Hépatite E

HÉPATOLOGIE
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POST’U(2016)
Hépatite E
;Anne-Marie Roque-Afonso
(u)CNR des virus des hépatites àtransmission entérique, Virologie, INSERM U1193,
Hôpital Paul Brousse, 12 avenue Paul Vaillant-Couturier,94804 Villejuif.Tél. :[phone]
E-mail :[e-mail]
Objectifspédagogiques:
–Connaître l’épidémiologie et les
caractéristiques de l’hépatite Een
France
–Connaîtreles méthodes diagnos-
tiquesvirologiques :quelstestsdans
quellesituation clinique
–Connaître l’éventuel passage àla
chronicitéetson traitement
–Connaître la prévention
Introduction
L’existenced’un agentviral différent
du virusde l’hépatiteAetresponsable
d’hépatitesàtransmissionentériquea
d’abordétéenvisagéelorsd’uneépidé-
mie gigantesque survenue en 1978 au
Cachemire. Outre l’absence de mar-
queurssérologiquesdeshépatitesAet
B, des formescliniques particulière-
mentsévères étaientobservées chez
lesfemmes enceintes [1]. Ce nouvel
agentaensuiteété découvert lors de
l’investigationd’uneépidémied’hépa-
tites inexpliquées survenue en 1981
dans un campmilitaire soviétique en
Afghanistan.Après avoir ingéréun
poold’extraitdeselles, un chercheur
volontaire adéveloppéune hépatite
aiguë et des particules virales sphé-
riques ontpuêtre visualisées par
microscopieélectroniquedansses
propres selles[2]. C’estseulementen
1990quelegénomeviralapuêtrepar-
tiellement cloné et séquencéàpartir
delabiledemacaquesinfectésexpéri-
mentalementetque l’agentdes hépa-
titesnon-Anon-Bàtransmissionenté-
rique aété nommé Virus de l’hépatite
E(VHE) [3].L’hépatiteEest alors une
causemajeured’hépatite aiguë dans
les pays en développementd’Asie et
d’Afrique, l’infection étantliée àl’ab-
sence ou àladéfaillance de l’approvi-
sionnement en eaupotable. En 1997,
la découverteduVHE porcin auxUSA
[4]etladescriptiondupremier cas
autochtone associé àcette souche [5]
asoulevélaquestion du risque zoono-
tique dans lespaysdéveloppés.La dis-
tributionmondialedel’hépatite Eest
maintenantreconnue avec cependant
des modes de transmission et des
formes cliniques qui diffèrentselon le
génotypeviraletlazonegéographique.
Caractéristiques
virologiqueset
épidémiologiemoléculaire
Dans lesselles des sujets infectés, le
VHEseprésente commeune particule
sphérique de 27–34 nm de diamètre à
symétrieicosaédrique.Legénomeviral
est un ARN de polaritépositive de
7,2Kb comportantdeux régions non
codantes en 5’eten3’et3cadres
ouvertsdelecture(ORF)(Fig.1).L’ORF-1
codeunepolyprotéinenonstructurale
contenant notammentundomaine
ARN polymérase ARN-dépendante.
L’ORF-2code la protéine de capside,
cibledes anticorpsneutralisants;les
propriétés d’auto-assemblage et de
conservation antigéniquedelapro-
téinetronquéeexpriméedansdessys-
tèmes recombinants sontlabase du
développementvaccinal [6]. L’ORF-3,
chevauchel’ORF-2et code une petite
phosphoprotéine essentielleàlamor-
phogenèse et la libérationdes virions.
En culture cellulaire et dans le sang
circulant,les particules viralessont
associéesàdes lipidesdérivés desexo-
somes et àcette phosphoprotéine,et
sontrésistantesàlaneutralisationpar
desanticorps[7].Commepour levirus
de l’hépatite C, la réplication est cyto-
plasmiqueetil n’existe pas de forme
de latence.
LeVHEalongtempsétéleseulmembre
du genrehepevirus et de la familledes
Conflitsd’intérêt
Abbott Diagnostics,Biomérieux,
Beckman Coulter Figure1.Organisation génomique du VHE

152
hepeviridae.L’identification de nou-
veauxvirus VHE-likedans un nombre
croissantd’espècesanimalesaconduit
le comité internationaldetaxonomie
desvirus(ICTV)àrevoirrégulièrement
laclassification(historiquedisponible
surlesite http://www.ictvonline.
org/taxonomyHistory.
asp?taxnode_id=20142429&taxa_
name=Hepeviridae). Depuis 2015,la
familledes Hepeviridae est ainsi divi-
sée en 2genres :les Orthohepevirus,
incluantlaplupartdes virus infectant
lesmammifères,lesvirusinfectantles
chauves-souris et lesvirus aviaires, et
lesPiscihepevirusactuellementretrou-
véschez latruite. Les Orthohepevirus
sontensuitedivisésenquatreespèces,
de AàD.L’espèce A Orthohepevirus
regroupe des souches divergentes iso-
léeschezlesanglieretlechameauainsi
que lesvirus de génotype 1à4retrou-
véschezl’homme,classiquementdéfi-
nis par une divergence supérieure à
20 %delaséquence nucléotidique
dans la région ORF-2(Fig.2)[8].
Malgrécettedivergencenucléotidique,
ces quatre génotypes présententune
communautéantigéniqueavecunseul
sérotype décrit[9]. Les génotypes 1et
2sontexclusivementretrouvéschez
l’homme, essentiellementdans des
zonesendémiques telles que le sous-
continentindienetl’Afrique.Lesgéno-
types 3et 4sontzoonotiques et sont
retrouvésàlafois chez l’homme et le
porcmaisaussichezlesanglier,lescer-
vidés, le lapin, et probablement
d’autres mammifères. Le génotype 3
estresponsabledelaplupartdesinfec-
tions autochtonesenEurope et aux
USA alorsque le génotype 4est
retrouvé en Asie (Fig. 3)[10].
Lasous-divisiondesquatregénotypes
infectantl’homme en de nombreux
sous-types[11]amontréle regroupe-
mentgéographiquede cessous-types.
Ainsi lessouches lesplusfréquem-
ment rencontrées en Europeeten
Franceétaientdansl’ordredécroissant
desous-type3f,3cet3e,aveclamême
répartitiondans lesélevages porcins
[12].
Transmission
et prévention du VHE
Les modes de transmission du VHE
varientselon la zone géographique et
le génotype viral et conditionnentles
actions de prévention(Fig. 4).
Dans lespaysendéveloppement, les
virusdegénotype 1et 2,strictement
humains, sonttransmis parvoie féco-
oralevia l’ingestion d’eaucontaminée.
Leréservoirenvironnemental,alimenté
parl’excrétionfécaledessujetsinfectés,
symptomatiques ou non,joueainsi un
rôlemajeurdans lemaintiendel’endé-
micitéetlasurvenue d’épidémies [10].
Latransmissionverticaleoupérinatale
s’observe exclusivementdansles pays
endéveloppementavecdessouchesde
génotype 1.Ellepeuts’accompagner
d’unemortinatalitéimportante[10].La
préventiondeces infections passepar
l’améliorationdesconditionssanitaires
etl’accèsàl’eau potableetdesmesures
d’hygièneuniverselle.Selonunrapport
de l’OMS,près de 2milliardsetdemi
d’individusn’auronttoujourspasaccès
àunréseaud’assainissement en 2015
(Improvingnutritionoutcomeswith
betterwater,sanitationandhygiene ;
http://apps.who.int/iris/bitstr
eam/10665/193991/1/9789241565
103_eng.pdf).
Dans lespaysdéveloppés, le réservoir
animal, essentiellementporcin, joue
un rôle majeur.Latransmissionali-
mentaireparingestiondeviandecrue
ouinsuffisammentcuiteaétédémon-
trée par homologie des souches entre
Figure2.Analyse phylogénétique des membres de l’espècedes Orthohepevirus A.
D’après (Smith et al.,2014)
Figure3.Distribution géographique génotypes responsable des infections VHE.
(en blanc :données insuffisantes,mais plusieurs cas d’infection àgénotype 3
ontété rapportés en Amérique du Sud) ;d’après (Kamar et al.,2012a)

HÉPATOLOGIE
153
l’alimentincriminé et le sujet infecté
et par des études cas-contrôle.Lafiga-
tellecorse, saucisse fumée àbase de
foie de porc, aainsi étéincriminée à
plusieursreprisesenFrance.EnEurope,
au Japon mais égalementaux USA,
l’ARNviralestdétecté danslesfoiesde
porcs entrantdanslachaînealimen-
taireàdes fréquencesatteignant11 %
[13]. Ce modedetransmission peut
êtreévitéparlacuisson«cuiteàcœur»
de la viande porcine et du gibier chez
lespersonnes àrisque dedévelopper
une forme grave(ces précautions sont
résuméesdansuneaffichettedestinée
auxprofessionnels de santé sur le site
du ministère (http://www.sante.
gouv.fr/IMG/pdf/Fiche_Hepatite_E.
pdf). En effet, le VHEreste infectieux
après 1hà56 °C et une cuisson de
20mnà71°Cestnécessaireàsoninac-
tivation [14].
La contamination de l’environnement
parles souches zoonotiquespourrait
égalementjouerunrôledans laconta-
minationalimentaire des pays déve-
loppés. En effet, l’ARN viral estdétec-
tabledans le lisier et dans leseauxde
surface, et dans des aliments tels que
lessalades ou lesframboises de plein
champouencore lescoquillages:au
RoyaumeUni,du VHEdegénotype 3a
été retrouvé dans 39 %des moules
recueillies àproximité d’un élevage
porcin [13]. Ce mode de transmission
est encoremal évalué et rend sa pré-
ventiondifficile.
Le contact direct avec le réservoir ani-
malest égalementsource d’infection
commelemontrentlesséroprévalences
élevées chez lespersonnels exposés,
vétérinaires, éleveurs, bouchers, chas-
seurs…Cemodedetransmissionpeut
êtreprévenu pardesmesuresd’hygiène
simples, tellesque le portdegants par
lespersonnels exposés ou le portde
bottesenforêt [13].
Latransmissiontransfusionnelleaété
démontrée dans de nombreuxpays
occidentaux,notammentenFrance,et
tous lesproduits sanguins labiles ont
été incriminés. Le risque de don viré-
mique varieselon lespaysmais est
particulièrementélevé en France, à 1
sur 2218 [15]. Toutefois, l’impact de
cette contamination en termesde
santépubliquerestedébattu.Ainsi,au
Royaume Uni«seulement»42 %des
receveurs de produits contaminés ont
étéinfectés, sans morbiditésignifica-
tive [16]. En France, depuis novembre
2014ilestpossibled’obtenirdu plasma
VHEnégatif,l’ARN viralétantrecher-
ché dans une fraction des plasmas
sécurisés (quarantaine)outraités à
l’amotosalen.
Diagnostic
et données de prévalence
Après une période d’incubation de 3à
6semaines,lacytolysehépatiques’ac-
compagne de l’apparitiond’IgM anti-
VHEqui peuventrester détectables
plusieurs mois (Fig. 5). Les IgG appa-
raissentpeu de temps après et per-
sistentplusieursannées, mais des
réversions sontpossibles. L’ARN viral
estdétectabledansle sangetlesselles
avantlaphaseaiguë.Encasd’infection
aiguëspontanémentrésolutive,laviré-
mie se négativeen2à3semaines,
parallèlementàlanormalisation des
transaminases [10]. La virémie peut
déjàêtrenégativesil’infectionestvue
tardivement.
Figure4.Sourcesetmodes de transmission des VHEdegénotype 1à4;
d’après (Kamar,2012 #19)
Figure5.Cinétique des marqueurs virologiques lors de l’infection VHE;
d’après (Kamar et al.,2012a)

154
Le diagnostic de l’infection aiguë
reposesurladétectiond’IgManti-VHE.
Les trousses actuellementdisponibles
en France,tests ELISA ou tests rapides,
onunebonnesensibilitéetunebonne
spécificité chez l’immunocompétent.
Commepourl’hépatiteA,dessérocon-
versionsretardées peuvent êtreobser-
vées et il ne faut pas hésiter àrépéter
lestests si une cytolyse reste inexpli-
quée. Les performances des tests sont
moinsbonnes chezl’immunodéprimé
oùlarecherched’IgMdoitêtreassociée
àlarecherche de l’ARN viral, dontla
persistance au-delà de 3à6mois per-
metdedéfinirl’infectionchronique.La
performancedes testsmoléculaires
s’est améliorée considérablementces
dernièresannées,notammentgrâceau
développementdestandards interna-
tionauxpermettantdedéterminerleur
limite de détectionmais également
leur sensibilitévis-à-vis des différents
génotypes. Plusieurs de ces trousses
ontobtenulemarquage CE, dontles
trousses Ceeram et Altona.
L’algorithmediagnostiqueproposépar
le CentreNationaldeRéférencedes
Virus des hépatites àtransmission
entérique est présenté figure 6.
L’améliorationdes performances des
tests, puis leur diffusion àunnombre
croissantdelaboratoires, rend le
diagnosticdel’infection accessibleà
touteslesstructures.Cela,ajoutéàune
meilleure information despraticiens,
aconduitàl’identificationdeplusde
1800casd’infectionVHEenFranceen
2014 parmi plus de 40000 patients
testés, avec un pourcentage d’infec-
tions parmi lespatients testés, chiffre
stabledepuis2012autourde4-5%;les
infections importées représentent
moins de 1%des cas diagnostiqués
(données CNR, disponibles surhttp://
www.cnrvha-vhe.org/wp-content/
uploads/2012/03/2014-Rap-Act-
VHE-VHA.pdf).
Laprésence d’IgGanti-VHEest lemar-
queur d’une infection ancienne. La
sensibilité des trousses disponibles
variede0,25 unités OMS/ml pour la
trousse Wantaï à 2,5unités OMS/ml
pourd’autres trousses.Lesdonnées de
séroprévalence ne peuvent donc être
comparéesquesiunmêmetestestuti-
lisé. Il existedes différencesconsidé-
rables de séroprévalence d’un pays à
l’autreetd’unerégionàl’autreau sein
d’un même pays comme illustré
tableauIetfigure7,chezlesdonneurs
desang[17].Cesfortesdonnéesdepré-
valence soulignentlecaractère le plus
souvent asymptomatique de l’infec-
tion.
Diagnostic d’une hépatiteEaiguë
Patient immunocompétent
Recherche desIgM Recherche desIgM
Patient immunodéprimé
IgM– IgM+ IgM–
ARN VHE
ARN VHE–ARN VHE+
IgM+
Absenced’infection
récentepar le VHE
Infection récente
Mise en évidencedel’A RN
VHE (PCR) pour conirmation
et caractérisation
Envoidelasouche au CNR VHE :
Laboratoiredevirologie, IFB
CHU Toulouse Purpan
330 avenue de Grande Bretagne
31059Toulouse Cedex9
Détermination du statut
(clairanceoupersistencevirale)
par recherche de l’ARN VHE
au pic cytolyse et 3mois plus tard
Infection récente
ou évolutive
Absenced’infection
récentepar le VHE
Figure6.Algorithme diagnostique de l’infection VHE
Figure7.
Séroprévalence
du VHEchezles
donneurs de sang
en France
(Gallian, in press)
TableauI.Séroprévalence du VHE
chez lesdonneurs de sang (test IgG
Wantai) ;d’après (Petrik, 2015)
Pays Séroprévalencechez
lesdonneursdesang
Amérique du Nord
Canada 6%
USA 19 %
Asie
Chine 33 %
Corée du Sud 23 %
Europe
France 24 %
France (Sud Ouest) 52 %
Pays Bas 27 %
Royaume Uni 12 %
Royaume Uni
(Sud Ouest) 16 %

HÉPATOLOGIE
155
Présentation clinique
L’hépatite Eest actuellementlapre-
mièrecause d’hépatite aiguë virale
danslemonde,ycomprisdanslespays
industrialisés.
Danslespaysendéveloppementoùles
génotypes 1et 2sontendémiques,le
VHEest responsabled’infections
aiguëssymptomatiques chez les
jeunes adultes (15-30 ans), l’infection
étantasymptomatique dans plus de
80 %des cas. Les prodromes et les
symptômesnediffèrentpasdesautres
formes d’hépatites. Un ictère est pré-
sentdansprèsdelamoitiédescas.Des
formessévèressontobservéeschezles
patientsayantunehépatopathiesous-
jacenteetchez lesfemmes enceintes
où la mortalité peutatteindre 25 %au
3etrimestre de la grossesse[10]. Le
nombre annuel d’infections sympto-
matiques aété estiméen2005 àprès
de3millionsdont 70000décèset3000
mortinaissances, correspondantàun
taux de mortalité compris entre 0.5et
4%[18].Laphysiopathologiedel’hépa-
titefulminantechezlafemmeenceinte
reste mystérieuse et n’est décrite que
pourles infections àgénotype 1.
Danslespaysdéveloppés,où lesgéno-
types zoonotiques 3et 4sontendé-
miques, l’infection est le plus souvent
asymptomatique. L’infection sympto-
matiqueestobservéechezdespatients
d’âge moyen(âge médian 50-55 ans),
plus fréquemmentdes hommes, qui
présentent des comorbidités ou une
consommationexcessive d’alcool. La
fréquence de l’infection justifie la réa-
lisationd’unesérologiedu VHEenpre-
mière intention devant touttableau
d’hépatite aiguë, afortiori si celle-ci
survientaprès40ans. L’infectionVHE
peutêtresourcededécompensationde
cirrhose ou révélerune hépatopathie
sous-jacente.Ellepeutégalementêtre
confondue ou s’associer àune toxicité
médicamenteuse [9]. Les infections à
génotype 4ontété décrites comme
plus sévères (ALATplusélevées et
ictère plus fréquent) et avec un sex
ratiomoins marqué que lesinfections
àgénotype 3,maiscegénotype reste
rarementisolé en France [19].Les
points remarquables des infections à
génotype 3sontlasurvenue de mani-
festationsextra-hépatiquesetledéve-
loppementd’infectionschroniques.
L’éventail des présentations cliniques
associées auxinfections VHEzoono-
tiques est présenté figure 8.
modérée des transaminases, mais la
progressiondelafibrosepeutêtrepar-
ticulièrementrapide.Desétudestrans-
versales ontmontréque l’ARN viral
était détectablechez 0.9-3.5%des
transplantésetquecette fréquence
passaità4.3-6.5%quand des trans-
plantés àtransaminases élevées
étaientciblés [10]. L’ensembledeces
éléments,notamment le caractère
asymptomatiquedel’infection, fait
recommanderunerecherchesystéma-
tique de l’ARN viral chez toutpatient
transplanté ;eneffetlediagnosticséro-
logique peut êtremis en défaut dans
ce contexte avec une séroconversion
anti-VHEretardéeouabsente.D’autres
immunodéprimés sontconcernés par
l’infection VHEchronique,telsles
patientsvivantavecleVIHetayant un
taux de CD4<250/mm3,les greffés de
moelleetlespatients sous chimiothé-
rapie ou immunothérapie. Les modes
de contaminationretrouvéschez les
immunodéprimés sontsimilaires à
ceux de la population générale,essen-
tiellementconsommationdeporc, de
gibier ou de coquillages, mais des cas
de transmission transfusionnelleou
par le greffon ontété décrits [10].
Traitement de l’infection
L’infectionVHE chronique est le plus
souvent associée àuntraitement
immunosuppresseur qui inhibe l’acti-
Les troublesneurologiques sontles
manifestations extra-hépatiques les
plus fréquemmentassociées àl’infec-
tionVHEdegénotype1et3.Ils’agitde
syndrome de Guillain Barré, de
méningo-encéphalite,demyéliteaiguë
transverse, ou de syndromede
Parsonage-Turner (amyotrophie
névralgiquedel’épaule). Ces troubles
sontrapportésdans5à10 %desinfec-
tions VHEdegénotype 3,aussibien
aiguësquechroniques.L’ARNviralpeut
êtredétectabledansleliquidecéphalo-
rachidien. Les autres manifestations
extra-hépatiquesincluentdesatteintes
rénales (glomérulonéphrites extra-
membraneuses, membranoproliféra-
tivesoucryoglobulinémiques), des
troubles hématologiques ou des
atteintes pancréatiques [10].
L’infection chronique est décrite pour
lesinfections de génotype 3et n’est à
ce jour rapportée que chezdes sujets
immunodéprimés,bienqu’uncasd’in-
fection persistante aitété décritchez
unsujetlupiqueenrémission[20].Ces
infections persistantes sontdécrites
essentiellement en Europe chez des
transplantésd’organesolide(rein,foie,
cœur)oùlerisquedepassageàlachro-
nicitéatteint 66 %. Chez ces patients,
lastabilité de la charge viraleetl’ab-
sence de clearanceviraleà3mois de
l’infection permet d’établir son carac-
tèrechronique [21].Cetteinfectionest
asymptomatiquedansprèsde70 %des
cas et s’accompagne d’une élévation
Figure8.Laplupartdes infections VHEdegénotype 3et4sontasymptomatiques
ou non diagnostiquées. Quand elles sontdiagnostiquées (A) Infection aiguë
ictérique (B) Infection chronique (C) Contexte de toxicité médicamenteuse
(D) Manifestations neurologiques (E) Autres manifestations extra-hépatiques ;
d’après (Kamar et al.,2012a)