N I G HT T U TORAT – 13 / 0 2 – 14 / 0 2 CIBLES ET MÉCANISMES 1 ET 2 CIBLES ET MÉCANISMES 1 I – Introduction Définitions Pharmacodynamie Pharmacocinétique Spécificité Sélectivité Bien connaître les différences et les définitions exactes Pharmacodynamie : étude effet du medoc sur organisme (Rôle du medoc) Pharmacocinétique : effet de l’oganisme sur le medoc = ADME (Devenir du medoc) Spécificité : restriction à 1 SEUL récepteur Sélectivité : affinité à 1 sous type de récepteur Les principales cibles des médicaments Cibles protéiques ADN et ARN (Arn interférents..) Cibles cellulaires ou moléculaires (AC monoclonaux) Autres cibles (modulation du ph..) - Cibles protéiques Récepteurs: Les récepteurs sont des protéines qui ont pour fonction de lier une molécule spécifique appelée ligand. Ce ligand est de 2 types : Soit endogène : fabriqué par l’organisme (ex : somatostatine) Soit exogène : ce sont les médicaments La fonction de ces récepteurs est de transmettre l’information à la cellule par conversion de cette interaction ligand/ récepteur en un effet de transduction par modification du fonctionnement cellulaire. Il existe 2 grands types de récepteur : Les récepteurs transmembranaires séparés en : Ionotropiques = récepteurs canaux (sont le + souvent des canaux ioniques) Métabotropiques (souvent couplés) dans lesquels on trouve : Les RCPG (information différente en fonction protéine G, via 2nd messagers) Récepteurs à activité enzymatique (ex : tyrosine kinase) : phosphorylations Les récepteurs intracellulaires (ligand doit être capable de rentrer dans la cellule). Quelle que soit le sous-type la fixation du médicament aboutit toujours à une activation de protéine Tous les glucocorticoïdes ont un récepteur nucléaire. RECEPTEURS CANAUX : LES IONOTROPIQUES: • Ce sont des récepteurs composés de 2 à n segments transmembranaires. La protéine traverse la membrane plusieurs fois et s’associe en multimère (le + souvent pentamère). Le site de fixation du ligand est sur la partie EXTRAcellulaire. L’activation du récepteur va permettre l’ouverture du canal et l’entrée/sortie d’ions à l’origine de la réponde cellulaire. Entrée d’ions + dans la cellule : le récepteur sera excitateur (polarisation) Entrée d’ions - dans la cellule = le récepteur sera inhibiteur (hyperpolarisation) 4 TMR 3 TMR 2TMR • Récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine NAChR • Récepteurs de la sérotonine • GABA R • GlyR Récepteurs des aa neuromédiateurs excitateurs = glutamate RECEPTEURS à l’ ATP RÉCEPTEURS MÉTABOTROPIQUES : LES RCPG • Ce sont des récepteurs à 7TM organisés en un PUIT (≠ canal) qui contient en son centre un site de liaison pour un ligand La protéine G va pouvoir activer ou inactiver un récepteur selon sa nature, qui va luimême en aval activer des seconds messagers pour au final obtenir la réponse cellulaire. L’association du ligand ou du médicament avec ce récepteur va induire un changement de conformation du RCPG et va donc entrer en interaction avec une protéine associée : protéine G trimérique, qui lie les nucléotides guaniliques, situé sur la face interne de la membrane plasmique. LIGAND EFFECTEUR PROTEINE G 2 nd MESSAGER Ex: Phosphodiesterase / GMPc LIGAND PROTEINE G EFFECTEUR 2nd MESSAGER Photons lumineux Gt (Transducine) Phophodiestérase du GMPc GMPc En l’absence de lumière, le canal sodique est ouvert. Sous l’influence d’un photon lumineux (= ligand) la rhodopsine (RCPG) va se modifier et va pouvoir fixer la transducine (protéine G) laquelle va permettre l’activation de phosphodiestérase (effecteur) et la dégradation du GMPc en GMP . Fermeture canal sodique arrêt dépolarisation inactivation cellule CANAUX IONIQUES Canaux voltage dépendants Canaux calciques De type lents, ces canaux sont localisés au niveau des fibres musculaires lisses et vasculaires et permettent de laisser passer le calcium. Medocs antihypertenseurs (antiarythmiques, anti-angoreux) Canaux sodiques Medocs d’anesthésiques locaux, de certains antiépileptiques et de certains antiarythmiques. Ces canaux empêchent la courant sodique et la dépolarisation de la membrane cellulaire neuronale, bloquant ainsi la genèse ou la conduction de l’influx nerveux. Canaux sensibles aux messagers intercellulaires L’activité n’est plus sensible au voltage mais à une quantité de messagers intracellulaires. Les canaux potassiques ATP dépendants ++ : Présent au niveau de la membrane interne mitochondriale. Sous l’effet de la concentration intracellulaire en ATP, ces canaux s’activent et permettent de faire sortir le potassium de la cellule = hyperpolarisation Si la membrane est en phase de dépolarisation, ces canaux provoquent une repolarisation. Medocs sulfamides hypoglycémiants : dépolarisation. SYSTEME DE TRANSPORT Transporteurs ioniques rénaux Pompe à protons H+/K+ ATPase Pompe à sodium • Entraîne la réabsorption du K et du Na dans l’urine. • Déverser dans la lumière de l’estomac des protons, responsables de l’acidité gastrique, indispensables au processus de digestion . • Fait sortir du sodium et rentrer du potassium. • Cette sécrétion peut être à l’origine d’ulcère gastrique. Inhibiteur = la digoxine • Cette captation d’ions peut entraîner des oedèmes et pression artérielle. Inhibiteurs = Diurétiques Ils vont inhiber la réabsorption de sodium. Le sodium reste dans l’urine donc va attirer l’eau et augmente élimination du sodium et de l’eau dans les urines Pas d’utilisation d’énergie. Inhibiteurs = Antiulcéreux IPP (oméprazole) • Elle est couplée à un échangeur sodium/calcium. Augmentation de la force des contractions cardiaques = effet inotrope positif. SYSTEME DE RECAPTURE Lorsque l’influx nerveux arrive, le neuromédiateur est libéré et va permettre de transmettre l’information au neurone d’à côté. Lors d’états dépressifs: sous stimulation. Donc : inhibiteurs de la recapture de neuromédiateurs, les antidépresseurs. Ainsi, le neuromédiateur va s’accumuler plus longtemps dans la fente synaptique, ce qui permettra une augmentation du tonus. Il existe plusieurs types d’antidépresseurs : Fluoxétine (Prozac) : inhibe recapture de la sérotonine Imipramine (Tofranil) : recapture de noradrénaline Venlafaxine (Effexor) : recapture de la noradrénaline et de la sérotonine CIBLES ET MECA II R Tyr - Kinase R Tyr – Phosphatase R Guanyl - cyclase Phosphorylent les résidus tyrosyl du récepteur lui-même ou bien de diverses protéines intracellulaires . Déphosphorylent les résidus tyrosyl. Transforment le GTP en GMPcyclique qui est capable d’activer en aval des protéines kinases spécifiques. • cible de l’insuline, des facteurs de croissance, d’oncogènes et de certaines cytokines. • Cible certains facteurs de croissance. Membranaire : cible du facteur natriuéritique atrial (FAN) produit par l’oreillette cardiaque (atrium), et stimulant l’excrétion urinaire du sodium. Soluble : présent dans le cytoplasme, il est activé par le monoxyde d’azote NO qui diffuse à travers ENZYMES CIBLES DES MÉDICAMENTS ADN ET ARN CIBLES Agents alkylants Agents cytotoxiques forment des ponts au niveau de l’ADN, soit entre les bases d’un même brin, soit entre les bases de brins ≠. Sont incorporés à la place Ils bloquent indirectement des bases de la chaine la synthèse des bases d’ADN et en bloquent puriques et pyrimidiques l’extension. et donc en aval la synthèse (cette incorporation n’est pas de l’ADN. suffisante : le médicament doit altérer chimiquement la chaine par le biais de radicaux libres participant à la fragmentation de l’ADN par ailleurs) ANTHRACYCLINES : utilisées dans protocoles de chimiothérapie pour les lymphomes ou leucémies bloque la réplication de l’ADN, mais aussi la transcription en ARNm. MOUTARDES AZOTÉES NITROSURÉES, DÉRIVÉS DU PLATINE Agents métabolisants MÉCANISMES PHYSICO-CHIMIQUES Le bicarbonate de sodium Les adsorbants Mucilages et laxatifs osmotiques Le surfactant pulmonaire Les chélateurs d’ions traite l’acidité gastrique (augmentation du pH intra gastrique absorbant sur lequel des gaz digestifs vont venir se fixer ou des molécules indésirables dans le cas d’une trop grosse absorption de médicament par exemple substances végétales constituées de polysaccharides qui vont gonfler au contact de l’eau, produisant une substance visqueuse comme de la gélatine, et le fait que ce soit gonflé à l’eau va favoriser le transit intestinal. Diminue les forces d’adhérence des alvéoles pulmonaires pour éviter le collapsus fixent les ions, notamment les métaux qui peuvent s’accumuler de façon pathologique dans l’organisme CIBLES NON PHYSIOLOGIQUES Antibio Antiviraux Antiparasitaires Antifongiques infections bactériennes infections virales. infections parasitaires traiter les mycoses QCM A. Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs inhibiteurs B. Spironolactone est un diurétique C. C Le méthotrexate, surfactant pulmonaire, bloque l’enzyme de la régénération des folates. D. D L’activation de la rhodopsine par stimulation du photon entraine une ouverture du canal E. E Le bicarbonate de sodium est utilisé pour lutter contre l’acidité gastrique (en baissant le ph intragastrique) Reponses : B FINI ! Pauline Bellali [email protected] 0771741027