Qu`y a t-il à l`intérieur des poumons des maladies auto

Poumon auto-immun
Jacques Cadranel
Service de Pneumologie - Centre de Compétences
Maladies rares pulmonaires
Principales maladies auto-immunes

Non spécifiques d’organe



Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Maladie de Gougerot-Sjögren (GS)
Lupus érythémateux disséminé (LED)


Sclérodermie systémique (SS)





Syndrome des anti-phospholipides (SAPL)
Connectivite mixte (CM)
Poly- (PM), dermato-myosites (DPM)
Polychondrite atrophiante (PC)
Spondylarthrite ankylosante (SPA)
Vascularites
Goldblatt F, Lancet 2013, 382:797
Principales maladies auto-immunes

Connectivites spécifiques d’organe

Glandes endocrines


Tube digestif


Uvéite, ophtalmie sympathique
Peau


Myasthénie, polyneuropathie, Guillain-Barré, sclérose en plaques
Œil


Poumon ?
Maladie de Goodpasture
Muscle et nerf


Maladie de Biermer, maladie coeliaque
Rein


Thyroïdite, maladie d’Addison, diabète ID, polyendocrinopathies
Pemphigus, pemphigoïde bulleuse, vitiligo
Foie

Hépatites auto-immunes, cirrhose biliaire primitive
Goldblatt F, Lancet 2013, 382:797
Principales maladies auto-immunes
Pneumopathies auto-immunes

“Interstitial Pneumonia with Auto-immune Feature“
ERS Task-Force
PID +
Fischer A, Chest 2010, 138:251
Diagnostic des connectivites
Polyarthrite rhumatoïde (6/10pts)
A.
Atteinte articulaire (0 à 5)
B.
Sérologie, FR ou anti-CCP (0 à 3)
C.
Synd. inflammatoire, CRP ou VS (0 à 1)
D.
Durée des symptômes, ≥ 6 sem. (0 à 1)
Gougerot Sjögren
1.
Syndrome sec buccal
2.
Syndrome sec occulaire
3.
Biopsie des glandes salivaires
(score de Chilsom ≥ 3)
4.
Atteinte objective des glandes
salivaires (flux salivaire,
sialographie, scintigraphie)
5.
Ac anti-SSA et/ou SSB
Défini = 4/5 dont BGSA ou Auto-AC; 3
des critères objectifs
Sclérodermie systémique
1.
Acrosclérose/sclérose diffuse (1)
2.
Ulcération digitale ou sclérodactylie ou
fibrose pulmonaire (2/3)
Lupus
érythémateux disséminé (4/11)
Poly-,
dermato-polymyosite
1.
1.
Eruption malaire en “loup“
Diminution de la force musculaire
2.proximale
Lupus discoïde
2.
des enzymes
3.Elévation
Photosensibilité
musculaires ou EMG
4.
Ulcération orale ou nasopharyngée
3.
Biopsie musculaire
5.
Polyarthrite non érosive
4.
Rash cutané caractéristique
6.
Pleurésie ou péricardite
Définie = 4/4; probable = 3/4; possible =
7.2/4; DM
Protéinurie
hématurie
rash + 1ou
à3
8.
Convulsions ou psychose
9.
Anémie hémolytique, leucopénie
thrombopénie, lymphopénie
10.
Anti-DNA natif, anti-SM, anti-phospholipide
11. FAN > 1/320
Kristin B, Clin Chest Medidine 2010, 31; Vij R, Chest 2013, 143:814
Diagnostic des connectivites

Intérêt des anticorps anti-nucléaires sériques
“cytoplasmique“
“nucléaire“
“nucléolaire“
homogène/moucheté
Recherche d’une spécificité : immunodiffusion, ELISA, Dot-Blot
Sally E, Clin Chest Medicine 2010, 31:416; Goldblatt F, Lancet 2013, 382:797
Diagnostic des connectivites

Intérêt des anticorps anti-nucléaires sériques
Auto-Ac
PR
GS
LED
SS
PM/DPM
40%*
70-95%
90-98%
70-90%
40-50%
FR
66-85%
30-70%*
15-25%*
10-50%*
10-40%*
Anti-CCP
56-74%
60-80%/50%
30-50%/10-15%
AAN
Anti-SSA/SSB
Anti-DNA
40-60%
Anti-Sm
20-30%
Anti-Scl70
Anti-PM-Scl
Anti-centromère
Anti-t-RNA synth.
*Tzelepis GE, Eur Respir J 2008, 31:11; Goldblatt F, Lancet 2013, 382:797
30-35%/70% PID*
25%
8%
8%/40-80% CREST*
25%/50 PID*
Epidémiologie des connectivites
Connectivite
Age
F:M
ratio
Incidence
PR
40-60
7,5-9
20-30/105
GS
40-50
9
10-50/105
LED
15-40
6-10
1-10/105
SS
30-50
5-14
0,6-19/105
PM-DPM
10-15/
45-60
2,5
0,2-1/105
Goldblatt F, Lancet 2013, 382:797
Commentaires
Rôle du tabac
Risque familial, > afro-américains
Risque familial, facteur environnemental,
PID chez caucasiens
Risque de cancer associé
Connectivites et atteintes respiratoires
Spécifiques
“Paroi“
Plèvre
Diaphragme
“Voies de conduction“
“Parenchyme“
“Cœur et vaisseaux“
DDB
Bronchiolite/BF
Emphysème
Kystes
NSIP
UIP
LIP/MALT
DAD
DIP
Cardiopathie
Péricardite
HTAP/HTP
HIA
Raghu G, Clin Chest Med 2004, 25:409
Connectivites et atteintes respiratoires

Maladies cardio-vasculaires

Maladies auto-immunes


LEAD




Risque augmenté d’IDM chez femmes (35-45 ans), RR=52
Péricardites et valvulopathies
Insuffisance cardiaque droite diastolique
SS



Risque augmenté de maladie cardio-vasculaire au cours des
maladies auto-immunes, RR=2,9 à 1 an (LEAD, PM/DPM, PAN)
Athérosclérose accélérée
Insuffisance cardiaque droite diastolique, HTAP, (HTP)
PM/DPM


Péricardites et valvulopathies
Insuffisance cardiaque droite diastolique
Goldblatt F, Lancet 2013, 382:797
Connectivites et atteintes respiratoires
Non-spécifiques
“Paroi“
Infection
Médicament
“Voies de conduction“
“Parenchyme“
“Cœur et vaisseaux“
Infection
Médicament
Inhalation/RGO
Infection
Tumeur
Médicament
Médicament
Raghu G, Clin Chest Med 2004, 25:409
Atteintes multi-compartiments
Fischer A, Lancet 2012, 380:689
Atteintes multi-compartiments
Schneider F, Arch Path Lab Med 2012, 136:1242
Physiopathologie ?
12 000 litres d’air/j
8000 litres de sang/j
(100% du Q cardiaque,
¢ du sang, auto-ac)
Canal thoracique
(100% des Ly et DC efférents)
structure
“fractale“
≈ 210 Une
m2 de
surface
d’échange
Physiopathologie ?
Baraut J, Autoimmunity Reviews 2010, 10:65
Physiopathologie ?
Baraut J, Autoimmunity Reviews 2010, 10:65
Physiopathologie ?
Baraut J, Autoimmunity Reviews 2010, 10:65
BALT
Cibles cellulaires et BALT acquis
Rôle de l’environnement ?
Dust and mineral
Stämpfli MR, Nature Rev Immuno 2009, 9:377
Rôle du tabac ?
HX
Cerri S, Eur Respir Mon 2011
RBILD
AcuteEP
DIP
FibroEmph
IPF
RA-ILD
Rôle du tabac dans la PR ?
Klaserskog, Seminars in Immunology 2011, 23:92
Poussières et minéraux ?
Klaserskog, Seminars in Immunology 2011, 23:92
Connectivites et atteintes respiratoires
Fischer A, Lancet 2012, 380:689
Connectivites et atteintes respiratoires
0.3
Gas [%]
CH4
Alveolar gas
sample
Breath hold time (10 sec)
0
CO
Mesure de la DLCO et DLCO/VA
Restriction
obstruction
Test de marche, distance, nadir SaO2
Connectivites et atteintes respiratoires
Hémosidérose ?


Aspect macroscopique le plus souvent normal
Biopsies bronchiques peu contributives




Lavage bronchoalvéolaire




sauf si anomalies endobronchiques
systématiques en cas de distribution lymphatique
aspiration bronchique pour analyse
bactériologique
≈ 150 à 300 ml sérum; récupération ≥ 50%
numération formule + microbiologie
techniques complémentaires, fonction des
hypothèses : phénotypage B et T, K/L,
réarrangement des Ig, PAS, Perls
Biopsies pulmonaires par voie endoscopique


opacités alvéolaires +++
OP, NSIP/OP, MALT, granulomatose…
Caractéristique
Normal
Fumeur
N cellules (ml)
% macrophages
% lymphocytes
% neutrophiles
% éosinophiles
% mastocytes
100-200
>90%
<15%
400-800
>95%
<5%
≤3%
≤3%
% Ly CD3
% Ly CD4
% Ly CD8
CD4:CD8
% Ly B
>90%
60%
40%
2-3
<3%
>90%
40%
60%
0,5-1,5
<3%
Connectivites et atteintes respiratoires
Auto-Ac
PR
GS
LED
SS
PM/DPM
Parenchyme
++
++
+ “pneumonie“
+++
++
±
±
±
±
±
++
++
+
œsophage
œsophage
“nodules“
Vx de conduction
+++
bronchiolite,
DDB
Séreuses
Myopathie diaph.
Pnp. d’inhalation
Cœur et Vx
Tumeur
HIA
++
BF,
bronchiolite,
BF, kyste
++
±
+++
-
-
+
“shrinking lung“
±
±
++ MTE, HTAP
++ HTAP
±
± (MALT, cancer)
++ (MALT)
±
± (cancer)
++ (cancer/DPM)
Crestani B, Allergy 2005, 60:715; Kristin B, Clin Chest Medicine 2010, 31; Fischer A, Lancet 2012, 380:689
Connectivites et atteintes respiratoires
Vij R, Chest 2012, 143:814
Atteinte des voies aériennes
Webb WR, Radiology 2006, 239:322; Hansell DM, Radiology 2008, 246:69; Schneider F, Arch Path Lab Med 2012, 136:1242;
Capobianco J, RadioGraphics 2012, 32:33
Atteinte des voies aériennes
Bronchiolite
Webb WR, Radiology 2006, 239:322; Hansell DM, Radiology 2008, 246:69; Schneider F, Arch Path Lab Med 2012, 136:1242;
Capobianco J, RadioGraphics 2012, 32:33; Poletti V, Eur Respir Mon 2011
Hyperplasie lymphoïde/BALT…
LIP
BF
Webb WR, Radiology 2006, 239:322; Hansell DM, Radiology 2008, 246:69; Schneider F, Arch Path Lab Med 2012, 136:1242;
Capobianco J, RadioGraphics 2012, 32:33
Hyperplasie lymphoïde/BALT…
Rangel-Moreno J, J Clin Invest 2006,116:3183
Connectivites et lymphome
Dias C, Nature Reviews. Rheumatology 2011
Lymphome du BALT et connectivites
Rangel-Moreno J, J Clin Invest 2006,116:3183; Borie R, Eur Respir J 2010, 34:1
PID et connectivites
Interstitial Lung Disease
Inherited
conditions
Unique entities
Iatrogenic
Collagen
Vascular Diseases
Raghu G, Clin Chest Med 2004, 25:409
Granulomatosis
Occupational/
Environmental
PID et connectivites
Interstitial Lung Disease
Inherited
conditions
Unique entities
Iatrogenic
Granulomatosis
Collagen
Vascular Diseases
Occupational/
Environmental
“Idiopathic“ Interstitial Pneumonia
UIP
NSIP
Raghu G, Clin Chest Med 2004, 25:409
COP
LIP
AIP
DIP/RBILD
PID et connectivites
PID 93, n=576
LAM
PII
FPI
6
52
HLP
1
2
DIP
LPA
4
2
15
51
RBILD
PIDC 2nd
Hystiocytose NL
1
2
PINS
POC
PCIE
Sarcoidose
Connectivites et PID
Tzelepis GE, Eur Respir J 2008, 31:11
Atteinte parenchymateuse/NSIP
NSIP-f
Webb WR, Radiology 2006, 239:322; Hansell DM, Radiology 2008, 246:69; Schneider F, Arch Path Lab Med 2012, 136:1242;
Capobianco J, RadioGraphics 2012, 32:33
Atteinte parenchymateuse/OP
NSIP-OP
Webb WR, Radiology 2006, 239:322; Hansell DM, Radiology 2008, 246:69; Schneider F, Arch Path Lab Med 2012, 136:1242;
Capobianco J, RadioGraphics 2012, 32:33
Connectivites et PID
Park JH, Am J Resp Crit Care 2007:175, 705
PID et connectivites, pronostic
269 IIP vs. 93 CVD-IP
Park JH, Am J Resp Crit Care 2007:175, 705
Atteinte parenchymateuse/UIP/NSIP/OP
Non-RA UIP (SS++)
I-NSIP
CVD-NSIP
RA-UIP
IPF/UIP
Park JH, Am J Resp Crit Care 2007:175, 705
Atteinte parenchymateuse/UIP/NSIP/OP
Rituximab
Vij R, Chest 2012, 143:814
375 mg/wk, 4 wks
or 1 g at d1 and d15
Connectivites indifférenciées






Situation clinique fréquente
Eviter une BPTO futile
Prédire l’atteinte d’autres organes
Apporter des éléments pronostiques
sur l’atteinte respiratoire
Permettre d’adapter le traitement
Mieux comprendre la
physiopathologie de ces maladies
Connectivites indifférenciées



≈ 25% des malades avec caractéristiques de
maladies auto-immunes restent “non classés“
65-94% de ces malades ne développent pas dans le
temps de connectivites déterminées (PR, SS, LED,
GS, PM/DPM, CM…)
Concept de, “undifferentiated connective tissue
disorder“…
Mosca M, Nature Clin Pract - Rheumatology 2008, 4:328; Fischer A, Chest 2010, 138:251
PR et GS indifférenciées/frustes

≈ 15-20% des PR développent une atteinte pulmonaire
(UIP>NSIP>>COP)


90% des cas associée à l’atteinte articulaire caractéristique
≈ 10% l’atteinte pulmonaire est dominante (NSIP)



peut précéder l’atteinte articulaire
valeur des nodules sous cutanés et des ac anti-CCP
Atteinte respiratoire du GS dépend si I ou II


atteinte prédominante des voies aériennes
< 5% d’atteintes parenchymateuses



NSIP/UIP plus fréquentes; LIP plus caractéristique
difficulté diagnostique chez les sujets âgés
Valeur de la BGSA et des AAN associés aux anti-SSA/SSB
>10 mm/3 min
Tzelepis GE, ERJ 2008, 31:11; Lee HK, Chest 2005, 127:2019; Parambil JG, Chest 2006, 130:1489; Ito I, Am J
Respir Crit Care 2005, 171: 632; Vij R, Chest 2012, 143:814
PM/DPM indifférenciées/frustes


5 à 64% des PM/DPM développent une PID; 1/3
inaugurales
PM/DPM avec PID prédominante


20 à 30% dans les séries de Douglas et al et Marie et al
PID et DPM amyopathic



10 à 20% des DM n’ont pas d’atteinte myopathique
13% présentent une PID
chronique vs aigüe/subaigüe avec mortalité importante
Tzelepis GE, ERJ 2008, 31:11; Douglas WW, AJRCCM 2001, 164:1182; Marie I, Arthritis and Rheum 2002,
74:614; Gerami P, J Am Acad Dermatol 2006,54:597; Vij R, Chest 2012, 143:814
PM/DPM indifférenciées/frustes

PM/DPM avec ac-anti-t-RNA synthetase




25% des PM/DPM présentent des anti-synthétases; >90% sont
des anti-Jo-1
50% des PM/DPM avec PID présentent des anti-synthétases;
fréquence des arthrites, Raynaud, “mains de mécaniciens“
75 à 100% des malades avec anti-synthétases présentent des
PID
PID avec ac-anti-t-RNA synthétase (anti-Jo-1 ect…)
Tzelepis GE, ERJ 2008, 31:11; Marguerie C, Q J Med 1990, 77:1019; Bernstein RM, BMJ 1984, 289:151;
Chmiel JF, J Rheumatol 1995, 22:762; Vij R, Chest 2012, 143:814
Pneumonie interstitielle auto-immune


Connectivites non spécifiques d’organe
NSIP
Connectivites spécifiques d’organe

Glandes endocrines


Thyroïdite, maladie d’Addison, diabète ID, polyendocrinopathies
Tube digestif

Maladie de Biermer, maladie coeliaque

Rein

Muscle“Interstitial
et nerf
Maladie de Goodpasture
pneumonia
Myasthénie, polyneuropathie, Guillain-Barré, sclérose en plaques
with
auto-immune features “
Œil





Peau


Uvéite, ophtalmie sympathique
ERS task-force
Pemphigus, pemphigoïde bulleuse, vitiligo
Foie

Hépatites auto-immunes, cirrhose biliaire primitive
Auto-anticorps anti-JO1
Granulomatosis
capillaroscopie
Shirmer
PID
plèvre
peau
muscle
lignes
AAN
bronche
ac-anti
BPTO
foyer
Iatrogenic
CPK
Occupational/
Environmental
oeil
Unique
Entities
bronchiole
rein
nodule
BGSA
articulation
digestif
Inhered conditions
biopsie musculaire
Connectivite
PID idiopathique
Connectivite
pulmonaire ?
Connectivite
fruste