Diabète et foie – Diabetes and the liver

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 6 - novembre-décembre 2009
217
dossier thématique
Diabète et foie
Diabetes and the liver
Arnaud Pauwels*
* Service d’hépato-
gastroentérologie,
Centre hospitalier, Gonesse.
© La Lettre de l’hépato-
gastroentérologue 2009;3(XII).
L
es eets du diabète sur le foie sont multiples.
Chacun connaît l’association entre diabète de
type 2 et stéatopathie métabolique, mais il existe
également des atteintes spéciques du diabète de
type 1. Des données récentes ont par ailleurs permis
de mieux apprécier l’impact pronostique du diabète sur
la cirrhose et son rôle dans la survenue du carcinome
hépatocellulaire. Enn, les traitements médicamenteux
du diabète peuvent être hépatotoxiques. L’objet de cet
article est de faire la revue de ces diérentes atteintes.
Diabète de type 1
Au cours du diabète de type 1, les atteintes hépatiques
sont rares. Deux types de complications lui sont spé-
ciques : la brose périsinusoïdale et la glycogénose.
Fibrose périsinusoïdale
Le diabète est associé à la présence de dépôts de
collagène dans l’espace de Disse. Au cours du dia-
bète de type 1, l’importance de ces dépôts apparaît
liée à celle de la microangiopathie diabétique (1). Il
a été décrit chez quelques patients, présentant par
ailleurs des complications microvasculaires sévères,
une brose périsinusoïdale extensive non cirrho-
tique (2). Le terme d’hépatosclérose diabétique a
été proposé pour désigner cette entité, qui pourrait
être l’expression hépatique de la microangiopathie
diabétique.
Glycogénose hépatique (syndrome de Mauriac)
La surcharge glycogénique hépatocytaire est une
complication du diabète de type 1 mal équilibré, où
se succèdent hyperglycémies importantes et admi-
nistrations de fortes doses d’insuline. Elle est surtout
observée chez l’enfant et l’adolescent, plus rarement
chez l’adulte. La description princeps en a été faite par
Pierre Mauriac en 1930 dans la Gazette hebdomadaire
des sciences médicales de Bordeaux. Le tableau clinique
associe une hépatomégalie et une augmentation des
transaminases (3, 4). L’hépatomégalie est typiquement
volumineuse, de surface lisse, s’accompagnant parfois
de douleurs de l’hypochondre droit, de nausées et de
vomissements. L’augmentation des transaminases est
habituellement modérée, mais elle peut être impor-
tante, supérieure à 5 à 10 fois, voire 30 fois, la limite
supérieure de la normale (3). Une élévation modérée
des phosphatases alcalines est parfois associée. Les
tests fonctionnels hépatiques sont toujours normaux.
L’échographie montre une hépatomégalie homogène
hyperéchogène.
La conrmation du diagnostic repose sur l’examen
anatomopathologique. L’aspect est identique à celui
des glycogénoses constitutionnelles. L’architecture
hépatique est normale. Les hépatocytes sont de grande
taille, d’aspect “végétal” par leur cytoplasme clair et
leurs limites accentuées (3). Leur noyau est refoulé en
périphérie. La coloration par l’acide périodique Schi
(PAS) avant et après diastase met en évidence la sur-
charge en glycogène des hépatocytes. Il n’y a pas de
nécrose hépatocytaire.
» Au cours du diabète de type 1, les atteintes hépatiques sont
rares. Deux types de complications lui sont spécifiques : la fibrose
périsinusoïdale et la glycogénose.
» À l’inverse, au cours du diabète de type 2, la stéatopathie est
fréquente. On en distingue deux formes : la stéatose, qui est la plus
fréquente et d’évolution bénigne, et la stéatohépatite, qui peut se
compliquer de fibrose, de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire.
» Au cours de la cirrhose, un diabète est observé chez 20 à 40 % des
patients. Il constitue un facteur pronostique indépendant, affectant
la survie à moyen/long terme.
» Le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire est 2,5 fois
plus élevé en cas de diabète de type 2.
» Les médicaments hypoglycémiants sont peu hépatotoxiques, à
l’exception peut-être des glitazones.
Mots-clés : Diabète – Hépatopathie – Stéatopathie métabolique –
Cirrhose – Carcinome hépatocellulaire.
Keywords: Diabetes – Liver disease – Nonalcoholic fatty liver disease –
Liver cirrhosis – Hepatocellular carcinoma.
Points forts

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 6 - novembre-décembre 2009
218
dossier thématique
La physiopathologie retenue pour expliquer la sur-
charge glycogénique hépatocytaire fait intervenir
conjointement l’hyperglycémie et l’hyperinsulinémie
(3). Le glucose pénètre dans l’hépatocyte par un méca-
nisme de diusion facilitée, indépendant de l’insuline,
à la diérence des autres cellules de l’organisme. Il y est
rapidement transformé de façon irréversible en glucose-
6-phosphate et trappé ainsi dans la cellule. Chez les
patients ayant un diabète mal contrôlé, la concentration
élevée en glucose dans les hépatocytes – secondaire
aux épisodes d’hyperglycémie – et l’administration
de doses excessives d’insuline conjuguent leurs eets
pour stimuler la glycogénogenèse et inhiber la gly-
cogénolyse.
Le traitement repose sur l’obtention d’un bon équilibre
glycémique. Lorsque cet objectif est atteint, on observe
une disparition de l’hépatomégalie et une normalisa-
tion des enzymes hépatiques en 2 à 4 semaines. Les
anomalies histologiques régressent complètement,
sans brose séquellaire.
Diabète de type 2
Au cours du diabète de type 2, les atteintes hépatiques
sont fréquentes. Elles sont dominées par la stéatopathie
métabolique, dont on distingue deux formes : la stéa-
tose, qui est la plus fréquente et d’évolution bénigne,
et la stéatohépatite, qui peut se compliquer de brose,
de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. La stéa-
topathie métabolique est également associée aux
autres éléments du syndrome métabolique (obésité
abdominale, dyslipidémie et hypertension artérielle).
Elle est donc souvent considérée comme la manifes-
tation hépatique de ce syndrome, dont le substratum
physiopathologique est l’insulinorésistance. Ses aspects
cliniques, diagnostiques et thérapeutiques sont déve-
loppés ailleurs dans ce dossier.
La prévalence de la stéatopathie métabolique chez les
patients ayant un diabète de type 2 est mal connue.
Elle serait 2 à 5 fois plus élevée que dans la population
générale (5). Les estimations varient entre 34 % et 74 %.
Chez les patients atteints de stéatopathie métabolique,
la présence d’un diabète est un facteur prédictif indé-
pendant de brose sévère et de mortalité (6). Younossi
et al. ont rapporté en 2004 le suivi d’une cohorte de
patients dont la stéatopathie avait été diagnostiquée
entre 1979 et 1987 (7). Chez les patients diabétiques,
une cirrhose est survenue dans 25 % des cas, versus
10 % chez les patients non diabétiques. La mortalité
a été de 56 % versus 27 %. Après ajustement pour les
facteurs confondants (âge, indice de masse corporelle,
existence d’une cirrhose), le risque relatif de décès lié
à une maladie du foie était de 22,8 chez les patients
diabétiques.
Dans la Verona Diabetes Study, la cirrhose comptait pour
4 % des décès, contre 40 % pour les maladies cardio-
vasculaires et 20 % pour les cancers. Pour autant, il
est intéressant de noter que, dans cette cohorte de
patients diabétiques, le taux standardisé de mortalité
– rapporté à la population générale – était de 2,52 pour
la cirrhose, contre seulement 1,34 pour les maladies
cardiovasculaires (8).
Diabète et cirrhose
Diabète hépatogénique
Soixante à 90 % des cirrhotiques présentent une into-
lérance au glucose, et 20 à 40 % ont un diabète. De fait,
une fois la cirrhose constituée, l’incidence annuelle de
l’intolérance au glucose est bien supérieure à celle de
la population générale, de l’ordre de 5 à 10 % selon
l’altération de la fonction hépatique. On parle de dia-
bète hépatogénique, qui se distingue du diabète de
type 2 par une moindre association avec l’âge, l’indice
de masse corporelle et les antécédents familiaux de
diabète.
La pathogénie du diabète hépatogénique est
multifactorielle (9). L’hyperinsulinémie, l’insulino-
résistance hépatique et périphérique, ainsi que l’alté-
ration de la fonction bêtacellulaire, sont impliquées.
L’insulinorésistance périphérique, caractérisée par une
diminution de la synthèse musculaire de glycogène,
est un phénomène précoce au cours de la cirrhose.
L’insulinorésistance hépatique, avec augmentation de
la production hépatique de glucose malgré l’hype-
rinsulinémie et l’hyperglycémie, est d’apparition plus
tardive. L’hyperinsulinémie est de mécanisme complexe,
résultant à la fois de perturbations de la sécrétion pan-
créatique d’insuline, qui est plus lente et supérieure à
celle de témoins non cirrhotiques, et d’une réduction de
la clairance hépatique de l’insuline liée aux altérations
hépatocytaires et aux shunts portosystémiques. Elle est
précoce, jouant probablement un rôle important dans
l’initiation de l’insulinorésistance périphérique et hépa-
tique, tout en constituant également un mécanisme
d’adaptation à la diminution de la sensibilité à l’insuline.
Une fois que l’hyperinsulinémie et l’insulinorésistance
périphérique et hépatique sont présentes, la progres-
sion vers le diabète est liée à l’altération de la fonction
bêtacellulaire. De ce fait, la transplantation hépatique,
qui diminue l’insulinorésistance, ne guérit le diabète
hépatogénique que chez deux patients sur trois.

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 6 - novembre-décembre 2009
219
Diabète et foie
La cause de la cirrhose semble jouer un rôle au moins
aussi important que la progression de la brose dans
la survenue du diabète “hépatogénique”. Ainsi, le dia-
bète est beaucoup plus fréquent en cas de cirrhose
virale C (25-50 %) ou alcoolique (20 %) qu’en cas de
cirrhose compliquant une infection virale B (10 %) ou
une hépatopathie cholestatique (1-2 %). Au cours de
l’hépatite virale C, certains génotypes (notamment le
génotype 1) favorisent le développement de l’insuli-
norésistance indépendamment du stade de brose.
De même, au cours de la maladie alcoolique du foie,
la réaction inammatoire hépatique – via la libération
de cytokines et le stress oxydatif – contribue à l’insu-
linorésistance, tandis que les lésions pancréatiques
induites par l’éthanol expliquent en partie l’altération
de la fonction bêtacellulaire.
Le diabète, facteur de comorbidité
Chez les patients cirrhotiques, le diabète est un facteur
pronostique indépendant, aectant la survie à moyen/
long terme (10, 11). L’augmentation de la mortalité n’est
pas due aux complications propres du diabète. Bien
au contraire, les complications liées à la macro- et à la
microangiopathie diabétique paraissent relativement
peu fréquentes. Cela pourrait s’expliquer, d’une part,
par l’absence de certains autres facteurs de risque
vasculaire (dyslipidémie, hypertension artérielle),
et, d’autre part, par une espérance de vie réduite. En
conséquence, le diabète hépatogénique semble moins
souvent traité que les autres types de diabète, avec des
objectifs de contrôle glycémique plus modestes. Dans
l’étude de Bianchi et al., seulement 55 % des patients
étaient traités quand le diabète avait été diagnostiqué
en même temps que la cirrhose ou après, contre 86 %
lorsque le diagnostic du diabète avait précédé celui
de la cirrhose.
La cirrhose semble pourtant avoir une évolution plus
sévère chez les patients diabétiques, avec une sur-
mortalité liée à ses complications. Les mécanismes en
cause restent à préciser. À l’instar de ce qui est observé
dans la stéatopathie métabolique, le diabète pourrait
favoriser la progression de la brose, avec une évolu-
tion plus rapide vers l’insusance hépatique sévère.
Le diabète pourrait également majorer les troubles
circulatoires de la cirrhose, tant au niveau hépatique
que systémique, et contribuer au développement de
l’hypertension portale (9). Il pourrait ainsi favoriser
l’apparition d’une ascite réfractaire chez des patients
ayant par ailleurs une fonction hépatique conservée
(11). Enn, le diabète pourrait également augmenter
le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire
(cf. infra).
Diabète et carcinome hépatocellulaire
Une association entre diabète et carcinome hépato-
cellulaire a été régulièrement retrouvée, quelles que
soient la région d’étude, la population étudiée et la
méthodologie utilisée. La méta-analyse de El-Serag et
al., rassemblant 13 études cas-contrôles et 13 études
de cohorte, a conclu à un risque de carcinome hépato-
cellulaire 2,5 fois plus élevé en cas de diabète de type 2
(12). Ce risque augmenterait avec la durée d’évolution
du diabète (5). L’association entre diabète et carcinome
hépatocellulaire persiste après ajustement sur les don-
nées démographiques et les autres facteurs de risque
(maladie alcoolique du foie, hépatites chroniques
virales, hémochromatose, cirrhose non spécifique)
et après exclusion des patients avec autres facteurs
de risque. La question de savoir si le carcinome hépa-
tocellulaire est directement lié au diabète (et à l’obé-
sité) ou s’il est secondaire aux lésions hépatiques de
stéatopathie métabolique n’est pas tranchée (5, 13). Il
est intéressant de noter que l’hyperinsulinémie, avant
même la survenue d’un diabète, expose à un risque
environ trois fois plus élevé de décès par carcinome
hépatocellulaire (14). Par ailleurs, l’hyperinsulinémie
postprandiale est associée à une plus grande vitesse
de croissance tumorale. Il existe une interaction syner-
gique entre diabète, consommation excessive d’alcool
et hépatite chronique virale pour la survenue d’un car-
cinome hépatocellulaire.
Après résection chirurgicale d’un carcinome hépatocel-
lulaire, le rôle pronostique du diabète est diversement
apprécié. Il augmente la morbidité postopératoire (sep-
sis, décompensation hépatique) et pourrait également
favoriser la récidive tumorale.
Hépatotoxicité des médicaments
hypoglycémiants
D’une façon générale, les médicaments hypo-
glycémiants sont peu hépatotoxiques, à l’exception,
peut-être, des glitazones.
La metformine pourrait être exceptionnellement
responsable d’hépatites aiguës, cholestatiques ou
cytolytiques, de mécanisme probablement immunoal-
lergique. Les cas rapportés ont toujours été d’évolution
favorable. L’acidose lactique est une complication rare
(3-5 cas/100 000 patients-années) du traitement par
la metformine. L’insusance hépatique est un facteur
de risque de survenue d’une acidose lactique, bien
que d’importance moindre qu’un antécédent de car-
diopathie ou d’insusance rénale. Chez les patients

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n° 6 - novembre-décembre 2009
220
dossier thématique
cirrhotiques sans insusance hépatique signicative
(Child A), la metformine est probablement sans risque
et peut être prescrite à ceux chez qui elle est indiquée.
En revanche, chez les patients Child B ou C, la met-
formine doit être évitée en raison du risque d’acidose
lactique (15).
Toutes les sulfonylurées sont potentiellement hépato-
toxiques, mais cette toxicité reste rare avec les médi-
caments actuellement commercialisés (glibenclamide,
gliclazide, glimépiride…) [16]. Il s’agit surtout d’hépa-
tites cholestatiques (17), plus rarement granuloma-
teuses. Des manifestations d’hypersensibilité (èvre,
rash cutané, éosinophilie) peuvent être associées.
Quelques patients ont développé une ductopénie
sévère.
L’acarbose est, à de très rares occasions, responsable
d’hépatites aiguës cytolytiques, de survenue tardive
(2-8 mois), réversibles à l’arrêt du traitement (15).
Les thiazolidinediones, ou glitazones, sont une nouvelle
classe de médicaments réduisant l’insulinorésistance.
La troglitazone, premier agent commercialisé, a été
retirée du marché en 2000 après la survenue de plus
de 100 cas d’hépatites aiguës, certaines mortelles ou
ayant nécessité une transplantation hépatique (16). Les
glitazones de deuxième génération – rosiglitazone et
pioglitazone – sont moins hépatotoxiques. Elles peuvent
néanmoins être responsables d’hépatites aiguës cyto-
lytiques, parfois sévères (15, 18). Il est recommandé de
surveiller régulièrement les enzymes hépatiques en cas
de traitement par les glitazones. En cas d’augmentation
des transaminases supérieure à 3N, le traitement doit
être interrompu.
L’insuline humaine a été impliquée dans un cas d’at-
teinte hépatique avec réintroduction positive.
Conclusion
Les effets du diabète sur le foie ont été longtemps
sous-estimés. Une littérature de plus en plus impor-
tante montre que le diabète favorise la progression
de la brose au cours de la stéatopathie métabolique,
aggrave le pronostic de la cirrhose, favorise la survenue
du carcinome hépatocellulaire. Les mécanismes sous-
jacents sont encore mal compris. En particulier, les rôles
respectifs de l’insulinorésistance et de l’hyperglycémie
doivent être précisés. Alors que l’épidémie de diabète
s’étend, un nouveau champ d’investigation s’est ouvert
qui pourrait élargir notre compréhension de la patho-
logie hépatique. ■
1. Bernuau D, Guillot R, Durand AM et al. Ultrastructural aspects
of the liver perisinusoidal space in diabetic patients with and
without microangiopathy. Diabetes 1982;31:1061-7.
2. Harrison SA, Brunt EM, Goodman ZD, Di Bisceglie AM.
Diabetic hepatosclerosis: diabetic microangiopathy of the
liver. Arch Pathol Lab Med 2006;130:27-32.
3. Chatila R, West AB. Hepatomegaly and abnormal liver
tests due to glycogenosis in adults with diabetes. Medicine
(Baltimore) 1996;75:327-33.
4. Pigui A, Montembault S, Bonte E, Hardin JM, Ink O.
Volumineuse hépatomégalie chez une jeune malade diabé-
tique. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:1038-40.
5. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the
risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology 2004;126:460-8.
6. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent pre-
dictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steato-
hepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62.
7. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N,
McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease in patients
with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:262-5.
8. De Marco R, Locatelli F, Zoppini G, Verlato G, Bonora E,
Muggeo M. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The
Verona Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:756-61.
9. Buyse S, Valla D. Perturbations du métabolisme des glu-
cides au cours de la cirrhose: pathogénie, impact pronos-
tique et implications thérapeutiques. Gastroenterol Clin Biol
2007;31:266-73.
10. Bianchi G, Marchesini G, Zoli M, Bugianesi E, Fabbri A, Pisi
E. Prognostic significance of diabetes in patients with cirrhosis.
Hepatology 1994;20:119-25.
11. Moreau R, Delègue P, Pessione F et al. Clinical characteristics
and outcome of patients with cirrhosis and refractory ascites.
Liver Int 2004;24:457-64.
12. El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The association between
diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review
of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol
2006;4:369-80.
13. Regimbeau JM, Colombat M, Mognol P et al. Obesity and
diabetes as a risk factor for hepatocellular carcinoma. Liver
Transpl 2004;10:S69-73.
14. Balkau B, Kahn HS, Courbon D, Eschwege E, Ducimetiere P.
Hyperinsulinemia predicts fatal liver cancer but is inversely
associated with fatal cancer at some other sites: the Paris
Prospective Study. Diabetes Care 2001;24:843-9.
15. Chang CY, Schiano TD. Drug hepatotoxicity. Aliment
Pharmacol Ther 2007;25:1135-51.
16. Chitturi S, George J. Hepatotoxicity of commonly used
drugs: non steroidal anti-inflammatory drugs, antihyperten-
sives, antidiabetic agents, anticonvulsivants, lipid-lowering
agents, psychotropic drugs. Sem Liver Dis 2002;22:169-83.
17. Sitruk V, Mohib S, Grando-Lemaire V, Ziol M, Trinchet JC.
Hépatite aiguë cholestatique induite par le glimépiride.
Gastroenterol Clin Biol 2000;24:1233-4.
18. Arotçarena R, Bigué JP, Etcharru F, Pariente A. Hépatite
aiguë sévère à la pioglitazone. Gastroenterol Clin Biol
2004;28:610-1.
R é f é r e n c e s