Colloque Meditest Bulle, 22 avril 2010 La tuberculose: les menaces et les réponses Jean-Pierre Zellweger Ligue pulmonaire suisse Une histoire vraie (2007) • Mlle A.K.,1991 • Née en Angola, vit en Suisse depuis l’âge d’un an • Fatigue progressive depuis 2 mois, dyspnée à l’effort • Soignée pour « troubles psychosomatiques de l’adolescence » • Rp: Vitamines et tranquillisants Une histoire vraie (2007) • Mlle A.K.,1991 • Née en Angola, vit en Suisse depuis l’âge d’un an • Fatigue progressive depuis 2 mois, dyspnée à l’effort • Soignée pour « troubles psychosomatiques de l’adolescence » • Hospitalisée par ses parents Une histoire vraie (2007) • Mlle A.K.,1991 • Née en Angola, vit en Suisse depuis l’âge d’un an • Fatigue progressive depuis 2 mois, dyspnée à l’effort • Soignée pour « troubles psychosomatiques de l’adolescence » • Hospitalisée par ses parents • Frottis massivement positif • M. tbc sensible • Transférée aux soins intensifs • Décède après 2 semaines Tuberculose: le paradoxe • Maladie définie depuis 200 ans (Laënnec) • Cause connue depuis 128 ans (Koch) • Traitement efficace disponible depuis 60 ans (Waksman) • Stratégie définie depuis 30 ans (Styblo, Union, OMS) • Et pourtant, elle existe encore Epidémiologie Epidémiologie Incidence de la tuberculose en fonction de la prévalence du VIH Epidémiologie de la tuberculose: les menaces • Co-infection TB / VIH • Résistances médicamenteuses – Résistance à l’isoniazide: pas grave, mais favorise le développement d’autres résistances – multirésistance (MDR-TB): isoniazide et rifampicine – résistance étendue (XDR-TB): isoniazide, rifampicine, quinolones et injectables • Erreurs de prise en charge Epidémiologie Epidémiologie Epidémiologie Epidémiologie TB en Suisse Nombre et origine des cas annoncés à l‘OFSP, 1996 - 2008 TB en Suisse 2005-2008 Répartition par classe d‘âge et origine Cas de tuberculose annoncés en Suisse 700 600 500 400 total 300 migrants 200 100 0 2004 2005 2006 2007 2008 Délai entre l’entrée des migrants en Suisse et l’annonce de la maladie 100% 90% 80% 70% 60% 50% > 60 days 40% < 60 days 30% 20% 10% 0% 2004 2006 2008 La surveillance en Suisse • Maladie à déclaration obligatoire pour les médecins (tous les cas mis sous traitement) et les laboratoires (cultures et/ou PCR positive) • Recherche des cas secondaires et des cas infectés parmi les contacts • Dépistage systématique à la frontière (système de scoring) • Standardisation du traitement (Manuel de la Tuberculose) • Enregistrement du résultat du traitement (OMS) • Formation du corps médical et du personnel des Ligues Dépistage à la frontière pour les requérants d’asile • Jusqu’en 2005: dépistage systématique par cliché thoracique à la frontière (sauf enfants et femmes enceintes) et test tuberculinique Dépistage à la frontière pour les requérants d’asile • Depuis 2006: dépistage systématique par questionnaire clinique + origine + décision infirmière (score composite) • Examen médical des cas considérés comme suspects – Cliché thoracique – Examen bactériologique si cliché anormal Screening individuel par facteurs de risque (score composite): a) symptômes b) contacts c) origine Comparaison des deux systèmes de dépistage à la frontière (TB pulmonaire prouvée par culture) Cliché thoracique Questionnaire 21‘727 Requérants 2004-2005 23‘402 Requérants 2007-2008 3262 pas de cliché 18’465 clichés 2202 suspect 31 TB prouvée 16‘263 non suspect 0 TB prouvée 0 TB prouvée 23‘230 questionnaire 958 suspect 16 TB prouvée 0 pas de questionnaire 22‘444 non suspect 13 TB prouvée 0 TB prouvée Nombre de cas de tuberculose déclarés chez les requérants d‘asile après l‘examen de frontière Examens (n) Cas de TB (n) Pulmonaire Extrapulmonaire 2004-2005 2007-2008 Cliché thoracique questionnaire 21'727 23'402 culture culture positive négative positive negative 31 (14,3 pro 10'000) 32 29 (12,4 pro 10'000) 8 8 4 8 4 Délai entre l‘examen à la frontière et le début du traitement Noir: Periode 04/05 Bleu: Periode 07/08 Diagnostic de la tuberculose Diagnostic • Le tuberculose est une maladie infectieuse, le diagnostic repose sur la détection du germe Microscopie à fluorescence avec source de lumière LED lent cher radioactif cher Les progrès du le diagnostic • Sensibilité accrue des méthodes directes – Remplacement de la microscopie conventionnelle par la fluorescence LED • Réduction du délai de réponse – Cultures en milieu liquide – Automatisation des procédures • Détection rapide des résistances – Tests de résistance aux antituberculeux par méthode phénotypique (référence=culture) et génotypique (recherche des mutations associées aux résistances) (pas de culture) Traitement de la tuberculose Traitement de la tuberculose sensible • 4 médicaments (HRZE) pendant 2 mois puis 2 médicaments (HR) pendant 4 mois • Prise des médicaments aussi régulière que possible (sinon risque de rechute et de création de résistances) • Hospitalisation seulement si le malade a d’autres problèmes médicaux ou si la contagion ne peut pas être évitée (centres de requérants, contacts avec immunodéprimés et enfants sensibles) Traitement de la tuberculose multirésistante • Association de 5 médicaments pendant 2-6 mois (dont 1 injectable) puis 3 médicaments pendant 18 mois • Observation de la prise médicamenteuse • Effets indésirables très fréquents • Long, cher, difficile et moins efficace • Eviter à tout prix de créer de nouvelles résistances Traitement de la tuberculose multirésistante • Antituberculeux de réserve – Quinolones: très efficaces et peu toxiques. Dans les pays à haute endémie et dans les cas qui pourraient être une tuberculose NE PAS EMPLOYER DE QUINOLONES pour n’importe quelle bronchite !!! – Linezolide: très efficace mais très toxique – Autres médicaments de réserve: peu efficaces, chers et toxiques • Antituberculeux en essai – Rien à l’horizon proche Diagnostic de l’infection tuberculeuse L’infection tuberculeuse latente: « LTBI » et « LTBI » Latent TuBerculosis Infection (infection tuberculeuse latente) (= les mycobactéries survivent à l’état « dormant ») ou Lasting TuBerculosis Immune Response (réponse immunologique persistante) (= certaines personnes ont éliminé les mycobactéries mais gardent une mémoire immunitaire) ? Dépistage de l’infection tuberculeuse latente • 2 tests (indirects): – test tuberculinique: mesure de la réaction des lymphocytes sensibilisés au contact d’une solution de tuberculine (environ 200 antigènes) – Tests Interféron Gamma (Interferon Gamma Release Assays = IGRAs): mesure de la réaction des lymphocytes au contact de 2(3) antigènes spécifiques (présents uniquement chez M.tbc) Détection de l’infection tuberculeuse: Test tuberculinique et tests sanguins (Interferon Gamma Release Assays=IGRAs) Technologie des IGRAs ELISA: QuantiFERON (QFT) QFT Gold QFT In Tube ELISPOT: T-SPOT.TB Tests sanguins de dépistage de l’infection latente (IGRAs) • Réponses possibles: – Positif (présence de lymphocytes sensibilisés) – Négatif (pas de lymphocytes sensibilisés) – Indéterminé : • pas de réponse des lymphocytes à la stimulation non spécifique • Réponse non spécifique au contrôle négatif • Caractéristiques opérationnelles: – Conditions techniques, variabilité, discordances Tests Gamma-Interferon (IGRAs): conversion, réversion et variations Van Zyl-Smit RN, PloS One 2009;4(12): e8517 Test tuberculinique et IGRAs: concordance et discordance • TST + / IGRA -: – Effet du BCG – Infection par une mycobactérie non tuberculeuse (M. avium, etc) • TST - / IGRA + – Effet de l’âge (diminution plus rapide du TST que des IGRAs avec l’âge) – TST faussement négatif (virus, technique) Variabilité des tests sanguins répétés à 1 semaine d’intervalle A: QFT-IT B: T-SPOT.TB van Zyl-Smit RN, AJRCCM 2009;180:49-58 Influence du test tuberculinique sur les tests sanguins (3, 7, 28 et 84 jours après le test) van Zyl-Smit RN, AJRCCM 2009;180:49-58 Nouvelles définitions de la positivité des test sanguins et de la zone grise (proposition) van Zyl-Smit RN, AJRCCM 2009;180:49-58 Résultats indéterminés des tests sanguins (TSPOT.TB, par groupe d’âge) Beffa P, Eur Respir J 2008;31:842-46 Taux de tests indéterminés chez l’enfant Bergamini BM, Pediatrics 2009;123:e419-e424 Taux de positivité des tests sanguins chez les sujets exposés à la tuberculose (contacts) % 60 50 40 30 QFT T-SPOT 20 10 0 S- < 8 h S- 8-40h S- > 40 h S+ <8h S+ 8-40h S+ >40h Diel R, Chest 2009;135:1010-1018 Facteurs associés à la positivité des tests sanguins OR 6 5 4 3 2 1 QFT T-SPOT 0 Diel R, Chest 2009;135:1010-1018 Développement de la tuberculose dans les 2 ans qui suivent le contact 601 contacts S+ PTB 243 TST >5mm (40%) 358 TST neg 1 TB* (*IGRA +) 5 TB (2.3%) 66 IGRA pos (11%) 535 IGRA neg 0 TB Diel R, AJRCCM 2008 25 prevent ttt 0 TB 41 no prevent ttt 6 TB (14.6%) Conclusions • Les tests Gamma-Interféron ont l’avantage d’être beaucoup plus SPECIFIQUES que le test tuberculinique (pas d’influence du BCG ni des mycobactéries de l’environnement) • Ils possèdent une meilleure valeur prédictive que le test tuberculinique • Ils ne permettent PAS de distinguer l’infection de la maladie • Ils peuvent varier dans le temps (élimination spontanée des mycobactéries?) • Ils sont souvent positifs chez les personnes ayant vécu dans un pays à haute prévalence de tuberculose • Indications: – Détection de l’infection chez les personnes exposées (enquêtes d’entourage) – Surveillance du personnel exposé – Dépistage de l’infection chez les immunodéprimés – Aide au diagnostic de la tuberculose dans les cas douteux (enfants) Dépistage de l’infection tuberculeuse (p.ex dans le cadre d’une enquête d’entourage) • Test tuberculinique: sensible mais peu spécifique (faux positifs) et peu fiable chez l’enfant et les immunosupprimés • Test sanguins: très spécifiques mais plus coûteux • Cliché thoracique: dépiste la primo-infection chez l’enfant et la maladie (=tuberculose) à un stade avancé (=tardif) Infection latente et immunosuppression • Les personnes immunosupprimées (origine virale, médicamenteuse ou spontanée) ont un risque accru de développer la tuberculose si elles sont infectées • Les tests sanguins sont plus fiables que les tests tuberculiniques chez les immunosupprimés • Recommandation: rechercher une infection tuberculeuse latente chez les immunodéprimés et AVANT de prescrire un traitement immunosuppresseur (anti-TNF!) Conclusions générales • La tuberculose existe encore dans le monde • Les menaces globales sont – Le VIH en Afrique et en Asie (et à l’Est) – La multirésistance à l’Est (et en Afrique et en Asie) – Les erreurs de prise en charge (favorisent le développement des résistances) Conclusions générales • La tuberculose existe encore dans le monde • Les menaces globales sont – Le VIH en Afrique et en Asie (et à l’Est) – La multirésistance à l’Est (et en Afrique et en Asie) – Les erreurs de prise en charge (favorisent le développement des résistances) • Les réponses sont – Une amélioration de la rapidité du diagnostic – Une amélioration de la détection des résistances – L’arrivée de nouveaux médicaments – Les traitements antirétroviraux Conclusions générales • La tuberculose existe encore dans le monde • Les menaces globales sont – Le VIH en Afrique et en Asie (et à l’Est) – La multirésistance à l’Est (et en Afrique et en Asie) – Les erreurs de prise en charge (favorisent le développement des résistances) • Les réponses sont – – – – Une amélioration de la rapidité du diagnostic Une amélioration de la détection des résistances L’arrivée de nouveaux médicaments Les traitements antirétroviraux • L’avenir, c’est peut-être: – Un vaccin efficace – Un traitement stimulant l’immunité – Des médicaments à effet plus rapide