Introduction à l`éthique
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Ethique de la recherche sur l’être humain: principes Dr Samia Hurst Institut d’Éthique Biomédicale, Faculté de médecine, UNIGE Un héros Un scandale Une histoire récente Une histoire récente En 2005, la firme Gilead fait les gros titres avec l’essai clinique du tenofovir (Viread) Un documentaire diffusé sur la télévision française dénonce la branche réalisée à Douala, au Cameroun: But de l’essai Le tenofovir est efficace en trithérapie contre le VIH: est-il prophylactique en monothérapie? Méthode: Recrutement parmi des populations à risque, ici des prostituées. Randomisation au traitement ou au placebo. Cet essai est-il justifiable? Injustifiable? Pourquoi? La question va nous accompagner deux semaines. Points principaux L’histoire de la recherche sur l’être humain a une face sombre. Certaines des causes qui peuvent expliquer cette histoire subsistent aujourd’hui. Il existe des codes d’éthique de la recherche et des commissions chargées de protéger les sujets humains de la recherche. Ces codes sont basés sur une série de principes qu’il est important de respecter dans la recherche sur des sujets humains. Cas N°1: 1667 M. Jean-Baptiste Denis, médecin à Paris, répète les expériences anglaises de transfusion sur des animaux. Puis il se risque chez un ‘forcené’, et tente une transfusion de sang de veau. Le patient décède. Son épouse l’accuse de meurtre. Il en appelle au tribunal, qui l’acquitte, mais le verdict précise qu’à l’avenir il faudra l’accord de la faculté de médecine de Paris. Le risque est trop élevé. Cas N°2: 1890 Albert Neisser, célèbre dermatologue prussien, inocule 15 prostituées avec la syphilis, espérant les vacciner. Toutes contractent la maladie. La plus jeune a dix ans. Aucune ne savait en quoi consistait l’expérience. Un scandale éclate, suivi d’un intense débat sur l’expérimentation humaine. Le code de Prusse de 1900, qui en résulte, est le premier code étatique d’éthique de la recherche. Neisser est condamné à l’amende. Cas N°3: 1932-1972 1932, Alabama: début de l’étude « Tuskegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male » 600 personnes sont enrôlées: Syphilis-399 Groupe contrôle-201 Cas N°3: 1932-1972 En échange de leur participation, les sujets reçoivent des examens gratuits, des repas, et une assurance funéraire Ils n’ont pas été informés des buts de l’étude. Ils n’ont jamais été traités Ils n’ont pas été informés des alternatives Cas N°3: 1932-1972 Juillet 1972: l’étude fait la une du New York Times. Devant le scandale, un comité est mandaté: l’étude est jugée « éthiquement injustifiée » et arrêtée. Une plainte commune est déposée en 1973. L’accord négocié inclut des soins gratuits pour les sujets, et pour leurs épouses et enfants infectés Cas N°3: 1932-1972 Une part de la méfiance des noirs américains face au système de santé est toujours attribuée à cette étude. Cas N°4-1966 En 1966, Henri Beecher, un professeur d’anesthésie de Harvard publie un « special article » dans le New England Journal of Medicine Il y cite 22 exemples de recherche éthiquement problématique publiée dans les grand journaux médicaux Quelques exemples: Traitement suboptimal à 109 recrues de l’armée américaine souffrant de pharyngite, pour étudier les complications. Cathétérisation de la veine hépatique chez 43 sujets dont 14 non malades, pour développer une technique d’évaluation de la circulation porte. Aucune mention d’une information aux patients et « volontaires » sains. Les cas les plus cités Un exemple d’expérimentation humaine dans les camps de concentration: Hypothermie: Le but était d’examiner combien de temps les pilotes pourraient survivre si leur appareil était détruit sur la Baltique L’expérience se poursuivait parfois jusqu’à la mort du sujet Le délai en question était déjà connu La recherche sur l’être humain est-elle immorale? La tension: Peut-on ‘utiliser’ des êtres humains dans le but de faire avancer la recherche? Peut-on ne pas soumettre une nouvelle intervention au test de la recherche sur des sujets humains? Les alternatives Faire de la recherche sur des sujets humains. Employer les nouvelles interventions directement chez des patients, hors recherche. Ne jamais employer de nouvelles interventions. La recherche sur l’être humain est considérée comme un moindre mal. Elle n’est jamais banale. Elle doit être justifiée. Elle doit respecter une série de principes. Si la recherche sur l’être humain peut être morale, y a-t-il un autre problème? Conflit de rôles Rôle du soignant: soigner les malades au mieux de leurs intérêts. Rôle du chercheur: obtenir des connaissances généralisables. Ceci est en général conforme aux intérêts du patient individuel! Ceci peut ne pas être conforme aux intérêts du patient individuel! ? Un exemple Un patient dépressif qui a du mal à contrôler ses impulsions suicidaires est admis en hospitalisation volontaire. Le psychiatre a un protocole de recherche en cours et constate que ce patient est éligible. Il lui propose de participer. Critères d’éligibilité, consentement Randomisation Traitement standard, ou placebo Molécule XYZ1234 Procédures strictement réglementées pour standardiser l’administration des deux traitements et permettre des comparaisons fiables. Le traitement ne sera pas personnalisé. Ces intuitions morales qui nous lâchent La poursuite d’un « bien supérieur » L’obéissance à l’autorité La comparaison à l’entourage immédiat La poursuite d’un « bien supérieur » La recherche sur l’être humain est importante et vise un bien collectif. La sécurité et la liberté des sujets humains de la recherche risquent parfois d’être sacrifiés « par idéalisme »! Quand on souscrit au « bien supérieur » en question, on peut ne rien voir là de problématique Ce « biais enthousiaste » des chercheurs n’est pas en soi un problème, mais nécessite des contrepoids. La poursuite d’un « bien supérieur » Tous! Au moins deux problèmes possibles: Ce « bien » n’en est pas un Il pousse à imposer des sacrifices excessifs…à autrui Les victimes des expériences des des camps de concentration Il pousse à imposer des sacrifices excessifs…à autrui L’obéissance à l’autorité Les êtres humains ont tendance à obéir à l’autorité. ¾C’est souvent une façon utile de prendre un raccourci, de ne pas tout penser soi-même. ¾Dans de bonnes circonstances, cela peut être une manière efficace de prendre de bonnes décisions. ¾Dans des circonstances moins bonnes, ce « réflexe » peut nous jouer des tours L’expérience de Milgram Il y avait 30 niveaux, de 15 à 450 volts, Les chocs étaient fictifs! Il étaient identifiés par des termes comme: choc léger choc modéré choc fort choc très fort choc intense choc extrêmement intense danger: choc sévère XXX 450 volts A 75 volts, le « sujet » gémissait. A 120 volts, il protestait A 150, il demandait d’arrêter A 285, il hurlait A 315, il frappait contre le mur Si un « enseignant » hésitait, on lui ordonnait de continuer L’expérience de Milgram Personne ne s’est arrêté avant 300 volts 60% des «enseignants» ont continué jusqu’à 450 volts. L’expérience de Milgram « I set up a simple experiment at Yale University to test how much pain an ordinary citizen would inflict on another person simply because he was ordered to by an experimental scientist. Stark authority was pitted against the subjects' strongest moral imperatives against hurting others, and, with the subjects' ears ringing with the screams of the victims, authority won more often than not. » The perils of obedience, 1974 L’obéissance à l’autorité ? Les victimes des expériences des des camps de concentration La comparaison avec l’entourage immédiat Nous nous basons souvent sur l’avis et les actes de notre entourage pour décider comment agir. Dans de bonnes circonstances, ce conformisme peut nous aider à décider rapidement. Il peut aussi poser problème L’expérience de Asch Un sujet était mis dans un groupe qui étaient en fait des complices du chercheur On leur demandait quelle ligne de B avait la même longueur que A L’un après l’autre, les faux sujets donnaient tous la même réponse fausse. Le vrai sujet était avant-dernier 1981 L’expérience de Asch En moyenne, le sujets se conformaient à l’avis du groupe dans 32% des cas 74% des sujets se sont conformés au moins une fois Interviewés après coup, un nombre important des sujets ont dit qu’ils ne voulaient pas avoir l’air ridicules La comparaison avec l’entourage immédiat ? Les victimes des expériences des des camps de concentration Qui est un sujet de recherche digne de protection? Nous considérons nos semblables comme digne de protection Il arrive que nous considérions certains comme « plus semblables » que d’autres… Qui est un sujet de recherche digne de protection? Il existe un danger qu’une personne perçue comme « autre » ne soit pas perçue comme un sujet digne de protection Les victimes des expériences des des camps de concentration Les populations défavorisées Mais aussi Les malades marginaux Les prisonniers Etc… Qui est un sujet de recherche digne de protection? Le terme « sujet de recherche » évoque l’image d’une personne en chair et en os sur laquelle on intervient physiquement. Si je travaille in vitro sur des cellules humaines, y a-t-il un sujet humain de la recherche? Qui est un sujet de recherche? Les personnes desquelles les chercheurs récoltent des données dans un but de recherche, que ce soit par le biais d’une intervention ou d’une autre interaction. Les personnes desquelles les chercheurs récoltent des information privées identifiables. Codes Code prussien de 1900 Interdit les expériences chez les mineurs et les personnes incompétentes Un consentement sans équivoque est requis après explication de l’expérience et des conséquences possibles Droit de faire de la recherche limité à certaines personnes Documentation écrite. Réglementation du conseil de la santé du Reich, 1931 Consentement éclairé nécessaire Justification documentée pour toute déviation du protocole Analyse risque bénéfice requise Justification requise pour étudier des populations vulnérables Documentation écrite Codes Le code de Nuremberg La déclaration de Helsinki http://www.fhi.org/fr/topicsf/ethicsf/curriculum/pdf_files/FrenchBelmon t.pdf Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) Guidelines for Good Clinical Practice http://www.wma.net/e/policy/b3.htm Le rapport Belmont http://www.ftsr.ulaval.ca/ethiques/nuremberg.htm http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf En Suisse: Directives de l’Académie Suisse des Sciences Médicales http://www.samw.ch/content/Richtlinien/f_Forschungsunters.pdf Principes et critères éthiques Claude Bernard, William Osler « … parmi les expériences qu’on peut tenter sur l’homme, celles qui ne peuvent que nuire sont défendues, celle qui sont innocentes sont permises, et celle qui peuvent faire du bien sont commandées » Introduction à la médecine expérimentale, 1865 « To deliberately inject a poison of known high degree of virulency into a human being, unless you obtain that man’s sanction, is not ridiculous, it is criminal. » Débat à Johns Hopkins, 1889 Quoi d’autre? Principes généraux Bienfaisance Respect du sujet rapport risque bénéfice favorable consentement éclairé Justice sélection équitable des sujets Rapport Belmont, 1979 Eléments pour une recherche éthique sur l’être humain Valeur sociale Validité scientifique Sélection équitable des sujets Rapport risque bénéfice favorable Revue indépendante Consentement libre et éclairé Respect des sujets Emanuel, Wendler, Grady, 2000 Valeur sociale: avoir une bonne question La recherche sur les sujets humains leur fait courir des risques…pour le bénéfice d’autrui. S’il n’y a pas de bénéfice à attendre, la recherche n’est pas éthiquement justifiée. Les victimes des expériences des des camps de concentration Valeur sociale: avoir une bonne question Exemples: répétition de résultats déjà bien établis, intervention qui ne serait jamais praticable. Etudes « moi aussi » ? ? Validité scientifique: avoir une bonne méthode Un protocole qui ne permet pas de répondre à la question de recherche fait courir pour rien des risques à des sujets humains. Validité scientifique: avoir une bonne méthode Exemples: Collectif trop petit Absence d’une hypothèse nulle Pas d’équipoise ? Les victimes des expériences des des camps de concentration Sélection équitable des sujets Il n’est pas défendable de faire courir des risques à des populations vulnérables pour le bénéfice des privilégiés. Exemple: induction de l’hépatite B Il n’est pas défendable de réserver l’accès à la recherche aux privilégiés. Exemple: trithérapie anti-VIH La sélection des sujets doit se baser sur: La possibilité de généraliser les résultats Le rapport risque bénéfice du protocole Population atteinte, qui utilisera les résultats Les personnes qui risquent le moins et/ou bénéficient le plus Pas de sélection de sujets vulnérables en raison de la commodité, parce qu’ils se défendront moins bien… La répartition des risques et des bénéfices de la recherche en général Pas de protocole pour une population, mais sur une autre. Sélection équitable des sujets? ? Les victimes des expériences des des camps de concentration Rapport risque bénéfice favorable Les risques doivent être minimisés Choix de la méthode Choix de la population Précautions Les bénéfices directs doivent être aussi importants que possibles Les bénéfices supplémentaires ne comptent pas! Les bénéfices potentiels pour les sujets et pour la société doivent être au moins proportionnels aux risques C’est difficile à juger! C’est plein d’incertitude Il n’y a pas de méthode idéale pour peser les risques pour des individus contre des bénéfices sociaux Rapport risque bénéfice favorable? ? Les victimes des expériences des des camps de concentration Revue indépendante Les chercheurs ont de nombreux intérêts Faire de la bonne recherche La faire vite Protéger les sujets de recherche Obtenir des fonds Avancer leur carrière Ces intérêts sont légitimes! La revue indépendante: Contribue à éviter que des conflits d’intérêt ne mènent à une moins bonne protection des sujets humains. Permet de garantir aux citoyens que la recherche dont ils bénéficient est conduite de façon justifiable. Promet au sujet de recherche que les principes de l’éthique de la recherche ont été respectés. Protège les chercheurs « contre » le biais enthousiaste Le comité d’éthique de la recherche, ça sert à ça! Revue indépendante? ? Les victimes des expériences des des camps de concentration Consentement libre et éclairé Chacun a le droit d’autoriser ou non des chercheurs à agir sur son corps lorsqu’un des buts est le progrès scientifique. Le consentement éclairé est le processus par lequel on accepte…ou non. On doit pouvoir refuser! Eléments du consentement éclairé Les sujets doivent: Recevoir l’information pertinente Comprendre cette information Etre capables de discernement face à ce choix Faire un choix volontaire de participer ou non. Consentement libre et éclairé? ? Les victimes des expériences des des camps de concentration Quelle est l’information nécessaire? Même le projet de recherche le plus simple comporte une telle quantité d’éléments qu’il sera difficile pour n’importe qui de le comprendre entièrement. ¾ Combien d’information, et laquelle, faut-il donner aux sujets de recherche? Critères possibles Le critère professionnel Le critère individuel Le critère de la personne raisonnable Quel est le bon critère? Le critère de la personne raisonnable, adapté au besoin selon le critère individuel. certaines populations auront des soucis particuliers un artisan pourra craindre un risque de tremblement plus qu’un intellectuel, par exemple. Les chercheurs doivent demander aux sujets individuels s’ils ont des soucis particuliers. Les sujets doivent être informés (ICH) Du fait qu’il s’agit d’un projet de recherche, du but de la recherche, de sa durée prévue Des interventions qui seront réalisées dans le cadre de l’essai et les probabilités concernant la distribution au hasard pour chaque traitement. Des aspects de l’essai qui sont de nature expérimentale. Des responsabilités du sujet Des risques raisonnablement prévisibles pour eux s’ils participent Des bénéfices potentiels pour eux ou pour d’autres s’ils participent Des alternatives à leur disposition s’ils ne participent pas (y compris ne recevoir aucun traitement). Du degré auquel la confidentialité sera protégée, notamment du fait que le comité d’éthique aura accès au dossier médical Les sujets doivent être informés (ICH) De ce qui sera fait s’ils subissent des dommages liés à leur participation. Le cas échéant, de la rétribution et des dépenses à leur charge prévues Qu’ils sont libres de participer ou non, et de se retirer quand ils le souhaitent. De qui contacter s’ils ont des questions ou des soucis sur leur participation à la recherche, et comment. Du fait qu’ils seront informés rapidement de tout renseignement additionnel qui pourrait influer sur leur désir de participer Des raisons pour lesquelles la participation du sujet pourrait prendre fin. Du nombre approximatif de sujets participant à l’essai. Respect des sujets Respect de la confidentialité Communication de nouvelles informations pertinentes Suivi soigneux, traitement et/ou retrait du protocole en cas de problème Communication des résultats de la recherche. Respect des sujets? Les victimes des expériences des des camps de concentration ? En bref La recherche sur l’être humain est importante. La recherche sur l’être humain est une activité à risque sur le plan éthique. Le respect d’un certain nombre de principes contribue à une recherche éthiquement mieux justifiable. En bref Ces principes découlent de principes d’éthique générale Faire le bien Ne pas faire le mal Respecter autrui Agir avec équité Mais leur application à la recherche présente des particularités. En bref Etant donné les multiples intérêts légitimes des chercheurs, un regard indépendant est une protection importante pour les sujets humains de la recherche Et pour les chercheurs aussi… La semaine prochaine: Nous allons voir les cas difficiles! Un lien vers le documentaire condamnant l’essai du tenofovir sera sur le site de ce cours dès cet après-midi. N’oubliez pas qu’il y a deux questions: ceci estil justifiable ou non, et surtout pourquoi? Il reste encore du temps? Exercice pratique Etape 1: développement d’un vaccin basé sur une rotavirus tétravalent rhésus, Efficacité dans les pays industrialisés: 49-68% pour la prévention de la diarrhée infectieuse et jusqu’à 90% pour la prévention de la diarrhée infectieuse sévère chez l’enfant. Etape 2: Après sa mise sur le marché aux USA, le vaccin doit être retiré: il s’avère qu’il existe un risque de 1/10’000 d’invagination intestinale. Cette complication est parfois sévère et peut nécessiter une intervention chirurgicale. Etape 3: Faut-il aller de l’avant comme prévu avec des essais dans les pays défavorisés, ou faut-il attendre un nouveau vaccin? Exemple tiré de Emanuel, Wendler & Grady, 2000 Exercice pratique Quelques données: D’une part: Plus de 600’000 enfants meurent chaque année de diarrhée à rotavirus Les autres vaccins potentiels sont encore à des années de la possibilité d’une étude clinique D’autre part: Ce vaccin a été retiré du marché d’un pays industrialisé car jugé trop dangereux! Exemple tiré de Emanuel, Wendler & Grady, 2000 Exercice pratique Valeur sociale? Le problème visé est important et sa résolution, même partielle, urgente. Ce vaccin, même s’il n’est pas idéal, améliorerait substantiellement la situation Exercice pratique Validité scientifiques? Quelques point importants: La taille de l’échantillon doit être justifiée, et suffisante. L’échantillon doit être représentatif de la population touchée. Le comparatif doit être scientifiquement valable Statistiques correctes, gestion des données, etc Exercice pratique Sélection équitable des sujets? Dans ce cas, une étude dans un milieu défavorisé est justifiée: En effet, il s’agit de la population bénéficiaire et c’est précisément pour savoir quelle sera l’utilité du vaccin pour elle que l’étude est conduite. Exercice pratique Rapport risque bénéfice favorable? Quelques points importants: Les risques de complications doivent être prévus et minimisés Il faut prévoir ce qui sera fait pour les enfants qui tomberont malades en cours de protocole. Diarrhée? Invagination intestinale? Autres problèmes? Exercice pratique Un point supplémentaire: Et le risque jugé trop élevé pour un pays industrialisé? Pour un traitement donné avec un risque donné, le rapport risque bénéfice change avec le degré de risque que présente la maladie visée. Un enfant d’un pays à haute mortalité liée à la diarrhée bénéficiera davantage d’un vaccin qu’un enfant d’un pays où cette maladie est rare et/ou peu dangereuse. Exercice pratique Revue indépendante? Il faut prévoir une revue indépendante sur place Il faut prévoir une revue indépendante là où se trouve l’institution qui gère le protocole, si elle se trouve ailleurs. Exercice pratique Consentement libre et éclairé? L’information doit être donnée sous une forme compréhensible pour le sujet de recherche Des précautions particulières doivent être prises lors de recherche sur des mineurs. Consentement des parents Compréhension et, selon l’âge, assentiment de l’enfant Exercice pratique Respect des sujets? Quelques point importants: Suivi soigneux Information en cas de changement ou de nouvelles données Confidentialité
