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 300 mg
associé au ritonavir 100 mg une fois par jour et ceux recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour, à
l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les
patients recevant REYATAZ associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou
plusieurs INTI étaient: nausée (23%), maux de tête (10%), et ictère (10%). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 15%. L'ictère
survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (cf 4.4).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associées, chez les patients infectés par le
VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu
adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et
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viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical
(bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles
que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulino-résistance, hyperglycémie et hyperlactatémie
(cf 4.4 et 5.1).
Patients adultes
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité
possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et au moins un INTI ont été signalés. La
fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquents
(≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
très rare (< 1/10.000).
Troubles du système immunitaire:
Troubles du métabolisme et de la
nutrition:
peu fréquents: réaction allergique
fréquents: lipodystrophie;
peu fréquents: anorexie, augmentation de l'appêtit, perte
de poids, prise de poids
Troubles psychiatriques:
peu fréquents: anxiété, dépression, troubles du sommeil
Troubles du système nerveux:
fréquents: maux de tête, insomnie, symptômes
neurologiques périphériques;
peu fréquents: rêves anormaux, amnésie, confusion,
vertiges, somnolence;
rare: démarche anormale
Troubles oculaires:
fréquents: ictère scléral
Troubles cardiaques et troubles
vasculaires:
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux:
peu fréquents: syncope;
rare: hypertension, oedème, palpitation
peu fréquents: dyspnée
Troubles gastrointestinaux:
fréquents: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
nausée, vomissement;
peu fréquents: dysgueusie, flatulence, gastrite,
pancréatite, aphtes buccaux;
rare: distension abdominale
Troubles hépatobiliaires:
très fréquents: jaunisse;
peu fréquents: hépatite;
rare: hépatosplénomégalie
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané:
Troubles musculosquelettiques et
du tissu conjonctif:
fréquents: rash;
peu fréquents: alopécie, prurit, urticaire;
rare: eczéma, vasodilatation, éruption vésiculo-bulleuse
peu fréquents: arthralgie, atrophie musculaire, myalgie;
9
rare: myopathie
Troubles rénaux et urinaires:
peu fréquents: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie;
rare: douleur rénale, protéinurie
Troubles du système reproductif et
du sein:
peu fréquents: gynécomastie
Troubles généraux et du site
d’administration:
fréquents: asthénie;
peu fréquents: douleur de poitrine, fatigue, fièvre, malaise
Anomalies biologiques:
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale (82% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 31% des
patients (26% de Grade 3, 5% de Grade 4, signalés majoritairement comme une élévation de la
bilirubine indirecte [non conjuguée]). Parmi les patients traités par REYATAZ 300 mg une fois par
jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour, 45% avaient une élévation de la bilirubine totale
de Grade 3-4 (cf 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par
REYATAZ et au moins un INTI incluaient: hyperamylasémie (11%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (4%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Un pour cent des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de Grade
3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
74 patients parmi les 585 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 20 patients
parmi les 119 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique.
Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases
hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la
fréquence des hyperbilirubinémies n’a été observée entre ces patients et les patients non infectés par
une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des
transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre REYATAZ et les traitements
comparateurs (cf 4.4).
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
génants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (cf 4.4 et 4.8).
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé
doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être
administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en
cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le
foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce
médicament est limité.
10
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase, code ATC: J05A E
Mécanisme d’action: l'atazanavir est un inhibiteur de protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides.
Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les
cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres
cellules.
Activité antivirale in vitro: l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1. La valeur de la concentration
efficace 50 (EC50) contre des isolats du VIH en l'absence du sérum humain a été de 2 à 5 nM.
L'association de 300 mg de REYATAZ administré une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois
par jour se traduit par une Cmin moyenne (±SD) de 862 (±838) ng/ml. La Cmin estimée et ajustée en
fonction de la fixation protéique (dans le sérum humain à 40%) est approximativement 50 à 300 fois
plus élevée que les valeurs EC50 générées dans les lignées cellulaires représentatives infectées par le
VIH. L'évaluation de l'activité anti-VIH d’association d’atazanavir avec la stavudine, la didanosine, la
lamivudine, la zidovudine, le nelfinavir, l'indinavir, le ritonavir, le saquinavir, ou l'amprénavir dans les
cellules mononuclées du sang périphérique infectées par le VIH a montré un effet antiviral additif avec
absence d’activité anti-VIH antagoniste et sans effet cytotoxique accru aux concentrations les plus
élevées utilisées pour l'évaluation de l'activité antivirale.
Résistance croisée in vitro – virus résistants à d'autres inhibiteurs de protéase: la sensibilité
d'atazanavir a été évaluée sur 943 isolats cliniques de patients naïfs de traitement par atazanavir et
présentant une large gamme de profils génotypiques et phénotypiques. In vitro, la perte de sensibilité à
l'atazanavir était évidente quand les isolats présentaient des niveaux de résistance élevés à plusieurs
inhibiteurs de protéase. En général, la sensibilité à l'atazanavir était maintenue (chez 83% des isolats,
la variation de l' EC50 restait inférieure à 2,5 fois la valeur initiale) parmi les isolats dont la résistance
se limitait à 2 IP au maximum.
18% des isolats avaient au moins 4 des 6 mutations suivantes qui sont considérées comme des
mutations critiques pour des inhibiteurs de protéase: les substitutions sur les amino acides 10, 46, 54,
82, 84 et 90. Ces isolats ont exprimé une modification médiane de l'EC50 de l'atazanavir de 12 fois par
rapport au type sauvage de l'atazanavir. Par conséquent, des isolats viraux présentant au moins 4 des
ces mutations spécifiques doivent être considérés comme résistants à l'atazanavir.
Résistance in vivo: chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, la substitution I50L, parfois en
association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Une résistance phénotypique à
l'atazanavir est retrouvée chez tous les clones viraux recombinants contenant la substitution I50L. Les
niveaux des résistances ont varié de 3,5 à 29 fois. L'insertion des substitutions I50L et I50V
correspondant respectivement à une résistance sélective à l'atazanavir et à l'amprénavir, n’entraine pas
de résistance croisée entre l'atazanavir et l'amprénavir.
Chez les patients prétraités, l'analyse de 74 isolats de patients qui ont développé une résistance à
l'atazanavir sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir +
saquinavir, la mutation I50L, précédemment décrite chez les patients naifs, a été retrouvée chez
seulement 9 isolats de patients traités par soit atazanavir ou atazanavir + ritonavir. La résistance chez
les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires
et secondaires habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de
protéase. Ces isolats ont développé des niveaux de résistance plus élevés aux autres inhibiteurs de
protéase.
Expérience clinique: chez les patients prétraités, le bénéfice de REYATAZ repose uniquement sur
l'étude 045 où REYATAZ 300 mg administré une fois par jour a été utilisé avec le ritonavir 100 mg
administré une fois par jour et comparé à l'association lopinavir + ritonavir.
11
L'étude 045 est une étude en cours, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ (300 mg une
fois par jour) associé au ritonavir (100 mg une fois par jour) au REYATAZ (400 mg une fois par jour)
associé au saquinavir capsules molles (1.200 mg une fois par jour) et au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir
(cf 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients
(358 randomisés) en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au
moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral
précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85
semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un
INNTI. Seize des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 18 des
123 patients (15%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des mutations aux IP
parmi les 6 suivantes : 10, 46, 54, 82, 84 et 90. Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient
une souche virale avec moins de deux mutations aux INTI. Les valeurs initiales moyennes des taux de
CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle: 14 à 1.543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux
d’ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle: 2,6 à 5,9 log10 copies/ml). La population incluse
dans cette étude était modérément pré-traitée.
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de l'évolution moyenne sur 24 semaines des
taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales.
A 24 semaines de traitement, la réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales était
de 1,86 log10 copies/ml pour le REYATAZ+ ritonavir et de 1,89 log10 copies/ml pour le lopinavir +
ritonavir. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir +
ritonavir (la différence était de 0,14 log10 copies/ml avec un intervalle de confiance à 97,5%
(IC 97,5%) de [-0,09, 0,37]). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last
observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,10 log10 copies/ml et un
IC 97,5% de [-0,13, 0,33]). Selon l'analyse en intention à traiter (ITT, donnée manquante = échecs),
les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient de 63% et
de 60%, dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir respectivement, et les
pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de 38% et de
41%, respectivement. Selon l'analyse en per protocol, les pourcentages des patients avec une charge
virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras REYATAZ +
ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient de 68% (47%) et de 68% (51%), respectivement. Les
augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales étaient de 83 cellules/mm3
et de 90 cellules/mm3 dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement.
Deux analyses en sous-groupe ont été effectuées en tenant compte des mutations génotypiques à
l'inclusion. Dans la première analyse, les résultats étaient significativement en faveur du bras lopinavir
+ ritonavir dans le sous-groupe de patients présentant ≥ 4 mutations parmi les mutations suivantes: 10,
20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90. Dans la deuxième analyse, pour les patients
présentant moins de 4 de mutations au niveau des codons 10, 46, 54, 82, 84, et 90 du gène de la
protéase, les pourcentages de patients ayant une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient
de 70% pour REYATAZ + ritonavir et de 65% pour lopinavir + ritonavir, et le pourcentage de patients
avec une chage virale VIH inférieure à 50 copies/ml était de 44% dans chaque bras de traitement. Chez
les patients présentant plus de 4 de ces mutations, le pourcentage de patients avec une charge virale
VIH inférieure à 400 copies/ml était de 19% pour REYATAZ + ritonavir et de 39% pour lopinavir +
ritonavir, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de
0% et 22% respectivement.
L’efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de
l’association lopinavir + ritonavir.
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant:
12
Etude –045 à 24 semaines
ATV/RTV
-8%
LPV/RTV
3%
Cholestérol LDL
-10%
-4%
Cholestérol HDL
-7%
0%
Triglycérides
-2%
31%
Cholestérol total
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des données limitées sont disponibles concernant la pharmacocinétique d'atazanavir en association
avec le ritonavir à faible dose. La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires
sains adultes et des patients infectés par le VIH; aucune différence importante n'a été observée entre
les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire et est caractérisée par une haute
variabilité inter/intra individuelle réduite par la nourriture. Chez les sujets sains, l'AUC de l'atazanavir
après administration des gélules ou de la poudre orale était similaire. Par conséquent, les patients
infectés par le VIH peuvent utiliser l'une ou l'autre formulation indifféremment.
Absorption: la pharmacocinétique d'atazanavir, potentialisée par le ritonavir, repose sur des données
limitées recueillies chez les patients. Dans une étude pharmacocinétique à doses répétées de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour pendant un repas léger
et réalisée chez des patients infectés par le VIH (n = 10) pendant 2 semaines, la concentration
maximale (Cmax) (écart type) à l'état d’équilibre était de 5,233 ng/ml (3,033) et survenait
approximativement 3,0 heures (Tmax) après l'administration: la concentration moyenne minimum à
l'état d'équilibre (écart type) était de 862 ng/ml (838). L'AUC plasmatique moyenne d'atazanavir à
l'état d'équilibre (écart type) était de 53,761 ng.hr/ml (35,294).
Effet de l'alimentation: l'administration d'atazanavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a
diminué le coefficient de variation de l'AUC et de la Cmax d’environ la moitié par rapport à la prise à
jeun. Une diminution similaire du coefficient de variation a été mesurée après l'administration de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour avec un repas léger
chez des sujets sains. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit
être administré avec de la nourriture.
Distribution: la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme: les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Elimination: après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. La demi-vie d'élimination
moyenne d'atazanavir chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 10) était de 8,6 heures à l'état
13
d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir
une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles chez les patients atteint d’insuffisance rénale (cf 4.2). Toutefois, l'insuffisance rénale
devrait avoir peu d’effet sur l'élimination d'atazanavir
Insuffisance hépatique: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de
l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg
d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des
concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (cf 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe: une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race: une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a
pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Nourrissons, enfants et adolescents: la pharmacocinétique d'atazanavir après administration de doses
répétées chez l'enfant est en cours d'étude (cf 4.2). Les données sont actuellement insuffisantes pour
recommander une posologie.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne
l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Le canal potassique cardiaque humain cloné, hERG, était inhibé à 15% lors d'un dosage de "patch
clamp" à une concentration (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez
l'homme. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace
PR, allongement de l'espace QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors
d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de
2 semaines et de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification
électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas
connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus
(cf 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de
surdosage (cf 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
14
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogeniques in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérées par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour
l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les
rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule:
Crospovidone
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
15
Enveloppe de la gélule:
Gélatine
Indigotine (E132)
Dioxide de titane (E171)
L'encre bleue contient:
Shellac
Alcool deshydraté
Alcool butylique
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque
Indigotine (Ε132)
L'encre blanche contenant:
Shellac
Dioxide de titane (E171)
Hydroxyde d'ammonium
Propylène glycol
Siméthicone
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité fermés par des bouchons sécurisés en polypropylène.
Chaque flacon contient 60 gélules.
Chaque plaque thermoformée Alu/Alu contient 6 gélules, 60 gélules par étui.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
16
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
17
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (correspondant à 170,8 mg de sulfate d'atazanavir).
Pour les excipients, cf 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Les gélules sont bleues et bleues ciel opaques. Elles sont imprimées avec des encres comestibles
blanches et bleues, avec "BMS 150" sur une moitié et "3624" sur l'autre moitié.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
REYATAZ est indiqué, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le VIH chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux.
Chez les patients prétraités par des antirétroviraux, la démonstration de l'efficacité est basée sur une
étude comparant REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour à
l'association lopinavir/ritonavir, chaque bras étant associé au ténofovir (cf 4.8 et 5.1). Sur la base des
données virologiques et cliniques disponibles, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des
souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (> 4 mutations). Le choix d'un traitement
par REYATAZ devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (cf 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Voie orale.
Adultes: la dose recommandée de REYATAZ est 300 mg (REYATAZ est disponible sous forme de
gélules dosées à 100 mg, 150 mg et 200 mg) une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois
par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir
(cf 4.5 et 5.1).
Si REYATAZ en association avec le ritonavir est administré avec de la didanosine, il est recommandé
de prendre la didanosine 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir, combinaison prise avec de la
nourriture (cf 4.5).
Nourrissons, enfants et adolescents: l'efficacité et la tolérance de REYATAZ n'ont pas été établies
dans cette population (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique: REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez
les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit
être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ
18
ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.3, 4.4
et 5.2).
Voie d'administration: voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. REYATAZ poudre
orale est disponible pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules. (Se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à l'atazanavir ou à l'un des excipients (cf 6.1).
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.2 et 4.4).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine (cf 4.5).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont
des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex.,
astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil et les dérivés de l'ergot de seigle,
notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (cf 4.5).
REYATAZ ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (cf 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, n’ont
pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des
précautions adaptées doivent être maintenues.
Actuellement, les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique chez les
patients naïfs de traitement antirétroviral.
La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par
jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le
profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas
recommandée.
Patients avec pathologies coexistantes
L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont
été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf 4.2 et 4.3). La tolérance et
l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques
sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables
hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomittant anti-hépatite B ou C, se référer
également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (cf 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y des
signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de
traitement doit être envisagé.
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients
recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des
antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
19
troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement
si le bénéfice l'emporte sur le risque (cf 5.1).
Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée,
bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent
être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Redistribution des graisses et anomalies métaboliques
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,
à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de
ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n’est pas
complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase
(IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre
part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus
avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral
avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une
évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de
la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée
(cf 4.8).
Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs (cf 5.1). Cependant, l'impact clinique de ces résultats,
notamment sur les risques cardiovasculaires n'est pas connu.
Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d’exacerbation de diabète sucré existant ont
été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux,
l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients
présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments
susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDPglucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ (cf 4.8). Des
élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients
recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement
antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé
intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas
recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et
l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration
de ces deux médicaments n'est pas recommandée (cf 4.5).
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en
lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce
médicament.
20
Interactions avec d'autres médicaments:
La co-administration de REYATAZ avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée
(cf 4.5).
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ et du
ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf 4.3 et 4.5).
L'utilisation concomitante de REYATAZ avec ritonavir et des contraceptifs oraux doit être évitée
(cf 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lorque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir
peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement
à base de REYATAZ et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine
(cf 4.3).
Agents antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI):
Des études d'interactions avec la stavudine, la lamivudine, et la zidovudine ont été réalisées avec
REYATAZ non associé au ritonavir. Sur la base de données issues de ces études et considérant qu'un
impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas attendu, la coadministration de REYATAZ et du ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la
pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés. Ceci est également valable pour
l'abacavir. Dans la mesure où REYATAZ associé au ritonavir doit être administré avec de la
nourriture, la didanosine doit être prise 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir.
Disoproxil fumarate de ténofovir: les concentrations d'atazanavir (AUC et Cmin) diminuent lorsque le
ténofovir est co-administré avec REYATAZ (diminution de 25% et de 40% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'atazanavir 400 mg seul). Lorsque le ritonavir est associé à l'atazanavir,
l'impact négatif du ténofovir sur la Cmin d'atazanavir est significativement réduit alors que la
diminution de l'AUC est de la même amplitude (diminution de 25% et 26% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'association atazanavir/ritonavir 300/100 mg). L'efficacité de REYATAZ
associé au ritonavir et combiné au ténofovir chez les patients prétraités a été démontrée dans l'étude
clinique 045 (cf 4.8 et 5.1).
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI):
Efavirenz: si REYATAZ est co-administré avec l'éfavirenz, qui diminue l'exposition d'atazanavir, il est
recommandé d'augmenter la dose de REYATAZ à 400 mg avec le ritonavir 100 mg lors d'une coadministration avec l'éfavirenz 600 mg (le tout en une prise par jour avec de la nourriture). Ce schéma
permet d'obtenir une exposition identique à celle obtenue avec atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg.
Aucune donnée d'efficacité ou de tolérance n'est disponible sur cet ajustement posologique de
REYATAZ en cas d'association à l'éfavirenz.
Névirapine: les effets d'une administration conjointe de REYATAZ et de la névirapine n'ont pas été
étudiés. La névirapine est un inducteur métabolique du CYP3A4 et devrait diminuer les concentrations
d'atazanavir. En conséquence, en l'absence de données concernant l'interaction attendue entre
REYATAZ associé au ritonavir et à la névirapine, cette co-administration n'est pas recommandée.
21
Inhibiteurs de protéase:
Indinavir: l'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à
l'inhibition de l'UGT. L'association de REYATAZ et de l'indinavir n'est pas recommandée (cf 4.4).
Ritonavir: sur la base de données chez les volontaires sains, il a été démontré que l'addition de 100 mg
de ritonavir à 300 mg d'atazanavir augmente de manière significative les paramètres
pharmacocinétiques de l'atazanavir (approximativement, augmentation de 2 fois l'AUC et
augmentation de 7 fois la Cmin en comparaison à 400 mg d'atazanavir sans ritonavir). Chez les patients,
les données pharmacocinétiques limitées actuellement disponibles suggèrent que l'impact du ritonavir
pourrait être moins marqué sur la Cmin (approximativement, augmentation de 3 fois).
La co-administration de REYATAZ avec le ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été
étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation des concentrations des autres
inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Autres médicaments
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides: l'augmentation du pH gastrique induite
par les antiacides y compris les médicaments tamponnés peut entraîner une baisse de concentration
plasmatique d'atazanavir associé au ritonavir. REYATAZ associé au ritonavir devrait être administré
2 heures avant ou 1 heure après les médicaments tamponnés.
Antiarrhythmiques (amiodarone, lidocaïne par voie systémique, quinidine): les concentrations peuvent
être augmentées lorsqu'ils sont co-administrées avec REYATAZ associé au ritonavir. Une vigilance
accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarrhythmiques.
L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (cf 4.3).
Anticancéreux: l'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec
pour conséquence des toxicités d'irinotécan accrues.
Inhibiteurs calciques: la co-administration du bépridil avec REYATAZ n'est pas recommandée
(cf 4.3). La co-administration du diltiazem (180 mg une fois par jour) avec l'atazanavir (400 mg une
fois par jour) chez les sujets sains a entrainé une augmentation de 2 à 3 fois l'exposition au diltiazem et
au désacétyl-diltiazem sans aucune modification de la pharmacocinétique de l'atazanavir. Il y avait un
allongement de de l'espace de PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co-administration du
diltiazem et de REYATAZ en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée. Une réduction de 50%
de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie par la titration selon les besoins et la
surveillance de l'ECG. Les concentrations plasmatiques du vérapamil peuvent également être
augmentées par REYATAZ associé au ritonavir; en conséquence, une vigilance est nécessaire lorsque
le vérapamil est co-administré au REYATAZ associé au ritonavir.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine, atorvastatine): la simvastatine et la
lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe au
REYATAZ associé au ritonavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations. L'utilisation
concomittante de la simvastatine ou de la lovastatine n'est pas recommandée compte tenu du risque
accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses. Ce risque peut être également augmenté lorsque les
inhibiteurs de protéase, y compris REYATAZ associé au ritonavir, sont administrés conjointement à
l'atorvastatine, également métabolisée par le CYP3A4. La prudence est recommandée.
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: les effets des antagonistes de
récepteurs H2, des inhibiteurs de la pompe à proton ou des anti-acides gastriques sur REYATAZ n'ont
pas été étudiés; cependant, des diminutions des concentrations plasmatiques d'atazanavir sont
attendues en raison de l'augmentation du pH gastrique lorsque ces médicaments sont administrés avec
REYATAZ associé au ritonavir. La prudence est recommandée.
22
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus): les concentrations de ciclosporine, de
tacrolimus ou de sirolimus peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec REYATAZ
associé au ritonavir. Un suivi thérapeutique plus fréquent des concentrations de ces médicaments est
recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
Macrolides: la co-administration de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2 fois l'exposition à la clarithromycine et
une diminution de 70% de l'exposition à 1a 14-OH clarithromycine, ainsi qu'une augmentation de 28%
de l'AUC d'atazanavir. La réduction de la dose de clarithromycine peut entraîner des concentrations
thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Aucune recommandation concernant la
réduction de dose ne peut être faite; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque
REYATAZ associé au ritonavir est co-administré avec la clarithromycine.
Contraceptifs oraux (éthinyl estradiol, noréthindrone): la concentration moyenne de l'éthinyl estradiol,
à la dose dose 35 µg administré conjointement à l'atazanavir 400 mg une fois par jour, était augmentée
jusqu'à un niveau de concentrations moyennes comprises entre celles produites par une dose de 35 µg
et une dose de 50µg d'éthinyl estradiol, et l'AUC du noréthindrone a été augmentée environ 2 fois. En
revanche, le ritonavir peut diminuer les concentrations d'éthinyl estradiol. Les effets de
l'administration conjointe des contraceptifs oraux et de REYATAZ associé au ritonavir n'ont pas été
étudiés. L'utilisation concomitante de REYATAZ et des contraceptifs oraux doit être évitée (cf 4.4).
Des méthodes alternatives fiables de contraception doivent être envisagées.
Rifabutine: l'administration simultanée de 400 mg d'atazanavir et de 150 mg de rifabutine une fois par
jour pendant 14 jours n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la Cmax ou de
l'AUC d'atazanavir. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour REYATAZ. La Cmax de la
rifabutine pour la dose de 150 mg était 1,5 fois supérieure et l'AUC 2,3 fois supérieure aux données
bibliographiques pour une dose standard de 300 mg. Une réduction pouvant aller jusqu'à 75% de la
dose de rifabutine (c.à d., 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée lors de
l'administration conjointe à REYATAZ associé au ritonavir.
Rifampicine: bien que l'effet de la rifampicine sur REYATAZ n'ait pas été étudié, la rifampicine
entraîne une diminution des concentrations plasmatiques et de l'AUC de la plupart des inhibiteurs de
protéase d'environ 90%. Ceci peut entraîner une perte d'efficacité et le développement de résistance.
L'utilisation concomitante de REYATAZ et de rifampicine est contre-indiquée (cf 4.3).
Sildénafil: le sildénafil est métabolisé par CYP3A4. L'administration concomitante de REYATAZ peut
entraîner une augmenation des concentrations de sildénafil et une augmentation des événements
indésirables associés au sildénafil, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Les
patients doivent être informés de ces éventuels effets secondaires.
Agents antifongiques triazolés: la co-administration avec le kétoconazole a seulement été étudiée avec
REYATAZ non associé au ritonavir. La co-administration de 200 mg de kétoconazole et de 400 mg
d'atazanavir chez les sujets sains a entraîné une faible augmentation de l 'AUC d'atazanavir et de la
Cmax (respectivement 11% et 3%). Les concentrations plasmatiques d'atazanazir et du ritonavir peuvent
être augmentées par le kétoconazole et l'itraconazole. Des doses élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour) doivent être utilisées avec précaution avec l'atazanavir associé au
ritonavir, en évaluant le risque et le bénéfice d'une telle association.
Warfarine: l'administration concomitante de REYATAZ avec le ritonavir produit une diminution ou,
moins souvent, une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). Il est recommandé de
surveiller attentivement l'INR pendant le traitement avec REYATAZ et ritonavir, particulièrement en
début de traitement.
Millepertuis (Hypericum perforatum): REYATAZ ne doit pas être pris conjointement avec des
produits contenant du millepertuis car il peut entraîner une réduction significative des concentrations
plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte
d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (cf 4.3).
23
4.6
Grossesse et allaitement
Il n'y pas d'étude contrôlée chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal n’ont pas mis en
évidence de toxicité sélective du développement ou d'effets sur la fonction reproductrice et la fertilité
(cf 5.3). REYATAZ devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ à la mère pendant la grossesse en terme
d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les
nouveaux-nés et nourrissons ne sont pas connues. Dans la période précédant l'accouchement, une
surveillance accrue et un traitement alternatif à REYATAZ devraient être envisagés.
Le passage éventuel de l'atazanavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Les études réalisées
chez le rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. En conséquence, il est recommandé aux
mères traitées par REYATAZ de ne pas allaiter leurs nourrissons. En règle générale, les femmes
infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du
VIH.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune donnée ne suggère qu'atazanavir affecte les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à
utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés
pendant les traitements contenant REYATAZ (cf 4.8).
4.8
Effets indésirables
Les données de sécurité et de tolérance de REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois
par jour sont limitées dans la mesure où cette association a seulement été évaluée chez 119 patients
dans l'étude 045 selon un schéma thérapeutique incluant également le ténofovir à la dose de 300 mg
une fois par jour et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Si l'on considère que le
ténofovir est associé à une diminution des taux plasmatiques d'atazanavir (associé ou non au ritonavir),
les données de tolérance issues de cette étude peuvent ne pas refléter pleinement le profil de tolérance
de REYATAZ associé au ritonavir lorsque cette combinaison est utilisée dans la pratique clinique en
association avec d'autres agents antirétroviraux excluant le ténofovir. Dans ce contexte, une
modification du profil de sécurité de REYATAZ ne peut être exclue.
La sécurité et la tolérance de REYATAZ en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ont
été évaluées au cours d’essais de phase II et III chez 1.596 patients adultes. La majorité de ces patients
(1.046) recevaient REYATAZ 400 mg une fois par jour non associé au ritonavir. La durée médiane de
suivi du traitement était de 102 semaines dans les essais de phase II et de 31 semaines dans les essais
de phase III. Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 300 mg
associé au ritonavir 100 mg une fois par jour et ceux recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour, à
l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les
patients recevant REYATAZ associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou
plusieurs INTI étaient: nausée (23%), maux de tête (10%), et ictère (10%). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 15%. L'ictère
survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (cf 4.4).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associées, chez les patients infectés par le
VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu
adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et
24
viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical
(bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles
que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulino-résistance, hyperglycémie et hyperlactatémie
(cf 4.4 et 5.1).
Patients adultes
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité
possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et au moins un INTI ont été signalés. La
fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquents
(≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
très rare (< 1/10.000).
Troubles du système immunitaire:
Troubles du métabolisme et de la
nutrition:
peu fréquents: réaction allergique
fréquents: lipodystrophie;
peu fréquents: anorexie, augmentation de l'appêtit, perte
de poids, prise de poids
Troubles psychiatriques:
peu fréquents: anxiété, dépression, troubles du sommeil
Troubles du système nerveux:
fréquents: maux de tête, insomnie, symptômes
neurologiques périphériques;
peu fréquents: rêves anormaux, amnésie, confusion,
vertiges, somnolence;
rare: démarche anormale
Troubles oculaires:
fréquents: ictère scléral
Troubles cardiaques et troubles
vasculaires:
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux:
peu fréquents: syncope;
rare: hypertension, oedème, palpitation
peu fréquents: dyspnée
Troubles gastrointestinaux:
fréquents: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
nausée, vomissement;
peu fréquents: dysgueusie, flatulence, gastrite,
pancréatite, aphtes buccaux;
rare: distension abdominale
Troubles hépatobiliaires:
très fréquents: jaunisse;
peu fréquents: hépatite;
rare: hépatosplénomégalie
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané:
Troubles musculosquelettiques et
du tissu conjonctif:
fréquents: rash;
peu fréquents: alopécie, prurit, urticaire;
rare: eczéma, vasodilatation, éruption vésiculo-bulleuse
peu fréquents: arthralgie, atrophie musculaire, myalgie;
25
rare: myopathie
Troubles rénaux et urinaires:
peu fréquents: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie;
rare: douleur rénale, protéinurie
Troubles du système reproductif et
du sein:
peu fréquents: gynécomastie
Troubles généraux et du site
d’administration:
fréquents: asthénie;
peu fréquents: douleur de poitrine, fatigue, fièvre, malaise
Anomalies biologiques:
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale (82% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 31% des
patients (26% de Grade 3, 5% de Grade 4, signalés majoritairement comme une élévation de la
bilirubine indirecte [non conjuguée]). Parmi les patients traités par REYATAZ 300 mg une fois par
jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour, 45% avaient une élévation de la bilirubine totale
de Grade 3-4 (cf 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par
REYATAZ et au moins un INTI incluaient: hyperamylasémie (11%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (4%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Un pour cent des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de Grade
3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
74 patients parmi les 585 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 20 patients
parmi les 119 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique.
Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases
hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la
fréquence des hyperbilirubinémies n’a été observée entre ces patients et les patients non infectés par
une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des
transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre REYATAZ et les traitements
comparateurs (cf 4.4).
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
génants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (cf 4.4 et 4.8).
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé
doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être
administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en
cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le
foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce
médicament est limité.
26
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase, code ATC: J05A E
Mécanisme d’action: l'atazanavir est un inhibiteur de protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides.
Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les
cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres
cellules.
Activité antivirale in vitro: l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1. La valeur de la concentration
efficace 50 (EC50) contre des isolats du VIH en l'absence du sérum humain a été de 2 à 5 nM.
L'association de 300 mg de REYATAZ administré une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois
par jour se traduit par une Cmin moyenne (±SD) de 862 (±838) ng/ml. La Cmin estimée et ajustée en
fonction de la fixation protéique (dans le sérum humain à 40%) est approximativement 50 à 300 fois
plus élevée que les valeurs EC50 générées dans les lignées cellulaires représentatives infectées par le
VIH. L'évaluation de l'activité anti-VIH d’association d’atazanavir avec la stavudine, la didanosine, la
lamivudine, la zidovudine, le nelfinavir, l'indinavir, le ritonavir, le saquinavir, ou l'amprénavir dans les
cellules mononuclées du sang périphérique infectées par le VIH a montré un effet antiviral additif avec
absence d’activité anti-VIH antagoniste et sans effet cytotoxique accru aux concentrations les plus
élevées utilisées pour l'évaluation de l'activité antivirale.
Résistance croisée in vitro – virus résistants à d'autres inhibiteurs de protéase: la sensibilité
d'atazanavir a été évaluée sur 943 isolats cliniques de patients naïfs de traitement par atazanavir et
présentant une large gamme de profils génotypiques et phénotypiques. In vitro, la perte de sensibilité à
l'atazanavir était évidente quand les isolats présentaient des niveaux de résistance élevés à plusieurs
inhibiteurs de protéase. En général, la sensibilité à l'atazanavir était maintenue (chez 83% des isolats,
la variation de l' EC50 restait inférieure à 2,5 fois la valeur initiale) parmi les isolats dont la résistance
se limitait à 2 IP au maximum.
18% des isolats avaient au moins 4 des 6 mutations suivantes qui sont considérées comme des
mutations critiques pour des inhibiteurs de protéase: les substitutions sur les amino acides 10, 46, 54,
82, 84 et 90. Ces isolats ont exprimé une modification médiane de l'EC50 de l'atazanavir de 12 fois par
rapport au type sauvage de l'atazanavir. Par conséquent, des isolats viraux présentant au moins 4 des
ces mutations spécifiques doivent être considérés comme résistants à l'atazanavir.
Résistance in vivo: chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, la substitution I50L, parfois en
association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Une résistance phénotypique à
l'atazanavir est retrouvée chez tous les clones viraux recombinants contenant la substitution I50L. Les
niveaux des résistances ont varié de 3,5 à 29 fois. L'insertion des substitutions I50L et I50V
correspondant respectivement à une résistance sélective à l'atazanavir et à l'amprénavir, n’entraine pas
de résistance croisée entre l'atazanavir et l'amprénavir.
Chez les patients prétraités, l'analyse de 74 isolats de patients qui ont développé une résistance à
l'atazanavir sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir +
saquinavir, la mutation I50L, précédemment décrite chez les patients naifs, a été retrouvée chez
seulement 9 isolats de patients traités par soit atazanavir ou atazanavir + ritonavir. La résistance chez
les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires
et secondaires habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de
protéase. Ces isolats ont développé des niveaux de résistance plus élevés aux autres inhibiteurs de
protéase.
Expérience clinique: chez les patients prétraités, le bénéfice de REYATAZ repose uniquement sur
l'étude 045 où REYATAZ 300 mg administré une fois par jour a été utilisé avec le ritonavir 100 mg
administré une fois par jour et comparé à l'association lopinavir + ritonavir.
27
L'étude 045 est une étude en cours, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ (300 mg une
fois par jour) associé au ritonavir (100 mg une fois par jour) au REYATAZ (400 mg une fois par jour)
associé au saquinavir capsules molles (1.200 mg une fois par jour) et au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir
(cf 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients
(358 randomisés) en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au
moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral
précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85
semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un
INNTI. Seize des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 18 des
123 patients (15%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des mutations aux IP
parmi les 6 suivantes : 10, 46, 54, 82, 84 et 90. Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient
une souche virale avec moins de deux mutations aux INTI. Les valeurs initiales moyennes des taux de
CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle: 14 à 1.543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux
d’ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle: 2,6 à 5,9 log10 copies/ml). La population incluse
dans cette étude était modérément pré-traitée.
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de l'évolution moyenne sur 24 semaines des
taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales.
A 24 semaines de traitement, la réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales était
de 1,86 log10 copies/ml pour le REYATAZ+ ritonavir et de 1,89 log10 copies/ml pour le lopinavir +
ritonavir. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir +
ritonavir (la différence était de 0,14 log10 copies/ml avec un intervalle de confiance à 97,5%
(IC 97,5%) de [-0,09, 0,37]). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last
observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,10 log10 copies/ml et un
IC 97,5% de [-0,13, 0,33]). Selon l'analyse en intention à traiter (ITT, donnée manquante = échecs),
les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient de 63% et
de 60%, dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir respectivement, et les
pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de 38% et de
41%, respectivement. Selon l'analyse en per protocol, les pourcentages des patients avec une charge
virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras REYATAZ +
ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient de 68% (47%) et de 68% (51%), respectivement. Les
augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales étaient de 83 cellules/mm3
et de 90 cellules/mm3 dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement.
Deux analyses en sous-groupe ont été effectuées en tenant compte des mutations génotypiques à
l'inclusion. Dans la première analyse, les résultats étaient significativement en faveur du bras lopinavir
+ ritonavir dans le sous-groupe de patients présentant ≥ 4 mutations parmi les mutations suivantes: 10,
20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90. Dans la deuxième analyse, pour les patients
présentant moins de 4 de mutations au niveau des codons 10, 46, 54, 82, 84, et 90 du gène de la
protéase, les pourcentages de patients ayant une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient
de 70% pour REYATAZ + ritonavir et de 65% pour lopinavir + ritonavir, et le pourcentage de patients
avec une chage virale VIH inférieure à 50 copies/ml était de 44% dans chaque bras de traitement. Chez
les patients présentant plus de 4 de ces mutations, le pourcentage de patients avec une charge virale
VIH inférieure à 400 copies/ml était de 19% pour REYATAZ + ritonavir et de 39% pour lopinavir +
ritonavir, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de
0% et 22% respectivement.
L’efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de
l’association lopinavir + ritonavir.
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant:
28
Etude –045 à 24 semaines
ATV/RTV
-8%
LPV/RTV
3%
Cholestérol LDL
-10%
-4%
Cholestérol HDL
-7%
0%
Triglycérides
-2%
31%
Cholestérol total
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des données limitées sont disponibles concernant la pharmacocinétique d'atazanavir en association
avec le ritonavir à faible dose. La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires
sains adultes et des patients infectés par le VIH; aucune différence importante n'a été observée entre
les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire et est caractérisée par une haute
variabilité inter/intra individuelle réduite par la nourriture. Chez les sujets sains, l'AUC de l'atazanavir
après administration des gélules ou de la poudre orale était similaire. Par conséquent, les patients
infectés par le VIH peuvent utiliser l'une ou l'autre formulation indifféremment.
Absorption: la pharmacocinétique d'atazanavir, potentialisée par le ritonavir, repose sur des données
limitées recueillies chez les patients. Dans une étude pharmacocinétique à doses répétées de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour pendant un repas léger
et réalisée chez des patients infectés par le VIH (n = 10) pendant 2 semaines, la concentration
maximale (Cmax) (écart type) à l'état d’équilibre était de 5,233 ng/ml (3,033) et survenait
approximativement 3,0 heures (Tmax) après l'administration: la concentration moyenne minimum à
l'état d'équilibre (écart type) était de 862 ng/ml (838). L'AUC plasmatique moyenne d'atazanavir à
l'état d'équilibre (écart type) était de 53,761 ng.hr/ml (35,294).
Effet de l'alimentation: l'administration d'atazanavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a
diminué le coefficient de variation de l'AUC et de la Cmax d’environ la moitié par rapport à la prise à
jeun. Une diminution similaire du coefficient de variation a été mesurée après l'administration de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour avec un repas léger
chez des sujets sains. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit
être administré avec de la nourriture.
Distribution: la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme: les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Elimination: après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. La demi-vie d'élimination
moyenne d'atazanavir chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 10) était de 8,6 heures à l'état
29
d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir
une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles chez les patients atteint d’insuffisance rénale (cf 4.2). Toutefois, l'insuffisance rénale
devrait avoir peu d’effet sur l'élimination d'atazanavir
Insuffisance hépatique: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de
l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg
d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des
concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (cf 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe: une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race: une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a
pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Nourrissons, enfants et adolescents: la pharmacocinétique d'atazanavir après administration de doses
répétées chez l'enfant est en cours d'étude (cf 4.2). Les données sont actuellement insuffisantes pour
recommander une posologie.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne
l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Le canal potassique cardiaque humain cloné, hERG, était inhibé à 15% lors d'un dosage de "patch
clamp" à une concentration (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez
l'homme. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace
PR, allongement de l'espace QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors
d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de
2 semaines et de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification
électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas
connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus
(cf 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de
surdosage (cf 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
30
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogeniques in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérées par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour
l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les
rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule:
Crospovidone
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
31
Enveloppe de la gélule:
Gélatine
Indigotine (E132)
Dioxide de titane (E171)
L'encre bleue contient:
Shellac
Alcool deshydraté
Alcool butylique
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque
Indigotine (Ε132)
L'encre blanche contenant:
Shellac
Dioxide de titane (E171)
Hydroxyde d'ammonium
Propylène glycol
Siméthicone
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité fermés par des bouchons sécurisés en polypropylène.
Chaque flacon contient 60 gélules.
Chaque plaque thermoformée Alu/Alu contient 6 gélules, 60 gélules par étui.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
32
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
33
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (correspondant à 227,8 mg de sulfate d'atazanavir).
Pour les excipients, cf 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Les gélules sont bleues opaques. Elles sont imprimées avec une encre comestible blanche, avec "BMS
200" sur une moitié et "3631" sur l'autre moitié.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
REYATAZ est indiqué, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le VIH chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux.
Chez les patients prétraités par des antirétroviraux, la démonstration de l'efficacité est basée sur une
étude comparant REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour à
l'association lopinavir/ritonavir, chaque bras étant associé au ténofovir (cf 4.8 et 5.1). Sur la base des
données virologiques et cliniques disponibles, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des
souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (> 4 mutations). Le choix d'un traitement
par REYATAZ devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (cf 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Voie orale.
Adultes: la dose recommandée de REYATAZ est 300 mg (REYATAZ est disponible sous forme de
gélules dosées à 100 mg, 150 mg et 200 mg) une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois
par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir
(cf 4.5 et 5.1).
Si REYATAZ en association avec le ritonavir est administré avec de la didanosine, il est recommandé
de prendre la didanosine 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir, combinaison prise avec de la
nourriture (cf 4.5).
Nourrissons, enfants et adolescents: l'efficacité et la tolérance de REYATAZ n'ont pas été établies
dans cette population (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique: REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez
les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit
être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ
34
ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.3, 4.4
et 5.2).
Voie d'administration: voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. REYATAZ poudre
orale est disponible pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules. (Se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à l'atazanavir ou à l'un des excipients (cf 6.1).
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.2 et 4.4).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine (cf 4.5).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont
des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex.,
astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil et les dérivés de l'ergot de seigle,
notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (cf 4.5).
REYATAZ ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (cf 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, n’ont
pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des
précautions adaptées doivent être maintenues.
Actuellement, les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique chez les
patients naïfs de traitement antirétroviral.
La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par
jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le
profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas
recommandée.
Patients avec pathologies coexistantes
L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont
été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf 4.2 et 4.3). La tolérance et
l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques
sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables
hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomittant anti-hépatite B ou C, se référer
également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (cf 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y des
signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de
traitement doit être envisagé.
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients
recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des
antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
35
troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement
si le bénéfice l'emporte sur le risque (cf 5.1).
Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée,
bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent
être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Redistribution des graisses et anomalies métaboliques
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,
à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de
ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n’est pas
complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase
(IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre
part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus
avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral
avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une
évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de
la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée
(cf 4.8).
Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs (cf 5.1). Cependant, l'impact clinique de ces résultats,
notamment sur les risques cardiovasculaires n'est pas connu.
Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d’exacerbation de diabète sucré existant ont
été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux,
l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients
présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments
susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDPglucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ (cf 4.8). Des
élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients
recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement
antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé
intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas
recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et
l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration
de ces deux médicaments n'est pas recommandée (cf 4.5).
Lactose
Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en
lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce
médicament.
36
Interactions avec d'autres médicaments:
La co-administration de REYATAZ avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée
(cf 4.5).
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ et du
ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf 4.3 et 4.5).
L'utilisation concomitante de REYATAZ avec ritonavir et des contraceptifs oraux doit être évitée
(cf 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lorque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir
peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement
à base de REYATAZ et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine
(cf 4.3).
Agents antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI):
Des études d'interactions avec la stavudine, la lamivudine, et la zidovudine ont été réalisées avec
REYATAZ non associé au ritonavir. Sur la base de données issues de ces études et considérant qu'un
impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas attendu, la coadministration de REYATAZ et du ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la
pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés. Ceci est également valable pour
l'abacavir. Dans la mesure où REYATAZ associé au ritonavir doit être administré avec de la
nourriture, la didanosine doit être prise 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir.
Disoproxil fumarate de ténofovir: les concentrations d'atazanavir (AUC et Cmin) diminuent lorsque le
ténofovir est co-administré avec REYATAZ (diminution de 25% et de 40% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'atazanavir 400 mg seul). Lorsque le ritonavir est associé à l'atazanavir,
l'impact négatif du ténofovir sur la Cmin d'atazanavir est significativement réduit alors que la
diminution de l'AUC est de la même amplitude (diminution de 25% et 26% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'association atazanavir/ritonavir 300/100 mg). L'efficacité de REYATAZ
associé au ritonavir et combiné au ténofovir chez les patients prétraités a été démontrée dans l'étude
clinique 045 (cf 4.8 et 5.1).
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI):
Efavirenz: si REYATAZ est co-administré avec l'éfavirenz, qui diminue l'exposition d'atazanavir, il est
recommandé d'augmenter la dose de REYATAZ à 400 mg avec le ritonavir 100 mg lors d'une coadministration avec l'éfavirenz 600 mg (le tout en une prise par jour avec de la nourriture). Ce schéma
permet d'obtenir une exposition identique à celle obtenue avec atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg.
Aucune donnée d'efficacité ou de tolérance n'est disponible sur cet ajustement posologique de
REYATAZ en cas d'association à l'éfavirenz.
Névirapine: les effets d'une administration conjointe de REYATAZ et de la névirapine n'ont pas été
étudiés. La névirapine est un inducteur métabolique du CYP3A4 et devrait diminuer les concentrations
d'atazanavir. En conséquence, en l'absence de données concernant l'interaction attendue entre
REYATAZ associé au ritonavir et à la névirapine, cette co-administration n'est pas recommandée.
37
Inhibiteurs de protéase:
Indinavir: l'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à
l'inhibition de l'UGT. L'association de REYATAZ et de l'indinavir n'est pas recommandée (cf 4.4).
Ritonavir: sur la base de données chez les volontaires sains, il a été démontré que l'addition de 100 mg
de ritonavir à 300 mg d'atazanavir augmente de manière significative les paramètres
pharmacocinétiques de l'atazanavir (approximativement, augmentation de 2 fois l'AUC et
augmentation de 7 fois la Cmin en comparaison à 400 mg d'atazanavir sans ritonavir). Chez les patients,
les données pharmacocinétiques limitées actuellement disponibles suggèrent que l'impact du ritonavir
pourrait être moins marqué sur la Cmin (approximativement, augmentation de 3 fois).
La co-administration de REYATAZ avec le ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été
étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation des concentrations des autres
inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Autres médicaments
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides: l'augmentation du pH gastrique induite
par les antiacides y compris les médicaments tamponnés peut entraîner une baisse de concentration
plasmatique d'atazanavir associé au ritonavir. REYATAZ associé au ritonavir devrait être administré
2 heures avant ou 1 heure après les médicaments tamponnés.
Antiarrhythmiques (amiodarone, lidocaïne par voie systémique, quinidine): les concentrations peuvent
être augmentées lorsqu'ils sont co-administrées avec REYATAZ associé au ritonavir. Une vigilance
accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarrhythmiques.
L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (cf 4.3).
Anticancéreux: l'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec
pour conséquence des toxicités d'irinotécan accrues.
Inhibiteurs calciques: la co-administration du bépridil avec REYATAZ n'est pas recommandée
(cf 4.3). La co-administration du diltiazem (180 mg une fois par jour) avec l'atazanavir (400 mg une
fois par jour) chez les sujets sains a entrainé une augmentation de 2 à 3 fois l'exposition au diltiazem et
au désacétyl-diltiazem sans aucune modification de la pharmacocinétique de l'atazanavir. Il y avait un
allongement de de l'espace de PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co-administration du
diltiazem et de REYATAZ en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée. Une réduction de 50%
de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie par la titration selon les besoins et la
surveillance de l'ECG. Les concentrations plasmatiques du vérapamil peuvent également être
augmentées par REYATAZ associé au ritonavir; en conséquence, une vigilance est nécessaire lorsque
le vérapamil est co-administré au REYATAZ associé au ritonavir.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine, atorvastatine): la simvastatine et la
lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe au
REYATAZ associé au ritonavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations. L'utilisation
concomittante de la simvastatine ou de la lovastatine n'est pas recommandée compte tenu du risque
accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses. Ce risque peut être également augmenté lorsque les
inhibiteurs de protéase, y compris REYATAZ associé au ritonavir, sont administrés conjointement à
l'atorvastatine, également métabolisée par le CYP3A4. La prudence est recommandée.
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: les effets des antagonistes de
récepteurs H2, des inhibiteurs de la pompe à proton ou des anti-acides gastriques sur REYATAZ n'ont
pas été étudiés; cependant, des diminutions des concentrations plasmatiques d'atazanavir sont
attendues en raison de l'augmentation du pH gastrique lorsque ces médicaments sont administrés avec
REYATAZ associé au ritonavir. La prudence est recommandée.
38
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus): les concentrations de ciclosporine, de
tacrolimus ou de sirolimus peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec REYATAZ
associé au ritonavir. Un suivi thérapeutique plus fréquent des concentrations de ces médicaments est
recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
Macrolides: la co-administration de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2 fois l'exposition à la clarithromycine et
une diminution de 70% de l'exposition à 1a 14-OH clarithromycine, ainsi qu'une augmentation de 28%
de l'AUC d'atazanavir. La réduction de la dose de clarithromycine peut entraîner des concentrations
thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Aucune recommandation concernant la
réduction de dose ne peut être faite; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque
REYATAZ associé au ritonavir est co-administré avec la clarithromycine.
Contraceptifs oraux (éthinyl estradiol, noréthindrone): la concentration moyenne de l'éthinyl estradiol,
à la dose dose 35 µg administré conjointement à l'atazanavir 400 mg une fois par jour, était augmentée
jusqu'à un niveau de concentrations moyennes comprises entre celles produites par une dose de 35 µg
et une dose de 50µg d'éthinyl estradiol, et l'AUC du noréthindrone a été augmentée environ 2 fois. En
revanche, le ritonavir peut diminuer les concentrations d'éthinyl estradiol. Les effets de
l'administration conjointe des contraceptifs oraux et de REYATAZ associé au ritonavir n'ont pas été
étudiés. L'utilisation concomitante de REYATAZ et des contraceptifs oraux doit être évitée (cf 4.4).
Des méthodes alternatives fiables de contraception doivent être envisagées.
Rifabutine: l'administration simultanée de 400 mg d'atazanavir et de 150 mg de rifabutine une fois par
jour pendant 14 jours n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la Cmax ou de
l'AUC d'atazanavir. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour REYATAZ. La Cmax de la
rifabutine pour la dose de 150 mg était 1,5 fois supérieure et l'AUC 2,3 fois supérieure aux données
bibliographiques pour une dose standard de 300 mg. Une réduction pouvant aller jusqu'à 75% de la
dose de rifabutine (c.à d., 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée lors de
l'administration conjointe à REYATAZ associé au ritonavir.
Rifampicine: bien que l'effet de la rifampicine sur REYATAZ n'ait pas été étudié, la rifampicine
entraîne une diminution des concentrations plasmatiques et de l'AUC de la plupart des inhibiteurs de
protéase d'environ 90%. Ceci peut entraîner une perte d'efficacité et le développement de résistance.
L'utilisation concomitante de REYATAZ et de rifampicine est contre-indiquée (cf 4.3).
Sildénafil: le sildénafil est métabolisé par CYP3A4. L'administration concomitante de REYATAZ peut
entraîner une augmenation des concentrations de sildénafil et une augmentation des événements
indésirables associés au sildénafil, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Les
patients doivent être informés de ces éventuels effets secondaires.
Agents antifongiques triazolés: la co-administration avec le kétoconazole a seulement été étudiée avec
REYATAZ non associé au ritonavir. La co-administration de 200 mg de kétoconazole et de 400 mg
d'atazanavir chez les sujets sains a entraîné une faible augmentation de l 'AUC d'atazanavir et de la
Cmax (respectivement 11% et 3%). Les concentrations plasmatiques d'atazanazir et du ritonavir peuvent
être augmentées par le kétoconazole et l'itraconazole. Des doses élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour) doivent être utilisées avec précaution avec l'atazanavir associé au
ritonavir, en évaluant le risque et le bénéfice d'une telle association.
Warfarine: l'administration concomitante de REYATAZ avec le ritonavir produit une diminution ou,
moins souvent, une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). Il est recommandé de
surveiller attentivement l'INR pendant le traitement avec REYATAZ et ritonavir, particulièrement en
début de traitement.
Millepertuis (Hypericum perforatum): REYATAZ ne doit pas être pris conjointement avec des
produits contenant du millepertuis car il peut entraîner une réduction significative des concentrations
plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte
d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (cf 4.3).
39
4.6
Grossesse et allaitement
Il n'y pas d'étude contrôlée chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal n’ont pas mis en
évidence de toxicité sélective du développement ou d'effets sur la fonction reproductrice et la fertilité
(cf 5.3). REYATAZ devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ à la mère pendant la grossesse en terme
d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les
nouveaux-nés et nourrissons ne sont pas connues. Dans la période précédant l'accouchement, une
surveillance accrue et un traitement alternatif à REYATAZ devraient être envisagés.
Le passage éventuel de l'atazanavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Les études réalisées
chez le rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. En conséquence, il est recommandé aux
mères traitées par REYATAZ de ne pas allaiter leurs nourrissons. En règle générale, les femmes
infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du
VIH.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune donnée ne suggère qu'atazanavir affecte les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à
utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés
pendant les traitements contenant REYATAZ (cf 4.8).
4.8
Effets indésirables
Les données de sécurité et de tolérance de REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois
par jour sont limitées dans la mesure où cette association a seulement été évaluée chez 119 patients
dans l'étude 045 selon un schéma thérapeutique incluant également le ténofovir à la dose de 300 mg
une fois par jour et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Si l'on considère que le
ténofovir est associé à une diminution des taux plasmatiques d'atazanavir (associé ou non au ritonavir),
les données de tolérance issues de cette étude peuvent ne pas refléter pleinement le profil de tolérance
de REYATAZ associé au ritonavir lorsque cette combinaison est utilisée dans la pratique clinique en
association avec d'autres agents antirétroviraux excluant le ténofovir. Dans ce contexte, une
modification du profil de sécurité de REYATAZ ne peut être exclue.
La sécurité et la tolérance de REYATAZ en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ont
été évaluées au cours d’essais de phase II et III chez 1.596 patients adultes. La majorité de ces patients
(1.046) recevaient REYATAZ 400 mg une fois par jour non associé au ritonavir. La durée médiane de
suivi du traitement était de 102 semaines dans les essais de phase II et de 31 semaines dans les essais
de phase III. Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 300 mg
associé au ritonavir 100 mg une fois par jour et ceux recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour, à
l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les
patients recevant REYATAZ associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou
plusieurs INTI étaient: nausée (23%), maux de tête (10%), et ictère (10%). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 15%. L'ictère
survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (cf 4.4).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associées, chez les patients infectés par le
VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu
adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et
40
viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical
(bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles
que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulino-résistance, hyperglycémie et hyperlactatémie
(cf 4.4 et 5.1).
Patients adultes
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité
possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et au moins un INTI ont été signalés. La
fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquents
(≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
très rare (< 1/10.000).
Troubles du système immunitaire:
Troubles du métabolisme et de la
nutrition:
peu fréquents: réaction allergique
fréquents: lipodystrophie;
peu fréquents: anorexie, augmentation de l'appêtit, perte
de poids, prise de poids
Troubles psychiatriques:
peu fréquents: anxiété, dépression, troubles du sommeil
Troubles du système nerveux:
fréquents: maux de tête, insomnie, symptômes
neurologiques périphériques;
peu fréquents: rêves anormaux, amnésie, confusion,
vertiges, somnolence;
rare: démarche anormale
Troubles oculaires:
fréquents: ictère scléral
Troubles cardiaques et troubles
vasculaires:
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux:
peu fréquents: syncope;
rare: hypertension, oedème, palpitation
peu fréquents: dyspnée
Troubles gastrointestinaux:
fréquents: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
nausée, vomissement;
peu fréquents: dysgueusie, flatulence, gastrite,
pancréatite, aphtes buccaux;
rare: distension abdominale
Troubles hépatobiliaires:
très fréquents: jaunisse;
peu fréquents: hépatite;
rare: hépatosplénomégalie
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané:
Troubles musculosquelettiques et
du tissu conjonctif:
fréquents: rash;
peu fréquents: alopécie, prurit, urticaire;
rare: eczéma, vasodilatation, éruption vésiculo-bulleuse
peu fréquents: arthralgie, atrophie musculaire, myalgie;
41
rare: myopathie
Troubles rénaux et urinaires:
peu fréquents: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie;
rare: douleur rénale, protéinurie
Troubles du système reproductif et
du sein:
peu fréquents: gynécomastie
Troubles généraux et du site
d’administration:
fréquents: asthénie;
peu fréquents: douleur de poitrine, fatigue, fièvre, malaise
Anomalies biologiques:
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale (82% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 31% des
patients (26% de Grade 3, 5% de Grade 4, signalés majoritairement comme une élévation de la
bilirubine indirecte [non conjuguée]). Parmi les patients traités par REYATAZ 300 mg une fois par
jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour, 45% avaient une élévation de la bilirubine totale
de Grade 3-4 (cf 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par
REYATAZ et au moins un INTI incluaient: hyperamylasémie (11%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (4%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Un pour cent des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de Grade
3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
74 patients parmi les 585 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 20 patients
parmi les 119 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique.
Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases
hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la
fréquence des hyperbilirubinémies n’a été observée entre ces patients et les patients non infectés par
une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des
transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre REYATAZ et les traitements
comparateurs (cf 4.4).
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
génants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (cf 4.4 et 4.8).
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé
doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être
administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en
cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le
foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce
médicament est limité.
42
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase, code ATC: J05A E
Mécanisme d’action: l'atazanavir est un inhibiteur de protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides.
Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les
cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres
cellules.
Activité antivirale in vitro: l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1. La valeur de la concentration
efficace 50 (EC50) contre des isolats du VIH en l'absence du sérum humain a été de 2 à 5 nM.
L'association de 300 mg de REYATAZ administré une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois
par jour se traduit par une Cmin moyenne (±SD) de 862 (±838) ng/ml. La Cmin estimée et ajustée en
fonction de la fixation protéique (dans le sérum humain à 40%) est approximativement 50 à 300 fois
plus élevée que les valeurs EC50 générées dans les lignées cellulaires représentatives infectées par le
VIH. L'évaluation de l'activité anti-VIH d’association d’atazanavir avec la stavudine, la didanosine, la
lamivudine, la zidovudine, le nelfinavir, l'indinavir, le ritonavir, le saquinavir, ou l'amprénavir dans les
cellules mononuclées du sang périphérique infectées par le VIH a montré un effet antiviral additif avec
absence d’activité anti-VIH antagoniste et sans effet cytotoxique accru aux concentrations les plus
élevées utilisées pour l'évaluation de l'activité antivirale.
Résistance croisée in vitro – virus résistants à d'autres inhibiteurs de protéase: la sensibilité
d'atazanavir a été évaluée sur 943 isolats cliniques de patients naïfs de traitement par atazanavir et
présentant une large gamme de profils génotypiques et phénotypiques. In vitro, la perte de sensibilité à
l'atazanavir était évidente quand les isolats présentaient des niveaux de résistance élevés à plusieurs
inhibiteurs de protéase. En général, la sensibilité à l'atazanavir était maintenue (chez 83% des isolats,
la variation de l' EC50 restait inférieure à 2,5 fois la valeur initiale) parmi les isolats dont la résistance
se limitait à 2 IP au maximum.
18% des isolats avaient au moins 4 des 6 mutations suivantes qui sont considérées comme des
mutations critiques pour des inhibiteurs de protéase: les substitutions sur les amino acides 10, 46, 54,
82, 84 et 90. Ces isolats ont exprimé une modification médiane de l'EC50 de l'atazanavir de 12 fois par
rapport au type sauvage de l'atazanavir. Par conséquent, des isolats viraux présentant au moins 4 des
ces mutations spécifiques doivent être considérés comme résistants à l'atazanavir.
Résistance in vivo: chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, la substitution I50L, parfois en
association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Une résistance phénotypique à
l'atazanavir est retrouvée chez tous les clones viraux recombinants contenant la substitution I50L. Les
niveaux des résistances ont varié de 3,5 à 29 fois. L'insertion des substitutions I50L et I50V
correspondant respectivement à une résistance sélective à l'atazanavir et à l'amprénavir, n’entraine pas
de résistance croisée entre l'atazanavir et l'amprénavir.
Chez les patients prétraités, l'analyse de 74 isolats de patients qui ont développé une résistance à
l'atazanavir sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir +
saquinavir, la mutation I50L, précédemment décrite chez les patients naifs, a été retrouvée chez
seulement 9 isolats de patients traités par soit atazanavir ou atazanavir + ritonavir. La résistance chez
les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires
et secondaires habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de
protéase. Ces isolats ont développé des niveaux de résistance plus élevés aux autres inhibiteurs de
protéase.
Expérience clinique: chez les patients prétraités, le bénéfice de REYATAZ repose uniquement sur
l'étude 045 où REYATAZ 300 mg administré une fois par jour a été utilisé avec le ritonavir 100 mg
administré une fois par jour et comparé à l'association lopinavir + ritonavir.
43
L'étude 045 est une étude en cours, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ (300 mg une
fois par jour) associé au ritonavir (100 mg une fois par jour) au REYATAZ (400 mg une fois par jour)
associé au saquinavir capsules molles (1.200 mg une fois par jour) et au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir
(cf 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients
(358 randomisés) en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au
moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral
précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85
semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un
INNTI. Seize des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 18 des
123 patients (15%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des mutations aux IP
parmi les 6 suivantes : 10, 46, 54, 82, 84 et 90. Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient
une souche virale avec moins de deux mutations aux INTI. Les valeurs initiales moyennes des taux de
CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle: 14 à 1.543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux
d’ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle: 2,6 à 5,9 log10 copies/ml). La population incluse
dans cette étude était modérément pré-traitée.
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de l'évolution moyenne sur 24 semaines des
taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales.
A 24 semaines de traitement, la réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales était
de 1,86 log10 copies/ml pour le REYATAZ+ ritonavir et de 1,89 log10 copies/ml pour le lopinavir +
ritonavir. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir +
ritonavir (la différence était de 0,14 log10 copies/ml avec un intervalle de confiance à 97,5%
(IC 97,5%) de [-0,09, 0,37]). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last
observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,10 log10 copies/ml et un
IC 97,5% de [-0,13, 0,33]). Selon l'analyse en intention à traiter (ITT, donnée manquante = échecs),
les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient de 63% et
de 60%, dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir respectivement, et les
pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de 38% et de
41%, respectivement. Selon l'analyse en per protocol, les pourcentages des patients avec une charge
virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras REYATAZ +
ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient de 68% (47%) et de 68% (51%), respectivement. Les
augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales étaient de 83 cellules/mm3
et de 90 cellules/mm3 dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement.
Deux analyses en sous-groupe ont été effectuées en tenant compte des mutations génotypiques à
l'inclusion. Dans la première analyse, les résultats étaient significativement en faveur du bras lopinavir
+ ritonavir dans le sous-groupe de patients présentant ≥ 4 mutations parmi les mutations suivantes: 10,
20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90. Dans la deuxième analyse, pour les patients
présentant moins de 4 de mutations au niveau des codons 10, 46, 54, 82, 84, et 90 du gène de la
protéase, les pourcentages de patients ayant une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient
de 70% pour REYATAZ + ritonavir et de 65% pour lopinavir + ritonavir, et le pourcentage de patients
avec une chage virale VIH inférieure à 50 copies/ml était de 44% dans chaque bras de traitement. Chez
les patients présentant plus de 4 de ces mutations, le pourcentage de patients avec une charge virale
VIH inférieure à 400 copies/ml était de 19% pour REYATAZ + ritonavir et de 39% pour lopinavir +
ritonavir, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de
0% et 22% respectivement.
L’efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de
l’association lopinavir + ritonavir.
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant:
44
Etude –045 à 24 semaines
ATV/RTV
-8%
LPV/RTV
3%
Cholestérol LDL
-10%
-4%
Cholestérol HDL
-7%
0%
Triglycérides
-2%
31%
Cholestérol total
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des données limitées sont disponibles concernant la pharmacocinétique d'atazanavir en association
avec le ritonavir à faible dose. La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires
sains adultes et des patients infectés par le VIH; aucune différence importante n'a été observée entre
les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire et est caractérisée par une haute
variabilité inter/intra individuelle réduite par la nourriture. Chez les sujets sains, l'AUC de l'atazanavir
après administration des gélules ou de la poudre orale était similaire. Par conséquent, les patients
infectés par le VIH peuvent utiliser l'une ou l'autre formulation indifféremment.
Absorption: la pharmacocinétique d'atazanavir, potentialisée par le ritonavir, repose sur des données
limitées recueillies chez les patients. Dans une étude pharmacocinétique à doses répétées de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour pendant un repas léger
et réalisée chez des patients infectés par le VIH (n = 10) pendant 2 semaines, la concentration
maximale (Cmax) (écart type) à l'état d’équilibre était de 5,233 ng/ml (3,033) et survenait
approximativement 3,0 heures (Tmax) après l'administration: la concentration moyenne minimum à
l'état d'équilibre (écart type) était de 862 ng/ml (838). L'AUC plasmatique moyenne d'atazanavir à
l'état d'équilibre (écart type) était de 53,761 ng.hr/ml (35,294).
Effet de l'alimentation: l'administration d'atazanavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a
diminué le coefficient de variation de l'AUC et de la Cmax d’environ la moitié par rapport à la prise à
jeun. Une diminution similaire du coefficient de variation a été mesurée après l'administration de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour avec un repas léger
chez des sujets sains. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit
être administré avec de la nourriture.
Distribution: la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme: les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Elimination: après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. La demi-vie d'élimination
moyenne d'atazanavir chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 10) était de 8,6 heures à l'état
45
d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir
une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles chez les patients atteint d’insuffisance rénale (cf 4.2). Toutefois, l'insuffisance rénale
devrait avoir peu d’effet sur l'élimination d'atazanavir
Insuffisance hépatique: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de
l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg
d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des
concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (cf 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe: une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race: une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a
pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Nourrissons, enfants et adolescents: la pharmacocinétique d'atazanavir après administration de doses
répétées chez l'enfant est en cours d'étude (cf 4.2). Les données sont actuellement insuffisantes pour
recommander une posologie.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne
l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Le canal potassique cardiaque humain cloné, hERG, était inhibé à 15% lors d'un dosage de "patch
clamp" à une concentration (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez
l'homme. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace
PR, allongement de l'espace QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors
d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de
2 semaines et de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification
électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas
connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus
(cf 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de
surdosage (cf 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
46
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogeniques in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérées par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour
l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les
rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule:
Crospovidone
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
47
Enveloppe de la gélule:
Gélatine
Indigotine (E132)
Dioxide de titane (E171)
L'encre blanche contenant:
Shellac
Dioxide de titane (E171)
Hydroxyde d'ammonium
Propylène glycol
Siméthicone
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité fermés par des bouchons sécurisés en polypropylène.
Chaque flacon contient 60 gélules.
Chaque plaque thermoformée Alu/Alu contient 6 gélules, 60 gélules par étui.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
48
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg/1,5 g poudre orale
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque cuillère mesure de 1,5 g de poudre orale contient 50 mg d'atazanavir correspondant à
56,95 mg de sulfate d'atazanavir.
Pour les excipients, cf 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre orale.
Poudre blanche à jaune pâle
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
REYATAZ est indiqué, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement de
l'infection par le VIH chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux.
Chez les patients prétraités par des antirétroviraux, la démonstration de l'efficacité est basée sur une
étude comparant REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour à
l'association lopinavir/ritonavir, chaque bras étant associé au ténofovir (cf 4.8 et 5.1). Sur la base des
données virologiques et cliniques disponibles, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des
souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (> 4 mutations). Le choix d'un traitement
par REYATAZ devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (cf 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Voie orale.
Adultes: la poudre orale est disponible pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules. La dose
recommandée de REYATAZ est 300 mg (6 cuillère-mesures) une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture (cf 4.5). Le ritonavir agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir (cf 4.5 et 5.1). Une cuillère-mesure de 1,5 g de poudre orale équivaut
à 50 mg d’atazanavir.
Si REYATAZ en association avec le ritonavir est administré avec de la didanosine, il est recommandé
de prendre la didanosine 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir, combinaison prise avec de la
nourriture (cf 4.5).
Nourrissons, enfants et adolescents: l'efficacité et la tolérance de REYATAZ n'ont pas été établies
dans cette population (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n’est nécessaire (cf 5.2).
Patients présentant une insuffisance hépatique: REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez
les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit
49
être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ
ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.3, 4.4
et 5.2).
La poudre orale doit être prise avec de la nourriture.
Le prescripteur doit conseiller le patient d'utiliser la cuillère-mesure fournie pour prendre une cuillère
bien remplie de poudre en vrac du flacon. Le patient doit doucement réduire le niveau de poudre dans
la cuillère en raclant la poudre supplémentaire dans le flacon en utilisant le côté plat d'un couteau ou
d'une spatule. On conseillera aux patients de ne pas tasser la poudre dans la cuillère ou d'essayer de
réduire le niveau de la poudre en secouant la cuillère ou en tapant dessus.
La poudre orale peut être mélangée avec de l'eau, du lait, de la compote de pommes ou du yaourt. Une
fois mélangée avec ces derniers, elle doit être utilisée dans les 6 heures.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à l'atazanavir ou à l'un des excipients (cf 6.1).
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf 4.2 et 4.4).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine (cf 4.5).
REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont
des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex.,
astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil et les dérivés de l'ergot de seigle,
notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (cf 4.5).
REYATAZ ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) (cf 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, n’ont
pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des
précautions adaptées doivent être maintenues.
Actuellement, les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique chez les
patients naïfs de traitement antirétroviral.
La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par
jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le
profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas
recommandée.
Patients avec pathologies coexistantes
L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont
été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf. 4.2 et 4.3). La tolérance et
l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques
sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables
hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomittant anti-hépatite B ou C, se référer
également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (cf 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y des
signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de
traitement doit être envisagé.
50
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients
recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des
antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième
degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement si le
bénéfice l'emporte sur le risque (cf 5.1).
Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée,
bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent
être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Phénylcétonurie
REYATAZ poudre orale contient de l'aspartame utilisé comme agent édulcorant. L'aspartame produit
une source de phénylalanine et, par conséquent, peut ne pas convenir aux personnes souffrant de
phénylcétonurie.
Diabète
REYATAZ poudre orale contient 7,3 g de sucrose pour une dose journalière de 300 mg. Ceci doit être
pris en compte chez les patients présentant un diabète sucré. Les patients présentant des problèmes
héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance
en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Redistribution des graisses et anomalies métaboliques
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,
à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de
ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n’est pas
complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase
(IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre
part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus
avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral
avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une
évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de
la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée
(cf 4.8).
Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs (cf 5.1). Cependant, l'impact clinique de ces résultats,
notamment sur le risque cardiovasculaire n'est pas connu.
Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d’exacerbation de diabète sucré existant ont
été rapportées chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux,
l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients
présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments
susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDPglucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ (cf 4.8). Des
élévations des transaminases hépatiques associée à des élévations de la bilirubine chez les patients
51
recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d’une recherche d'autres étiologies. Un traitement
antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé
intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas
recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et
l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé avec une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à
l'inhibition de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la coadministration de ces deux médicaments n'est pas recommandée (cf 4.5).
Interactions avec d'autres médicaments:
La co-administration de REYATAZ avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée
(cf 4.5).
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ et du
ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf 4.3 et 4.5).
L'utilisation concomittante de REYATAZ et des contraceptifs oraux doit être évitée (cf 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lorque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir
peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement
à base de REYATAZ et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine
(cf 4.3).
Agents antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI):
Des études d'interactions avec la stavudine, la lamivudine et la zidovudine ont été réalisées avec
REYATAZ non associé au ritonavir. Sur la base de données issues de ces études et considérant qu'un
impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas attendu, la
co-administration de REYATAZ et du ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la
pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés. Ceci est également valable pour
l'abacavir. Dans la mesure où REYATAZ associé au ritonavir doit être administré avec de la
nourriture, la didanosine doit être prise 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir.
Disoproxil fumarate de ténofovir: les concentrations d'atazanavir (AUC et Cmin) diminuent lorsque le
ténofovir est coadministré avec REYATAZ (diminution de 25% et de 40% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'atazanavir 400 mg seul). Lorsque le ritonavir est associé à l'atazanavir,
l'impact négatif du ténofovir sur la Cmin d'atazanavir est significativement réduit alors que la
diminution de l'AUC est de la même amplitude (diminution de 25% et 26% de l'AUC et de la Cmin
respectivement comparé à l'association atazanavir/ritonavir 300/100 mg). L'efficacité de REYATAZ
associé au ritonavir et combiné au ténofovir chez les patients prétraités a été démontrée dans l'étude
clinique 045 (cf 4.8 et 5.1).
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI):
Efavirenz: si REYATAZ est co-administré avec l'éfavirenz, qui diminue l'exposition d'atazanavir, il est
recommandé d'augmenter la dose de REYATAZ à 400 mg avec le ritonavir 100 mg lors d'une
52
co-administration avec l'éfavirenz 600 mg (le tout en une prise par jour avec de la nourriture). Ce
schéma permet d'obtenir une exposition identique à celle obtenue avec atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg.
Aucune donnée d'efficacité ou de tolérance n'est disponible sur cet ajustement posologique de
REYATAZ en cas d'association à l'éfavirenz.
Névirapine: les effets d'une administration conjointe de REYATAZ et de la névirapine n'ont pas été
étudiés. La névirapine est un inducteur métabolique du CYP3A4 et devrait diminuer les concentrations
d'atazanavir. En conséquence, en l'absence de données concernant l'interaction attendue entre
REYATAZ associé au ritonavir et de la névirapine, cette co-administration n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de protéase:
Indinavir: l'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à
l'inhibition de l'UGT. L'association de REYATAZ et de l'indinavir n'est pas recommandée (cf 4.4).
Ritonavir: sur la base de données chez les volontaires sains, il a été démontré que l'addition de 100 mg
de ritonavir à 300 mg d'atazanavir augmente de manière significative les paramètres
pharmacocinétiques de l'atazanavir (approximativement, augmentation de 2 fois l'AUC et
augmentation de 7 fois la Cmin en comparaison à 400 mg d'atazanavir sans ritonavir). Chez les patients,
les données pharmacocinétiques limitées actuellement disponibles suggèrent que l'impact du ritonavir
pourrait être moins marqué sur la Cmin (approximativement, augmentation de 3 fois).
La co-administration de REYATAZ avec le ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été
étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation des concentrations des autres
inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Autres médicaments
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides: l'augmentation du pH gastrique induite
par les antiacides, y compris les médicaments tamponnés peut entraîner une baisse de concentration
plasmatique d'atazanavir associé au ritonavir. REYATAZ associé au ritonavir devrait être administré
2 heures avant ou 1 heure après les médicaments tamponnés.
Antiarrhythmiques (amiodarone, lidocaïne par voie systémique, quinidine): les concentrations peuvent
être augmentées lorsqu'ils sont co-administrées avec REYATAZ associé au ritonavir. Une vigilance
accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarrhythmiques.
L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (cf 4.3).
Anticancéreux: l'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec
pour conséquence des toxicités d'irinotécan accrues.
Inhibiteurs calciques: la co-administration du bépridil avec REYATAZ n'est pas recommandée
(cf 4.3). La co-administration du diltiazem (180 mg une fois par jour) avec l'atazanavir (400 mg une
fois par jour) chez les sujets sains a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois l'exposition au diltiazem et
au désacétyl-diltiazem sans aucune modification de la pharmacocinétique de l'atazanavir. Il y avait un
allongement de de l'espace de PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co-administration du
diltiazem et de REYATAZ en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée. Une réduction de 50%
de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie par la titration selon les besoins et la
surveillance de l'ECG. Les concentrations plasmatiques du vérapamil peuvent également être
augmentées par REYATAZ associé au ritonavir; en conséquence, une vigilance est nécessaire lorsque
le vérapamil est co-administré au REYATAZ associé au ritonavir.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine, atorvastatine): la simvastatine et la
lovastatine sont principalement métabolisées par le CYPA4 et l'administration conjointe au
REYATAZ associé au ritonavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations. L'utilisation
concomittante de la simvastatine ou de la lovastatine n'est pas recommandée compte tenu du risque
53
accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses. Ce risque peut être également augmenté lorsque les
inhibiteurs de protéase, y compris REYATAZ associé au ritonavir, sont administrés conjointement à
l'atorvastatine, également métabolisée par CYPA4. La prudence est recommandée.
Antagonistes des récepteurs H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons: les effets des antagonistes de
récepteurs H2, des inhibiteurs de la pompe à protons ou des anti-acides gastriques sur REYATAZ
n'ont pas été étudiés; cependant, des diminutions des concentrations plasmatiques d'atazanavir sont
attendues en raison de l'augmentation du pH gastrique lorsque que ces médicaments sont administrés
avec REYATAZ associé au ritonavir. La prudence est recommandée.
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus): les concentrations de ciclosporine, de
tacrolimus ou de sirolimus peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec REYATAZ
associé au ritonavir. Un suivi thérapeutique plus fréquent des concentrations de ces médicaments est
recommandée jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
Macrolides: la co-administration de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2 fois l'exposition à la clarithromycine et à
une diminution de 70% de l'exposition à 1a 14-OH clarithromycine, ainsi qu'une augmentation de 28%
de l'AUC d'atazanavir. La réduction de la dose de clarithromycine peut entraîner des concentrations
thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Aucune recommandation concernant la
réduction de dose ne peut être faite; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque
REYATAZ associé au ritonavir est co-administré avec la clarithromycine.
Contraceptifs oraux (éthinyl estradiol, noréthindrone): la concentration moyenne de l'éthinyl estradiol,
à la dose dose 35 µg administré conjointement à l'atazanavir 400 mg une fois par jour, était augmentée
jusqu'à un niveau de concentrations moyennes comprises entre celles produites par une dose de 35 µg
et une dose de 50 µg d'éthinyl estradiol, et l'AUC du noréthindrone a été augmentée environ 2 fois. En
revanche, le ritonavir peut diminuer les concentrations d'éthinyl estradiol. Les effets de
l'administration conjointe des contraceptifs oraux et de REYATAZ associé au ritonavir n'ont pas été
étudiés. L'utilisation concomitante de REYATAZ et des contraceptifs oraux doit être évitée (cf 4.4).
Des méthodes alternatives fiables de contraception doivent être envisagées.
Rifabutine: l'administration simultanée de 400 mg d'atazanavir et de 150 mg de rifabutine une fois par
jour pendant 14 jours n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la Cmax ou de
l'AUC d'atazanavir. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour REYATAZ. La Cmax de la
rifabutine pour la dose de 150 mg était 1,5 fois supérieure et l'AUC 2,3 fois supérieure aux données
bibliographiques pour une dose standard de 300 mg. Une réduction pouvant aller jusqu'à 75% de la
dose de rifabutine (c.à d., 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée lors de
l'administration conjointe à REYATAZ associé au ritonavir.
Rifampicine: bien que l'effet de la rifampicine sur REYATAZ n'ait pas été étudié, la rifampicine
entraîne une diminution des concentrations plasmatiques et de l'AUC de la plupart des inhibiteurs de
protéase d'environ 90%. Ceci peut entraîner une perte d'efficacité et le développement de résistance.
L'utilisation concomitante de REYATAZ et de rifampicine est contre-indiquée (cf 4.3).
Sildénafil: le sildénafil est métabolisé par CYP3A4. L'administration concomitante de REYATAZ peut
entraîner une augmentation des concentrations de sildénafil et une augmentation des événements
indésirables associés au sildénafil, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Les
patients doivent être informés de ces événtuels effets secondaires.
Agents antifongiques triazolés: la co-administration avec le kétoconazole a seulement été étudiée avec
REYATAZ non associé au ritonavir. La co-administration de 200 mg de kétoconazole et de 400 mg
d'atazanavir chez les sujets sains a entraîné une faible augmentation de l'AUC d'atazanavir et de la
Cmax (respectivement 11% et 3%). Les concentrations plasmatiques d'atazanazir et du ritonavir peuvent
être augmentées par le kétoconazole et l'itraconazole. Des doses élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour) doivent être utilisées avec précaution avec l'atazanavir associé au
ritonavir, en évaluant le risque et le bénéfice d'une telle association.
54
Warfarine: l'administration concomitante de REYATAZ avec le ritonavir produit une diminution ou,
moins souvent, une augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). Il est recommandé de
surveiller attentivement l'INR pendant le traitement avec REYATAZ et ritonavir, particulièrement en
début de traitement.
Millepertuis (Hypericum perforatum): REYATAZ ne doit pas être pris conjointement avec des
produits contenant du millepertuis car il peut entraîner une réduction significative des concentrations
plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte
d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (cf 4.3).
4.6
Grossesse et allaitement
Il n'y pas d'étude contrôlée chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal n'ont pas mis en
évidence de toxicité sélective du développement ou d'effets sur la fonction reproductrice et la fertilité
(cf 5.3). REYATAZ devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ à la mère pendant la grossesse en terme
d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les
nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Dans la période précédant l'accouchement, une
surveillance accrue et un traitement alternatif à REYATAZ devraient être envisagés.
Le passage événtuel de l'atazanavir dans le lait maternel humain n’a pas été établie. Les études
réalisées chez le rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. En conséquence, il est
recommandé aux mères traitées par REYATAZ de ne pas allaiter leurs nourrissons. En règle générale,
les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune donnée ne suggère qu'atazanavir affecte les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à
utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés
pendant les traitements contenant REYATAZ (cf 4.8).
4.8
Effets indésirables
Les données de sécurité et de tolérance de REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois
par jour sont limitées dans la mesure où cette association a seulement été évaluée chez 119 patients
dans l'étude 045 selon un schéma thérapeutique incluant également le ténofovir à la dose de 300 mg
une fois par jour et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Si l'on considère que le
ténofovir est associé à une diminution des taux plasmatiques d'atazanavir (associé ou non au ritonavir),
les données de tolérance issues de cette étude peuvent ne pas refléter pleinement le profil de tolérance
de REYATAZ associé au ritonavir lorsque cette combinaison est utilisée dans la pratique clinique en
association avec d'autres agents antirétroviraux excluant le ténofovir. Dans ce contexte, une
modification du profil de sécurité de REYATAZ ne peut pas être exclue.
La sécurité et la tolérance de REYATAZ en association avec d’autres médicaments antirétroviraux ont
été évaluées au cours d’essais de phase II et III chez 1.596 patients adultes. La majorité de ces patients
(1.046) recevaient REYATAZ 400 mg une fois par jour non associé au ritonavir. La durée médiane de
suivi du traitement était de 102 semaines dans les essais de phase II et de 31 semaines dans les essais
de phase III. Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 300 mg
associé au ritonavir et ceux recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et
des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant
REYATAZ associé au ritonavir.
55
Parmi les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou
plusieurs INTI étaient: nausée (23%), maux de tête (10%), et ictère (10%). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 15%. L'ictère
survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (cf 4.4).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH,
à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux
sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale,
une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de
bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles
que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulino-résistance, hyperglycémie et hyperlactatémie
(cf 4.4 et 5.1).
Patients adultes
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère et qui ont au moins un lien de causalité
possible avec le traitement contenant de REYATAZ et au moins un INTI ont été également signalés.
La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante: très
fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); très rare (< 1/10.000).
Troubles du système immunitaire:
Troubles du métabolisme et de la
nutrition:
peu fréquents: réaction allergique
fréquents: lipodystrophie;
peu fréquents: anorexie, augmentation de l'appêtit, perte
de poids, prise de poids
Troubles pychiatriques:
peu fréquents: anxiété, dépression, toubles du sommeil
Troubles du système nerveux:
fréquents: maux de tête, insomnie, symptômes
neurologiques périphériques;
peu fréquents: rêves anormaux, amnésie, confusion,
vertiges, somnolence;
rare: démarche anormale
Troubles oculaires:
fréquents: ictère scléral
Troubles cardiaques et troubles
vasculaires:
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux:
peu fréquents: syncope;
rare: hypertension, oedème, palpitation
peu fréquents: dyspnée
Troubles gastrointestinaux:
fréquents: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
nausée, vomissement;
peu fréquents: dysgueusie, flatulence, gastrite,
pancréatite, aphtes buccaux;
rares: abdominal distension
Troubles hépatobiliaires:
très fréquents: jaunisse;
peu fréquents: hépatite;
rare: hépatosplénomégalie
56
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané:
Troubles musculosqueletiques et
du tissu conjonctif:
fréquents: rash;
peu fréquents: alopécie, prurit, urticaire;
rare: eczéma, vasodilatation, éruption vésiculo-bulleuse
peu fréquents: arthralgie, atrophie musculaire, myalgie;
rares: myopathie
Troubles rénaux et urinaires:
peu fréquents: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie;
rare: douleur rénale, protéinurie
Troubles du système reproductif et
du sein:
peu fréquents: gynécomastie
Troubles généraux et du site
d’administration:
fréquents: asthénie;
peu fréquents: douleur de poitrine, fatigue, fièvre, malaise
Anomalies biologiques:
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant de l'atazanavir et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale (82% de Grade 1,
2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 31% des
patients (26% de Grade 3, 5% de Grade 4 signalés majoritairement comme une élévation de la
bilirubine indirecte [non conjuguée]). Parmi les patients traités par REYATAZ 300 mg en une fois par
jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour, 45% avaient une élévation de la bilirubine totale
de Grade 3-4 (cf 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités
par REYATAZ et au moins un INTI incluaient: hyperamylasémie (11%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (4%), élévation des ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Un pour cent de ces patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de
Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
74 patients parmi les 585 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 20 patients
parmi les 119 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus
susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux
sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été
observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des
hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était
comparable entre REYATAZ et les traitements comparateurs (cf 4.4).
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
génants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (cf 4.4 et 4.8).
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique etr nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé
57
doit se faire par vomissement provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être
administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en
cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le
foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce
médicament est limité.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase, code ATC: J05A E
Mécanisme d’action: l'atazanavir est un inhibiteur de protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides.
Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les
cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres
cellules.
Activité antivirale in vitro: l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1. La valeur de la concentration
efficace 50 (EC50) contre des isolats du VIH en l'absence du sérum humain a été de 2 à 5 nM.
L'association de 300 mg de REYATAZ administré une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois
par jour se traduit par une Cmin moyenne (±SD) de 862 (±838) ng/ml. La Cmin estimée et ajustée en
fonction de la fixation protéique (dans le sérum humain à 40%) est approximativement 50 à 300 fois
plus élevée que les valeurs EC50 générées dans les lignées cellulaires représentatives infectées par le
VIH. L'évaluation de l'activité anti-VIH d'associations d’atazanavir avec la stavudine, la didanosine, la
lamivudine, la zidovudine, le nelfinavir, l'indinavir, le ritonavir, le saquinavir, ou l'amprénavir dans les
cellules mononuclées du sang périphérique infectées par le VIH a montré un effet antiviral additif avec
absence d'activité anti-VIH antagoniste et sans effet cytotoxique accru aux concentrations les plus
élevées utilisées pour l'évaluation de l'activité antivirale.
Résistance croisée in vitro – virus résistants à d'autres inhibiteurs de protéase: la sensibilité
d'atazanavair a été évaluée sur 943 isolats cliniques de patients naïfs de traitement par atazanavir et
présentant une large gamme de profils génotypiques et phénotypiques. In vitro, la perte de sensibilité à
l'atazanavir était évidente quand les isolats présentaient des niveaux de résistance élevés à plusieurs
inhibiteurs de protéase. En général, la sensibilité à l'atazanavir était maintenue (chez 83% des isolats, la
variation de l'EC50 restait inférieure à 2,5 fois la valeur initiale) parmi les isolats dont la résistance se
limitait à 2 IP au maximum.
18% des isolats avaient au moins 4 des 6 mutations suivantes qui sont considérées comme des
mutations critiques pour des inhibiteurs de protéase: les substitutions sur les amino acides 10, 46, 54,
82, 84 et 90. Ces isolats ont exprimé une modification médiane de l'EC50 de l'atazanavir de 12 fois par
rapport au type sauvage. Par conséquent, des isolats viraux présentant au moins 4 des ces mutations
spécifiques doivent être considérés comme résistants à l'atazanavir.
Résistance in vivo: chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, la substitution I50L, parfois en
association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir . Une résistance phénotypique à
l'atazanavir est retrouvée chez tous les clones viraux recombinants contenant la substitution I50L. Les
niveaux de résistances ont varié de 3,5 à 29 fois. L' insertion des substitutions I50L et I50V
correspondant respectivement à une résistance sélective à l'atazanavir et à l'amprénavir, n'entraîne pas
de résistance croisée entre l'atazanavir et l'amprénavir.
Chez les patients prétraités, l'analyse de 74 isolats de patients qui ont développé une résistance à
l'atazanavir sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir +
saquinavir, la mutation I50L, précédemment décrite chez les patients naïfs, a été retrouvé chez
seulement 9 isolats de patients traités par soit atazanavir ou atazanavir + ritonavir précédemment décrit
chez les patients naïfs de traitement. La résistance chez les patients prétraités survient principalement
par l'accumulation des mutations de résistance primaires et secondaires habituellement décrites comme
58
étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase. Ces isolats ont développé des niveaux
de résistance plus élevés aux autres inhibiteurs de protéase.
Expérience clinique: chez les patients prétraités, le bénéfice de REYATAZ repose uniquement sur
l'étude 045 où REYATZ 300 mg administré une fois par jour a été utilisé avec le ritonavir 100 mg
administré une fois par jour et comparé à l'association lopinavir + ritonavir.
L'étude 045 est une étude en cours, randomisée et multicentrique comparant REYATZ (300 mg une
fois par jour) associé au ritonavir (100 mg une fois par jour) au REYATAZ (400 mg une fois par jour)
associé au saquinavir capsules molles (1200 mg une fois par jour) et au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir
(cf 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients
(358 randomisés) en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au
moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral
précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de
85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevait un IP et 60% recevaient un
INNTI. Seize des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 18 des
123 patients (15%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des mutations aux IP
parmi les 6 suivantes: 10, 46, 54, 82, 84 et 90. Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient
une souche virale avec moins de deux mutations aux INTI. Les valeurs initiales moyennes des taux de
CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle: 14 à 1543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux
d’ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle: 2,6 à 5,9 log10 copies/ml). La population incluse
dans cette étude était modérément pré-traitée.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de l'évolution moyenne sur 24 semaines des
taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales.
A 24 semaines de traitement, la réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales était
de 1,86 log10 copies/ml pour le REYATAZ + ritonavir et de 1,89 log10 copies/ml pour le lopinavir +
ritonavir. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir +
ritonavir (la différence était de 0,14 log10 copies/ml avec un intervalle de confiance à 97,5% (IC
97,5%) de [-0,09, 0,37]). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation
carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,10 log10 copies/ml et un IC 97,5% de
[-0,13, 0,33]). Selon l'analyse en intention de traiter (ITT, donnée manquante = échec), les
pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient de 63% et de
60%, dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement. Le pourcentage de
patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml ritonavir était de 38% et de 41%,
respectivement. Selon l'analyse en per protocol, les pourcentages de patients avec une charge virale
VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras REYATAZ + ritonavir et le
bras lopinavir + ritonavir étaient de 68% (47%) et de 68% (51%), respectivement. Les augmentations
moyennes des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales étaient de 83 cellules/mm3 et de
90 cellules/mm3 dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement. Deux
analyses en sous-groupe ont été effectuées en tenant compte des mutations génotypiques à l'inclusion.
Dans la première analyse, les résultats étaient significativement en faveur du bras lopinavir + ritonavir
dans le sous-groupe de patients présentant ≥ 4 mutations parmi les mutations suivantes: 10, 20, 24, 32,
33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90. Dans la deuxième analyse, pour les patients présentant
moins de 4 mutations au niveau des codons 10, 46, 54, 82, 84, et 90 du gène de la protéase, le
pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml était de 70% pour
REYATAZ + ritonavir et de 65% pour lopinavir + ritonavir, et le pourcentage de patients avec une
charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml était de 44% dans chaque bras de traitement. Chez les
patients présentant plus de 4 de ces mutations, le pourcentage de patients avec une charge virale VIH
inférieure à 400 copies/ml était de 19% pour REYATAZ + ritonavir et de 39% pour lopinavir +
ritonavir, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de
0% et 22% respectivement.
L'efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l’association
lopinavir + ritonavir.
59
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant:
Etude - 045 à 24 semaines
Cholestérol total
ATV/RTV
-8%
LPV/RTV
3%
Cholestérol LDL
-10%
-4%
Cholestérol HDL
-7%
0%
Triglycérides
-2%
31%
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des données limitées sont disponibles concernant la pharmacocinétique d'atazanavir en association
avec le ritonavir à faible dose. La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires
sains adultes et des patients infectés par le VIH; aucune différence importante n'a été observée entre
les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire et est caractérisée par une haute
variabilité inter/intra individuelle réduite par la nourriture. Chez les sujets sains, l'AUC d'atazanavir
après administration des gélules ou de la poudre orale était similaire. Par conséquent, les patients
infectés par le VIH peuvent utiliser l'une ou l'autre formulation indifféremment.
Absorption: la pharmacocinétique d'atazanavir, potentialisée par le ritonavir, repose sur des données
limitées recueillies chez les patients. Dans une étude pharmacocinétique à doses répétées de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour avec un repas léger et
réalisée chez des patients infectés par le VIH (n = 10), pendant 2 semaines, la concentration maximale
(Cmax) (écart type) à l'état d'équilibre était de 5,233 ng/ml (3,033), et survenait approximativement
3,0 heures (Tmax) après l'administration: la concentration moyenne minimum à l'état d'équilibre (écart
type) était de 862 ng/ml (838). L'AUC plasmatique moyenne (écart type) d'atazanavir à l'état
d'équilibre était de 53,761 ng.hr/ml (35,294).
Effet de l'alimentation: l'administration d'atazanavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a
diminué le coefficient de variation de l'AUC et de la Cmax d’environ la moitié par rapport à la prise à
jeun. Une diminution similaire du coefficient de variation a été mesurée après l'administration de
REYATAZ 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour avec un repas léger
chez des sujets sains. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit
être administré avec de la nourriture.
Distribution: la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la
alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement,
à la concentration de 1000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le
VIH recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines,
l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme: les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
Elimination: après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non transformé a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la dose
administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7%
60
après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. La demi-vie d'élimination moyenne
d'atazanavir chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 10) était de 8,6 heures à l'état d'équilibre
suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par
jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles chez les patients atteint d’insuffisance rénale (cf. 4.2). Toutefois, un impact de
l'insuffisance rénale devrait avoir peu d'effet sur l'élimination d'atazanavir.
Insuffisance hépatique: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de
l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg
d'atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations
d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée à sévère. (cf. 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe: une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.
Race: une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a
pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Nourrissons, enfants et adolescents: la pharmacocinétique d'atazanavir après administration de doses
répétes chez l'enfant est en cours d'étude. Les données sont actuellement insuffisantes pour
recommander une posologie (cf 4.2).
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles, une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l' Homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne
l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Le canal potassique cardiaque humain cloné, hERG, était inhibé à 15% lors d'un dosage de "patch
clamp" à une concentration (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez
l'homme. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace
PR, allongement de l'espace QT, et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors
d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de
2 semaines et de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification
électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas
connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus
(cf 4.4 et 4.8). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doît être considéré en cas de
surdosage (cf 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
61
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'Homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogeniques in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérées par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour
l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les
rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
62
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Aspartame (E951)
Sucrose
Arôme orange-vanille incluant:
Amidon modifié
Dextrose
Butylhydroxytoluène
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture: 2 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Maintenir le flacon soigneusement fermé.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité fermés par des bouchons sécurisés en polypropylène.
Chaque flacon contient 180 g de REYATAZ et est conditionné dans un étui contenant une cuillèremesure.
6.6
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
63
ANNEXE II
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
C.
OBLIGATIONS SPÉCIFIQUES À REMPLIR PAR LE
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
64
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Bristol-Myers Squibb, Champ «Lachaud», La Goualle, F-19250 Meymac (France)
B.
CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, 4.2).
•
AUTRES CONDITIONS
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit informer la Commission européenne des
prévisions de mise sur le marché du médicament autorisé par cette décision.
C.
OBLIGATIONS SPÉCIFIQUES À REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mener à son terme le programme d’études
suivant selon le calendrier indiqué, les résultats obtenus serviront de base pour la réévaluation annuelle
du rapport bénéfice/risque.
Données cliniques
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Le demandeur fournira les résultats des études en cours (notamment étude 045 à 48 semaines, y
compris analyse de la population à traiter et analyse de la population traitée selon le protocole)
afin d’étayer davantage le profil bénéfice/risque de l’atazanavir (ATV). Un rapport d’étude
clinique sera fourni en mars 2004 (en modification de type II).
Le demandeur fournira des données cliniques relatives à l’utilisation de l’ATV avec ritonavir
(ATV/r) en association triple administrée une fois par jour, cette association devant être de plus
en plus utilisée en pratique clinique avec l'arrivée de l'association ATV/r en une prise
quotidienne. Un rapport d’étude (-089) à 24 semaines sera fourni en juin 2005 et un rapport à 48
semaines de la même étude le sera en décembre 2005.
Le demandeur poursuivra l’évaluation des effets pharmacocinétiques de l’atazanavir renforcé
par ritonavir chez les patients (dans ce domaine, la sous-étude pharmacocinétique 045 devra être
fournie et les données relatives aux effets pharmacocinétiques hors utilisation de tenofovir
devront l’être également). Le rapport de la sous-étude pharmacocinétique 045 sera fourni en
juin 2004 et celui de la sous-étude pharmacocinétique 089 en juin 2005.
Le demandeur fournira des résultats de l’étude des interactions médicamenteuses avec ATV et
VIDEX EC. Le rapport final de l'étude sera soumis en décembre 2004.
Le demandeur fournira des résultats de l’étude des interactions médicamenteuses avec ATV/r et
la névirapine. Le rapport final de l'étude sera soumis en décembre 2005.
Considérant que l’ajustement de dose actuel de l’ATV/r en association avec l’efavirenz est
fondé sur une extrapolation, le demandeur fournira des données cliniques pour étayer les aspects
relatifs à la sécurité et à l’efficacité de cette recommandation. Le rapport à 24 semaines sera
fourni en juin 2005 et un rapport à 48 semaines le sera en décembre 2005.
Le demandeur doit s’engager à analyser la réponse virologique conformément aux études en
cours (si possible) et planifiées des sous-types VIH. Le demandeur s’engage à procéder de la
65
8.
9.
sorte dans la mesure du possible dans le cadre des études cliniques et à mentionner les résultats
dans les rapports d’étude clinique.
Le demandeur poursuivra ses examens pour étayer les profils de résistance phénotypique et
génotypique du médicament à partir de études cliniques en cours. Ceci sera fait régulièrement
tout au long du programme clinique.
La capacité à induire une faible dyslipidémie qui caractérise l’ATV a été étayée dans le cadre du
développement du médicament. Néanmoins, en l’absence d’études spécifiques portant sur
l’incidence de l’ATV chez des patients souffrant de dyslipidémie à l’entrée dans l’étude, il est
difficile de faire valoir cette éventuelle valeur ajoutée. Il aurait été particulièrement intéressant
d’analyser la différence par rapport à des patients souffrant de dyslipidémie induite par des
inhibiteurs de protéase (seules quelques maigres données dérivées des études 007 et 008 ont été
fournies). Le demandeur devra s’engager à réaliser des études cliniques adaptées dans ce
domaine afin d’apporter une réponse fiable en termes de gestion thérapeutique des patients. Un
rapport à 48 semaines de l’étude 067 sera fourni en septembre 2005, un rapport à 12 semaines et
un autre à 48 semaines de l’étude 100 le seront en janvier et octobre 2005, respectivement.
Pharmacovigilance
1.
La surveillance post-marketing portera sur: les anormalités lipidiques, les événements
hépatiques, les événements cardiaques, la lipodystrophie, l’hyperbilirubinémie, la jaunisse,
l’ictère, les éruptions cutanées, l’acidose lactique et la dépression. Les résultats de suivi seront
inclus dans chaque PSUR.
2.
Des examens complémentaires sont nécessaires afin de mieux apprécier le potentiel
cardiotoxique de ce médicament:
la dose et la prolongation de l’intervalle QTc avec l’ATV en fonction de la concentration, et en
particulier en association avec une faible dose de ritonavir, devront faire l’objet d’un examen.
•
L’essai HERG in vitro devra être réalisé de nouveau dans des conditions bien déterminées
(cellules de mammifères, avec le dofétilide, la cisapride ou E4031 comme témoin positif).
•
L’étude in vitro sur les fibres de Purkinje devra être réalisée de nouveau dans des
conditions extrêmes (fréquence de stimulation < 0,3 Hz).
•
Les résultats de l’étude AI424034 (une différence importante dans l’intervalle QTc
comprise entre 30 millisecondes et 60 millisecondes pour les mâles sous ATV) devront
faire l’objet d’un examen plus approfondi.
Le demandeur soumettra, pour évaluation, une proposition au rapporteur en janvier 2004.
66
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
67
A. ÉTIQUETAGE
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR FLACON DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir correspondant à 113,9 mg de sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
A conserver dans le flacon d'origine.
69
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE POUR FLACON DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
A conserver dans le flacon d'origine.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
71
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMEES DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir correspondant à 113,9 mg de sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
73
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR FLACON DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir correspondant à 170,8 mg de sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
A conserver dans le flacon d'origine.
76
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE POUR FLACON DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
A conserver dans le flacon d'origine.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
78
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMEES DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir correspondant à 170,8 mg de sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
80
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR FLACON DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir correspondant à 227,8 mg de sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
A conserver dans le flacon d'origine.
83
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE POUR FLACON DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
A conserver dans le flacon d'origine.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
85
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMEES DE GELULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir correspondant à 227,8 mg de sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
87
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
88
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
89
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI POUR FLACON DE POUDRE ORALE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg/1,5 g poudre orale
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une cuillère-mesure de 1,5 g de poudre orale contient 50 mg d'atazanavir correspondant à 56,95 mg de
sulfate d'atazanavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également de l'aspartame (E951) et du sucrose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 g poudre orale
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé.
90
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE POUR FLACON DE POUDRE ORALE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg/1,5 g poudre orale
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une cuillère-mesure de 1,5 g de poudre orale contient 50 mg d'atazanavir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 g poudre orale
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
92
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
93
B. NOTICE
94
NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Dans cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels de REYATAZ
Comment conserver REYATAZ
Informations supplémentaires
REYATAZ 100 mg gélules
La substance active de REYATAZ est l'atazanavir. Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir
correspondant à 113,9 mg de sulfate d'atazanavir.
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, du shellac,
de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de l'alcool n-butylique,
de l'alcool isopropylique, de l'alcool déshydraté, indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
Le fabricant de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
France
1.
QU'EST-CE QUE REYATAZ ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ
Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus
de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA).
REYATAZ est un traitement du VIH. Il agit en réduisant la quantité de virus dans le sang (charge
virale VIH plasmatique) et en stimulant votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit le risque
de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ ne guérit pas votre infection VIH. Vous pouvez continuer à développer des infections
ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Le traitement par REYATAZ ne réduit pas le risque
de transmission du VIH aux autres personnes par relation sexuelle ou transfusion sanguine. Vous
devez continuer de prendre les précautions nécessaires afin d'éviter la transmission du virus aux autres
personnes.
95
Qu'est ce que REYATAZ?
REYATAZ est un traitement antirétroviral. Il appartient à un groupe d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase. Ces traitements contrôlent l'infection par le VIH en inhibant une protéine dont
le VIH a besoin pour se multiplier.
REYATAZ est prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements dans votre cas.
Comment REYATAZ est-il présenté?
REYATAZ 100 mg gélule est présenté dans des flacons de 60 gélules ou dans des boîtes de 60 gélules
conditionnées sous plaquettes thermoformées. REYATAZ existe également en poudre pour les
patients qui ont des difficultés à avaler. Tous les conditionnements ne sont pas commercialisés dans
tous les pays.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ :
si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atazanavir ou à tout autre composant de REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants: voir également Prise d'autres médicaments avec
REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale); cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique); pimozide (utilisé dans le traitement de la
schizophrénie); quinidine ou bépridil (utilisés pour corriger le rythme cardiaque);
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisées dans le
traitement des maux de tête)
les traitements à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Indiquez également à votre médecin si vous avez des problèmes hépatiques (maladie du foie). Votre
médecin évaluera la sévérité de votre maladie hépatique avant de vous prescrire REYATAZ.
Prendre des précautions particulières avec REYATAZ :
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Avant d'utiliser ce médicament, vous devez informer votre médecin:
Si vous avez une intolérance à certains sucres (par exemple le lactose), prévenir votre médecin
avant de prendre ce traitement.
Si vous avez une hépatite B ou C.
Si vous avez une hémophilie de type A ou B.
Si vous êtes diabétique.
Si vous prenez une contraception orale ("la pilule") pour éviter d'être enceinte.
Si vous avez observé une modification de votre masse grasse corporelle. Une redistribution, une
accumulation ou une perte de la masse grasse corporelle peut survenir chez les patients prenant
un traitement antirétroviral.
Prise de REYATAZ avec de la nourriture
Ll est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle).
Prise de REYATAZ pendant la grossesse et l'allaitement
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
96
Informez votre médecin si vous allaitez. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne
pas allaiter dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité et la sécurité de REYATAZ n'ont pas été établies chez l'enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines:
Aucune donnée n'indique que l'atazanavir affecte la capacité à conduire ou à utiliser certaines
machines.
Prise de REYATAZ avec d'autres médicaments:
Certains traitements ne peuvent absolument pas être pris avec REYATAZ. Ils ont été précédemment
listés dans le chapitre 2, sous la rubrique Ne prenez jamais REYATAZ.
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Prévenez votre médecin si vous
prenez un autre médicament même délivré sans ordonnance, comme les médicaments à base de
plantes, mais il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants:
autres médicaments traitant l'infection par le VIH
sildénafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de l'érection))
contraception orale ("la pilule ")
médicaments réduisant l'acidité gastrique
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque
simvastatine, lovastatine, et atorvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole (antifongique)
warfarine (anticoagulant utilisé pour réduire la coagulation sanguine)
irinotecan (utilisé dans le traitement du cancer).
3.
COMMENT PRENDRE REYATAZ
La dose habituelle de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec 100 mg
de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en fonction du
traitement antirétroviral associé.
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier. N'ouvrez pas les gélules.
Il est important de prendre REYATAZ comme votre médecin vous l'a prescrit. Dans ces conditions, ce
médicament sera efficace et le risque de développer une résistance au traitement sera réduit.
97
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû:
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ:
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS DE REYATAZ
Comme tous les médicaments, REYATAZ est susceptible d'entraîner des effets indésirables.
Lors du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de différencier les effets
indésirables dus à REYATAZou à un médicament associé ou aux complications de l'infection par le
VIH. Informez votre médecin de tout changement de votre état de santé.
Les effets indésirables de REYATAZ les plus fréquemment rapportés, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux sont:
sensation de malaise (nausées, maux de ventre, vomissements)
maux de tête, troubles du sommeil
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux
éruptions cutanées
douleurs abdominales, diarrhées
Les personnes qui ont une hémophilie de type A ou B peuvent constater une augmentation de leurs
saignements.
Les traitements par inhibiteurs de protéase peuvent augmenter la présence de sucre dans le sang et
entraîner le développement ou l'aggravation d'un diabète.
Les traitements par association d'antirétroviraux peuvent entraîner une modification de la masse grasse
corporelle. Cela comprend une augmentation de la masse grasse du dos et du cou ("bosse de bison"),
de la poitrine et au niveau de l'abdomen ("en ceinture"). Une perte de la masse grasse au niveau des
jambes, des bras et du visage peut apparaître. La cause de ces modifications et leurs effets à long terme
ne sont pas connus actuellement.
Si vous remarquez ces effets secondaires ou d'autres non mentionnés dans cette notice, parlez-en
à votre médecin ou à votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER REYATAZ
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Flacon: A conserver dans le flacon d'origine.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette du flacon, la boîte ou les
plaquettes thermoformées.
98
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Pour toute information supplémentaire concernant REYATAZ, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185
B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185
B-1170 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél: +32 2 352 74 60
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Jægersborgvej 64-66
DK-2800 Lyngby
Tlf: +45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Vijzelmolenlaan 9
NL-3447 GX Woerden
Tel: +31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH
Sapporobogen 6-8
D-80809 München
Tel: +49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Veritasveien 26
N-1363 Høvik
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB Ε.Π.Ε.
Τατοΐου 102 και Κολοκοτρώνη
GR-146 71 Νέα Ερυθραία – Αττική
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Columbusgasse 4
A-1101 Wien
Tel: +43 1 60 14 30
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
c/ Almansa, 101
E-28040 Madrid
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB
FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA
Quinta da Fonte
P-2780 730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph Monier
BP 325
F-92506 Rueil-Malmaison Cedex
Tél: +33 1 58 83 66 99
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Metsänneidonkuja 8 / Skogsjungfrugränden 8
FIN-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD
Watery Lane
IRL-Swords, Co. Dublin
Tel: +353 (1 800) 749 749
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Gustavslundsvägen 12
Box 15200
S-167 15 Bromma
Tel: +46 8 704 71 00
Ísland
PHARMANOR HF.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Tel: +354 535 7000
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA - UK
Tel: +44 (0800) 731 1736
99
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Via Virgilio Maroso, 50
I-00142 Roma
Tel: +39 06 50 39 61
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
100
NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Dans cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels de REYATAZ
Comment conserver REYATAZ
Informations supplémentaires
REYATAZ 150 mg gélules
La substance active de REYATAZ est l'atazanavir. Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir
correspondant à 170,8 mg de sulfate d'atazanavir.
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, du shellac,
de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de l'alcool n-butylique,
de l'alcool isopropylique, de l'alcool déshydraté,indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
Le fabricant de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
France
1.
QU'EST-CE QUE REYATAZ ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ
Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus
de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA).
REYATAZ est un traitement du VIH. Il agit en réduisant la quantité de virus dans le sang (charge
virale VIH plasmatique) et en stimulant votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit le risque
de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ ne guérit pas votre infection VIH. Vous pouvez continuer à développer des infections
ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Le traitement par REYATAZ ne réduit pas le risque
de transmission du VIH aux autres personnes par relation sexuelle ou transfusion sanguine. Vous
devez continuer de prendre les précautions nécessaires afin d'éviter la transmission du virus aux autres
personnes.
101
Qu'est ce que REYATAZ?
REYATAZ est un traitement antirétroviral. Il appartient à un groupe d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase. Ces traitements contrôlent l'infection par le VIH en inhibant une protéine dont
le VIH a besoin pour se multiplier.
REYATAZ est prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements dans votre cas.
Comment REYATAZ est-il présenté?
REYATAZ 150 mg gélule est présenté dans des flacons de 60 gélules ou dans des boîtes de 60 gélules
conditionnées sous plaquettes thermoformées. REYATAZ existe également en poudre pour les
patients qui ont des difficultés à avaler. Tous les conditionnements ne sont pas commercialisés dans
tous les pays.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ :
si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atazanavir ou à tout autre composant de REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants: voir également Prise d'autres médicaments avec
REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale); cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique); pimozide (utilisé dans le traitement de la
schizophrénie); quinidine ou bépridil (utilisés pour corriger le rythme cardiaque);
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisées dans le
traitement des maux de tête)
les traitements à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Indiquez également à votre médecin si vous avez des problèmes hépatiques (maladie du foie). Votre
médecin évaluera la sévérité de votre maladie hépatique avant de vous prescrire REYATAZ.
Prendre des précautions particulières avec REYATAZ :
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Avant d'utiliser ce médicament, vous devez informer votre médecin:
Si vous avez une intolérance à certains sucres (par exemple le lactose), prévenir votre médecin
avant de prendre ce traitement.
Si vous avez une hépatite B ou C.
Si vous avez une hémophilie de type A ou B.
Si vous êtes diabétique.
Si vous prenez une contraception orale ("la pilule") pour éviter d'être enceinte.
Si vous avez observé une modification de votre masse grasse corporelle. Une redistribution, une
accumulation ou une perte de la masse grasse corporelle peut survenir chez les patients prenant
un traitement antirétroviral.
Prise de REYATAZ avec de la nourriture
Ll est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle).
Prise de REYATAZ pendant la grossesse et l'allaitement
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
102
Informez votre médecin si vous allaitez. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne
pas allaiter dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité et la sécurité de REYATAZ n'ont pas été établies chez l'enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines:
Aucune donnée n'indique que l'atazanavir affecte la capacité à conduire ou à utiliser certaines
machines.
Prise de REYATAZ avec d'autres médicaments:
Certains traitements ne peuvent absolument pas être pris avec REYATAZ. Ils ont été précédemment
listés dans le chapitre 2, sous la rubrique Ne prenez jamais REYATAZ.
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Prévenez votre médecin si vous
prenez un autre médicament même délivré sans ordonnance, comme les médicaments à base de
plantes, mais il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants:
autres médicaments traitant l'infection par le VIH
sildénafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de l'érection))
contraception orale ("la pilule ")
médicaments réduisant l'acidité gastrique
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque
simvastatine, lovastatine, et atorvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole (antifongique)
warfarine (anticoagulant utilisé pour réduire la coagulation sanguine)
irinotecan (utilisé dans le traitement du cancer).
3.
COMMENT PRENDRE REYATAZ
La dose habituelle de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec 100 mg
de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en fonction du
traitement antirétroviral associé.
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier. N'ouvrez pas les gélules.
Il est important de prendre REYATAZ comme votre médecin vous l'a prescrit. Dans ces conditions, ce
médicament sera efficace et le risque de développer une résistance au traitement sera réduit.
103
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû:
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ:
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS DE REYATAZ
Comme tous les médicaments, REYATAZ est susceptible d'entraîner des effets indésirables.
Lors du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de différencier les effets
indésirables dus à REYATAZou à un médicament associé ou aux complications de l'infection par le
VIH. Informez votre médecin de tout changement de votre état de santé.
Les effets indésirables de REYATAZ les plus fréquemment rapportés, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux sont:
sensation de malaise (nausées, maux de ventre, vomissements)
maux de tête, troubles du sommeil
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux
éruptions cutanées
douleurs abdominales, diarrhées
Les personnes qui ont une hémophilie de type A ou B peuvent constater une augmentation de leurs
saignements.
Les traitements par inhibiteurs de protéase peuvent augmenter la présence de sucre dans le sang et
entraîner le développement ou l'aggravation d'un diabète.
Les traitements par association d'antirétroviraux peuvent entraîner une modification de la masse grasse
corporelle. Cela comprend une augmentation de la masse grasse du dos et du cou ("bosse de bison"),
de la poitrine et au niveau de l'abdomen ("en ceinture"). Une perte de la masse grasse au niveau des
jambes, des bras et du visage peut apparaître. La cause de ces modifications et leurs effets à long terme
ne sont pas connus actuellement.
Si vous remarquez ces effets secondaires ou d'autres non mentionnés dans cette notice, parlez-en
à votre médecin ou à votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER REYATAZ
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Flacon: A conserver dans le flacon d'origine.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette du flacon, la boîte ou les
plaquettes thermoformées.
104
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Pour toute information supplémentaire concernant REYATAZ, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185
B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185
B-1170 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél: +32 2 352 74 60
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Jægersborgvej 64-66
DK-2800 Lyngby
Tlf: +45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Vijzelmolenlaan 9
NL-3447 GX Woerden
Tel: +31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH
Sapporobogen 6-8
D-80809 München
Tel: +49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Veritasveien 26
N-1363 Høvik
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB Ε.Π.Ε.
Τατοΐου 102 και Κολοκοτρώνη
GR-146 71 Νέα Ερυθραία – Αττική
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Columbusgasse 4
A-1101 Wien
Tel: +43 1 60 14 30
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
c/ Almansa, 101
E-28040 Madrid
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB
FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA
Quinta da Fonte
P-2780 730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph Monier
BP 325
F-92506 Rueil-Malmaison Cedex
Tél: +33 1 58 83 66 99
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Metsänneidonkuja 8 / Skogsjungfrugränden 8
FIN-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD
Watery Lane
IRL-Swords, Co. Dublin
Tel: +353 (1 800) 749 749
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Gustavslundsvägen 12
Box 15200
S-167 15 Bromma
Tel: +46 8 704 71 00
Ísland
PHARMANOR HF.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Tel: +354 535 7000
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA - UK
Tel: +44 (0800) 731 1736
105
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Via Virgilio Maroso, 50
I-00142 Roma
Tel: +39 06 50 39 61
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
106
NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Dans cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels de REYATAZ
Comment conserver REYATAZ
Informations supplémentaires
REYATAZ 200 mg gélules
La substance active de REYATAZ est l'atazanavir. Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir
correspondant à 227,8 mg de sulfate d'atazanavir.
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, du shellac,
de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de l'alcool n-butylique,
de l'alcool isopropylique, de l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
Le fabricant de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
France
1.
QU'EST-CE QUE REYATAZ ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ
Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus
de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA).
REYATAZ est un traitement du VIH. Il agit en réduisant la quantité de virus dans le sang (charge
virale VIH plasmatique) et en stimulant votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit le risque
de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ ne guérit pas votre infection VIH. Vous pouvez continuer à développer des infections
ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Le traitement par REYATAZ ne réduit pas le risque
de transmission du VIH aux autres personnes par relation sexuelle ou transfusion sanguine. Vous
devez continuer de prendre les précautions nécessaires afin d'éviter la transmission du virus aux autres
personnes.
107
Qu'est ce que REYATAZ?
REYATAZ est un traitement antirétroviral. Il appartient à un groupe d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase. Ces traitements contrôlent l'infection par le VIH en inhibant une protéine dont
le VIH a besoin pour se multiplier.
REYATAZ est prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements dans votre cas.
Comment REYATAZ est-il présenté?
REYATAZ 200 mg gélule est présenté dans des flacons de 60 gélules ou dans des boîtes de 60 gélules
conditionnées sous plaquettes thermoformées. REYATAZ existe également en poudre pour les
patients qui ont des difficultés à avaler. Tous les conditionnements ne sont pas commercialisés dans
tous les pays.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ :
si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atazanavir ou à tout autre composant de REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants: voir également Prise d'autres médicaments avec
REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale); cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique); pimozide (utilisé dans le traitement de la
schizophrénie); quinidine ou bépridil (utilisés pour corriger le rythme cardiaque);
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisées dans le
traitement des maux de tête)
les traitements à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Indiquez également à votre médecin si vous avez des problèmes hépatiques (maladie du foie). Votre
médecin évaluera la sévérité de votre maladie hépatique avant de vous prescrire REYATAZ.
Prendre des précautions particulières avec REYATAZ :
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Avant d'utiliser ce médicament, vous devez informer votre médecin:
Si vous avez une intolérance à certains sucres (par exemple le lactose), prévenir votre médecin
avant de prendre ce traitement.
Si vous avez une hépatite B ou C.
Si vous avez une hémophilie de type A ou B.
Si vous êtes diabétique.
Si vous prenez une contraception orale ("la pilule") pour éviter d'être enceinte.
Si vous avez observé une modification de votre masse grasse corporelle. Une redistribution, une
accumulation ou une perte de la masse grasse corporelle peut survenir chez les patients prenant
un traitement antirétroviral.
Prise de REYATAZ avec de la nourriture
Ll est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle).
Prise de REYATAZ pendant la grossesse et l'allaitement
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
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Informez votre médecin si vous allaitez. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne
pas allaiter dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité et la sécurité de REYATAZ n'ont pas été établies chez l'enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines:
Aucune donnée n'indique que l'atazanavir affecte la capacité à conduire ou à utiliser certaines
machines.
Prise de REYATAZ avec d'autres médicaments:
Certains traitements ne peuvent absolument pas être pris avec REYATAZ. Ils ont été précédemment
listés dans le chapitre 2, sous la rubrique Ne prenez jamais REYATAZ.
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Prévenez votre médecin si vous
prenez un autre médicament même délivré sans ordonnance, comme les médicaments à base de
plantes, mais il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants:
autres médicaments traitant l'infection par le VIH
sildénafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de l'érection))
contraception orale ("la pilule ")
médicaments réduisant l'acidité gastrique
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque
simvastatine, lovastatine, et atorvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole (antifongique)
warfarine (anticoagulant utilisé pour réduire la coagulation sanguine)
irinotecan (utilisé dans le traitement du cancer).
3.
COMMENT PRENDRE REYATAZ
La dose habituelle de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec 100 mg
de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en fonction du
traitement antirétroviral associé.
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier. N'ouvrez pas les gélules.
Il est important de prendre REYATAZ comme votre médecin vous l'a prescrit. Dans ces conditions, ce
médicament sera efficace et le risque de développer une résistance au traitement sera réduit.
109
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû:
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ:
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS DE REYATAZ
Comme tous les médicaments, REYATAZ est susceptible d'entraîner des effets indésirables.
Lors du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de différencier les effets
indésirables dus à REYATAZou à un médicament associé ou aux complications de l'infection par le
VIH. Informez votre médecin de tout changement de votre état de santé.
Les effets indésirables de REYATAZ les plus fréquemment rapportés, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux sont:
sensation de malaise (nausées, maux de ventre, vomissements)
maux de tête, troubles du sommeil
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux
éruptions cutanées
douleurs abdominales, diarrhées
Les personnes qui ont une hémophilie de type A ou B peuvent constater une augmentation de leurs
saignements.
Les traitements par inhibiteurs de protéase peuvent augmenter la présence de sucre dans le sang et
entraîner le développement ou l'aggravation d'un diabète.
Les traitements par association d'antirétroviraux peuvent entraîner une modification de la masse grasse
corporelle. Cela comprend une augmentation de la masse grasse du dos et du cou ("bosse de bison"),
de la poitrine et au niveau de l'abdomen ("en ceinture"). Une perte de la masse grasse au niveau des
jambes, des bras et du visage peut apparaître. La cause de ces modifications et leurs effets à long terme
ne sont pas connus actuellement.
Si vous remarquez ces effets secondaires ou d'autres non mentionnés dans cette notice, parlez-en
à votre médecin ou à votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER REYATAZ
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Flacon: A conserver dans le flacon d'origine.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette du flacon, la boîte ou les
plaquettes thermoformées.
110
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Pour toute information supplémentaire concernant REYATAZ, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185
B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185
B-1170 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél: +32 2 352 74 60
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Jægersborgvej 64-66
DK-2800 Lyngby
Tlf: +45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Vijzelmolenlaan 9
NL-3447 GX Woerden
Tel: +31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH
Sapporobogen 6-8
D-80809 München
Tel: +49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Veritasveien 26
N-1363 Høvik
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB Ε.Π.Ε.
Τατοΐου 102 και Κολοκοτρώνη
GR-146 71 Νέα Ερυθραία – Αττική
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Columbusgasse 4
A-1101 Wien
Tel: +43 1 60 14 30
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
c/ Almansa, 101
E-28040 Madrid
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB
FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA
Quinta da Fonte
P-2780 730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph Monier
BP 325
F-92506 Rueil-Malmaison Cedex
Tél: +33 1 58 83 66 99
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Metsänneidonkuja 8 / Skogsjungfrugränden 8
FIN-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD
Watery Lane
IRL-Swords, Co. Dublin
Tel: +353 (1 800) 749 749
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Gustavslundsvägen 12
Box 15200
S-167 15 Bromma
Tel: +46 8 704 71 00
Ísland
PHARMANOR HF.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Tel: +354 535 7000
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA - UK
Tel: +44 (0800) 731 1736
111
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Via Virgilio Maroso, 50
I-00142 Roma
Tel: +39 06 50 39 61
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
112
NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Dans cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels de REYATAZ
Comment conserver REYATAZ
Informations supplémentaires
REYATAZ 50 mg/1,5 g poudre orale
La substance active de REYATAZ est l'atazanavir. Une cuillère-mesure de 1,5 g de poudre orale
contient 50 mg d'atazanavir correspondant à 56,95 mg de sulfate d'atazanavir.
Les autres composants sont de l'aspartame (E951), du sucrose et un arôme orange vanille.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA
Royaume-Uni
Le fabricant de REYATAZ est:
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac
France
1.
QU'EST-CE QUE REYATAZ ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ
Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus
de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise
(SIDA).
REYATAZ est un traitement du VIH. Il agit en réduisant la quantité de virus dans le sang (charge
virale VIH plasmatique) et en stimulant votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit le risque
de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ ne guérit pas votre infection VIH. Vous pouvez continuer à développer des infections
ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Le traitement par REYATAZ ne réduit pas le risque
de transmission du VIH aux autres personnes par relation sexuelle ou transfusion sanguine. Vous
devez continuer de prendre les précautions nécessaires afin d'éviter la transmission du virus aux autres
personnes.
113
Qu'est ce que REYATAZ?
REYATAZ est un traitement antirétroviral. Il appartient à un groupe d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase. Ces traitements contrôlent l'infection par le VIH en inhibant une protéine dont
le VIH a besoin pour se multiplier.
REYATAZ est prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements dans votre cas.
Comment REYATAZ est-il présenté?
REYATAZ poudre orale est présenté dans des flacons contenant 180 g de poudre avec une cuillèremesure en plastique. REYATAZ existe également en gélule. Cependant, tous les conditionnements ne
sont pas commercialisés dans tous les pays.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ :
•
•
si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atazanavir ou à tout autre composant de REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants: voir également Prise d'autres médicaments avec
REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale); cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique); pimozide (utilisé dans le traitement de la
schizophrénie); quinidine ou bépridil (utilisés pour corriger le rythme cardiaque);
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (utilisées dans le
traitement des maux de tête)
les traitements à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Indiquez également à votre médecin si vous avez des problèmes hépatiques (maladie du foie). Votre
médecin évaluera la sévérité de votre maladie hépatique avant de vous prescrire REYATAZ.
Prendre des précautions particulières avec REYATAZ :
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Avant d'utiliser ce médicament, vous devez informer votre médecin:
Si vous avez une hépatite B ou C.
Si vous avez une hémophilie de type A ou B.
Si vous êtes diabétique.
Si vous prenez une contraception orale ("la pilule") pour éviter d'être enceinte.
Si vous avez observé une modification de votre masse grasse corporelle. Une redistribution, une
accumulation ou une perte de la masse grasse corporelle peut survenir chez les patients prenant
un traitement antirétroviral.
Ce médicament contient un agent édulcorant appelé aspartame. L'aspartame est une source de
phénylalanine qui ne convient pas aux personnes souffrant de phénylcétonurie.
REYATAZ poudre orale contient 7,3 g de sucrose pour une dose journalière de 300 mg. Ceci doit être
pris en compte chez les patients diabétiques.
Prise de REYATAZ avec de la nourriture
Il est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle).
114
Prise de REYATAZ pendant la grossesse et l'allaitement
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
Informez votre médecin si vous allaitez. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne
pas allaiter dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
L'efficacité et la sécurité de REYATAZ n'ont pas été établies chez l'enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines:
Aucune donnée n'indique que l'atazanavir affecte la capacité à conduire ou à utiliser certaines
machines.
Prise d'autres médicaments avec REYATAZ :
Certains traitements ne peuvent absolument pas être pris avec REYATAZ. Ils ont été précédemment
listés dans le chapitre 2, sous la rubrique Ne prenez jamais REYATAZ.
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Prévenez votre médecin si vous
prenez un autre médicament même délivré sans ordonnance, comme les médicaments à base de
plantes, mais il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants:
autres médicaments traitant l'infection par le VIH
sildénafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de l'érection))
contraception orale ("la pilule")
médicaments réduisant l'acidité gastrique
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque
simvastatine, lovastatine, et atorvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole (antifongique)
warfarine (anticoagulant utilisé pour réduire la coagulation sanguine)
irinotecan (utilisé dans le traitement du cancer).
3.
COMMENT PRENDRE REYATAZ
La dose habituelle chez l'adulte de REYATAZ est 300 mg de poudre orale une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. 300 mg de REYATAZ poudre orale équivaut à 6 cuillère-mesures de
poudre (chaque cuillère-mesure équivaut à 50 mg d'atazanavir). Votre médecin peut être amené à
ajuster la dose de REYATAZ en fonction du traitement antirétroviral associé. Il n'y a pas de données
suffisantes pour recommander une dose chez l'enfant.
Prenez REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle).
Remplir de poudre à ras bord, la cuillère-mesure fournie (voir photos suivantes). Ensuite remettez
soigneusement le trop plein de poudre dans le flacon en utilisant la tranche d'un couteau ou d'une
spatule. N'essayez pas de tasser la poudre excédentaire en secouant ou en tapant la cuillère.
REYATAZ poudre orale doit être pris à peu près au même moment chaque jour au cours d'un repas. Il
peut être mélangé à de l'eau, du lait, du lait maternisé, de la compote de pommes ou du yaourt. Une
fois mélangée, la poudre doit être consommée dans les 6 heures. Ne pas réaliser le mélange avec la
poudre à l'intérieur des flacons de REYATAZ.
115
Il est important de prendre REYATAZ comme votre médecin vous l'a prescrit. Dans ces conditions, ce
médicament sera efficace et le risque de développer une résistance au traitement sera réduit.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû:
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ:
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du oment de la prise suivante, ne prenez pas la
dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS DE REYATAZ
Comme tous les médicaments, REYATAZ est susceptible d'entraîner des effets indésirables.
Lors du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de différencier les effets
indésirables dus à ce médicament ou à un médicament associé ou aux complications de l'infection par
le VIH. Informez votre médecin de tout changement de votre état de santé.
Les effets indésirables de REYATAZ les plus fréquemment rapportés, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux sont:
sensation de malaise (nausées, maux de ventre, vomissements)
maux de tête, troubles du sommeil
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux
éruptions cutanées
douleurs abdominales, diarrhées
Les personnes qui ont une hémophilie de type A ou B peuvent constater une augmentation de leurs
saignements.
Les traitements par inhibiteurs de protéase peuvent augmenter la présence de sucre dans le sang et
entraîner le développement ou l'aggravation d'un diabète.
Les traitements par association d'antirétroviraux peuvent entraîner une modification de la masse grasse
corporelle. Cela comprend une augmentation de la masse grasse du dos et du cou ("bosse de bison"),
de la poitrine et au niveau de l'abdomen ("en ceinture"). Une perte de la masse grasse au niveau des
jambes, des bras et du visage peut apparaître. La cause de ces modifications et leurs effets à long terme
ne sont pas connus actuellement.
Si vous remarquez ces effets secondaires ou d'autres non mentionnés dans cette notice, parlez-en
à votre médecin ou à votre pharmacien.
116
5.
COMMENT CONSERVER REYATAZ
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et l'étiquette du flacon.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Pour toute information supplémentaire concernant REYATAZ, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185
B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Chaussée de La Hulpe 185
B-1170 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél: +32 2 352 74 60
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Jægersborgvej 64-66
DK-2800 Lyngby
Tlf: +45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Vijzelmolenlaan 9
NL-3447 GX Woerden
Tel: +31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH
Sapporobogen 6-8
D-80809 München
Tel: +49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Veritasveien 26
N-1363 Høvik
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB Ε.Π.Ε.
Τατοΐου 102 και Κολοκοτρώνη
GR-146 71 Νέα Ερυθραία – Αττική
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Columbusgasse 4
A-1101 Wien
Tel: +43 1 60 14 30
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
c/ Almansa, 101
E-28040 Madrid
Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB
FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA
Quinta da Fonte
P-2780 730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph Monier
BP 325
F-92506 Rueil-Malmaison Cedex
Tél: +33 1 58 83 66 99
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Metsänneidonkuja 8 / Skogsjungfrugränden 8
FIN-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD
Watery Lane
IRL-Swords, Co. Dublin
Tel: +353 (1 800) 749 749
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Gustavslundsvägen 12
Box 15200
S-167 15 Bromma
Tel: +46 8 704 71 00
117
Ísland
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Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Tel: +354 535 7000
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
141-149 Staines Road
Hounslow TW3 3JA - UK
Tel: +44 (0800) 731 1736
Italia
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Via Virgilio Maroso, 50
I-00142 Roma
Tel: +39 06 50 39 61
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
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