Cibles et mécanismes 1 et 2 - Tutorat Associatif Marseillais

N I G HT T U TORAT – 13 / 0 2 – 14 / 0 2
CIBLES ET MÉCANISMES 1 ET 2
CIBLES ET MÉCANISMES 1
I – Introduction

Définitions
 Pharmacodynamie
 Pharmacocinétique
 Spécificité
 Sélectivité
Bien connaître les
différences et les définitions
exactes
Pharmacodynamie : étude effet du medoc sur organisme (Rôle du medoc)
Pharmacocinétique : effet de l’oganisme sur le medoc = ADME (Devenir du medoc)
Spécificité : restriction à 1 SEUL récepteur
Sélectivité : affinité à 1 sous type de récepteur
 Les principales cibles des médicaments
 Cibles protéiques
 ADN et ARN (Arn interférents..)
 Cibles cellulaires ou moléculaires (AC
monoclonaux)
 Autres cibles (modulation du ph..)
- Cibles protéiques
Récepteurs:
Les récepteurs sont des protéines qui ont pour fonction de lier une
molécule spécifique appelée ligand.
Ce ligand est de 2 types :
Soit endogène : fabriqué par l’organisme (ex : somatostatine)
Soit exogène : ce sont les médicaments
La fonction de ces récepteurs est de transmettre l’information à la
cellule par conversion de cette interaction ligand/ récepteur en un
effet de transduction par modification du fonctionnement cellulaire.
Il existe 2
grands types de récepteur :
Les récepteurs transmembranaires séparés en :
 Ionotropiques = récepteurs canaux (sont le + souvent des canaux
ioniques)
 Métabotropiques (souvent couplés) dans lesquels on trouve :
 Les RCPG (information différente en fonction protéine G, via 2nd
messagers)
 Récepteurs à activité enzymatique (ex : tyrosine kinase) :
phosphorylations
Les récepteurs intracellulaires (ligand doit être capable de rentrer dans la
cellule).
Quelle que soit le sous-type la fixation du médicament aboutit toujours à
une activation de protéine
Tous les glucocorticoïdes ont un récepteur nucléaire.
RECEPTEURS CANAUX : LES IONOTROPIQUES:
• Ce sont des récepteurs composés de 2 à n segments
transmembranaires. La protéine traverse la membrane
plusieurs fois et s’associe en multimère (le + souvent
pentamère).
 Le site de fixation du ligand est sur la partie EXTRAcellulaire.
 L’activation du récepteur va permettre l’ouverture du canal et l’entrée/sortie
d’ions à l’origine de la réponde cellulaire.
Entrée d’ions + dans la cellule : le récepteur sera excitateur (polarisation)
Entrée d’ions - dans la cellule = le récepteur sera inhibiteur (hyperpolarisation)
4 TMR
3 TMR
2TMR
• Récepteurs nicotiniques
à l’acétylcholine NAChR
• Récepteurs de la
sérotonine
• GABA R
• GlyR
Récepteurs des aa
neuromédiateurs
excitateurs = glutamate
RECEPTEURS à l’ ATP
RÉCEPTEURS MÉTABOTROPIQUES : LES RCPG
• Ce sont des récepteurs à 7TM organisés en un PUIT (≠ canal) qui contient en
son centre un site de liaison pour un ligand
La protéine G va pouvoir activer ou inactiver un récepteur selon sa nature, qui va luimême en aval activer des seconds messagers pour au final obtenir la réponse
cellulaire.
L’association du ligand ou du médicament avec ce récepteur va induire un
changement de conformation du RCPG et va donc entrer en interaction avec
une protéine associée : protéine G trimérique, qui lie les nucléotides
guaniliques, situé sur la face interne de la membrane plasmique.
LIGAND
EFFECTEUR
PROTEINE G
2 nd MESSAGER
Ex: Phosphodiesterase / GMPc
LIGAND
PROTEINE G
EFFECTEUR
2nd MESSAGER
Photons lumineux
Gt (Transducine)
Phophodiestérase
du GMPc
GMPc
En l’absence de lumière, le canal sodique est ouvert. Sous l’influence d’un photon
lumineux (= ligand)  la rhodopsine (RCPG) va se modifier et va pouvoir fixer la
transducine (protéine G) laquelle va permettre l’activation de phosphodiestérase
(effecteur) et la dégradation du GMPc en GMP .
Fermeture canal sodique  arrêt dépolarisation  inactivation
cellule

CANAUX IONIQUES
Canaux voltage dépendants
 Canaux calciques
De type lents, ces canaux sont localisés au
niveau des fibres musculaires lisses et
vasculaires et permettent de laisser passer le
calcium.
Medocs antihypertenseurs (antiarythmiques,
anti-angoreux)
 Canaux sodiques
Medocs d’anesthésiques locaux, de certains
antiépileptiques et de certains antiarythmiques.
Ces canaux empêchent la courant sodique et
la dépolarisation de la membrane cellulaire
neuronale, bloquant ainsi la genèse ou la
conduction de l’influx nerveux.
Canaux sensibles aux messagers
intercellulaires
L’activité n’est plus sensible au voltage mais
à une quantité de messagers intracellulaires.
Les canaux potassiques ATP dépendants ++ :
Présent au niveau de la membrane interne
mitochondriale.
Sous l’effet de la concentration intracellulaire
en ATP, ces canaux s’activent
et permettent de faire sortir le potassium de
la cellule = hyperpolarisation
Si la membrane est en phase de dépolarisation,
ces canaux provoquent une repolarisation.
Medocs sulfamides hypoglycémiants :
dépolarisation.
 SYSTEME DE TRANSPORT
Transporteurs ioniques
rénaux
Pompe à protons H+/K+
ATPase
Pompe à sodium
• Entraîne la réabsorption du
K et du Na dans l’urine.
• Déverser dans la lumière
de l’estomac des protons,
responsables de l’acidité
gastrique, indispensables au
processus de digestion .
• Fait sortir du sodium et
rentrer du potassium.
• Cette sécrétion peut être à
l’origine d’ulcère gastrique.
Inhibiteur = la digoxine
• Cette captation d’ions peut
entraîner des oedèmes et
pression artérielle.
Inhibiteurs = Diurétiques
Ils vont inhiber la réabsorption
de sodium. Le sodium reste
dans l’urine donc va attirer
l’eau et augmente élimination
du sodium et de l’eau dans les
urines
Pas d’utilisation d’énergie.
Inhibiteurs = Antiulcéreux IPP
(oméprazole)
•
Elle est couplée à un
échangeur sodium/calcium.
 Augmentation de la force
des contractions cardiaques =
effet inotrope positif.
 SYSTEME DE RECAPTURE
Lorsque l’influx nerveux arrive, le neuromédiateur est libéré et
va permettre de transmettre l’information au neurone d’à
côté.
Lors d’états dépressifs: sous stimulation.
Donc : inhibiteurs de la recapture de neuromédiateurs, les
antidépresseurs.
Ainsi, le neuromédiateur va s’accumuler plus longtemps dans
la fente synaptique, ce qui permettra une augmentation du
tonus.
Il existe plusieurs types d’antidépresseurs :
Fluoxétine (Prozac) : inhibe recapture de la sérotonine
Imipramine (Tofranil) : recapture de noradrénaline
Venlafaxine (Effexor) : recapture de la noradrénaline et de la sérotonine
CIBLES ET MECA II
R Tyr - Kinase
R Tyr – Phosphatase
R Guanyl - cyclase
Phosphorylent les
résidus tyrosyl du
récepteur
lui-même ou bien de
diverses protéines
intracellulaires .
Déphosphorylent les
résidus tyrosyl.
Transforment le GTP
en GMPcyclique qui
est capable d’activer
en aval des protéines
kinases spécifiques.
• cible de l’insuline,
des facteurs de
croissance,
d’oncogènes et de
certaines cytokines.
• Cible certains
facteurs de
croissance.
 Membranaire : cible du
facteur natriuéritique
atrial (FAN) produit par
l’oreillette cardiaque
(atrium), et stimulant
l’excrétion urinaire du
sodium.
 Soluble : présent dans le
cytoplasme, il est activé
par le monoxyde d’azote
NO qui diffuse à travers
ENZYMES CIBLES DES MÉDICAMENTS
ADN ET ARN CIBLES
Agents alkylants
Agents cytotoxiques
 forment des ponts au
niveau de l’ADN, soit
entre les bases d’un
même brin, soit entre les
bases de brins ≠.
 Sont incorporés à la place  Ils bloquent indirectement
des bases de la chaine
la synthèse des bases
d’ADN et en bloquent
puriques et pyrimidiques
l’extension.
et donc en aval la synthèse
(cette incorporation n’est pas
de l’ADN.
suffisante : le médicament
doit altérer chimiquement la
chaine par le biais de radicaux
libres participant à la
fragmentation de l’ADN par
ailleurs)
ANTHRACYCLINES : utilisées
dans protocoles de
chimiothérapie pour les
lymphomes ou leucémies
bloque la réplication de
l’ADN, mais aussi la
transcription en ARNm.
MOUTARDES AZOTÉES
NITROSURÉES, DÉRIVÉS DU
PLATINE
Agents métabolisants
MÉCANISMES PHYSICO-CHIMIQUES
Le bicarbonate
de sodium
Les adsorbants
Mucilages et
laxatifs
osmotiques
Le surfactant
pulmonaire
Les chélateurs
d’ions
traite l’acidité
gastrique
(augmentation
du pH intra
gastrique
absorbant sur
lequel des gaz
digestifs vont
venir se fixer ou
des molécules
indésirables
dans le cas
d’une trop
grosse
absorption de
médicament
par exemple
substances
végétales
constituées de
polysaccharides
qui vont gonfler
au contact de
l’eau,
produisant une
substance
visqueuse
comme de la
gélatine, et le
fait que ce soit
gonflé à l’eau
va favoriser le
transit
intestinal.
Diminue les
forces
d’adhérence des
alvéoles
pulmonaires
pour éviter le
collapsus
fixent les ions,
notamment les
métaux qui
peuvent
s’accumuler de
façon
pathologique
dans l’organisme
CIBLES NON PHYSIOLOGIQUES
Antibio
Antiviraux
Antiparasitaires
Antifongiques
 infections
bactériennes
 infections
virales.
 infections
parasitaires
 traiter les
mycoses
QCM
A. Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs inhibiteurs
B.
Spironolactone est un diurétique
C. C Le méthotrexate, surfactant pulmonaire, bloque l’enzyme de la régénération
des folates.
D. D L’activation de la rhodopsine par stimulation du photon entraine une ouverture
du canal
E. E Le bicarbonate de sodium est utilisé pour lutter contre l’acidité gastrique (en
baissant le ph intragastrique)
Reponses : B
FINI !
Pauline Bellali
[email protected]
0771741027