MODULE 5 - Cardi... - Ecole des Sciences du Cancer
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Cardiotoxicité des thérapies anticancéreuses Eric Morel UMR-S 1180 (Groupe LabEx 1.3/1.1) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Plan de cours • • • • • • • • • Introduction/épidemiologie Pathologies liées à la cardiotoxicité Cardiotoxicités des Anthracyclines Thérapies ciblées Radiothérapie Mécanismes potentiels de la cardiotoxicité Nouvelle cible potentielle : implication de Epac en cardiotoxicologie Approches cardiopreventives Traitements Cours cardiotox E Morel 04/2013 Introduction/épidémiologie Cours cardiotox E Morel 04/2013 La cardiotoxicité des thérapies anticancéreuses • Epidémiologie : 1-20% des patients avec traitement anti-tumoral mais 50 à 60% pour 4 ans <patients <65 ans • Cardiotoxicité aigüe, subaigüe et chronique (précoce et tardive) 40%, qq Heures, fonction systolique jours ou semaines, arythmies année ou dizaines d’années •Facteurs de risque : dose, durée, âge, sexe, traitements associés • prévention : limitation dose, antioxydant, ciblage • traitements actuels: pas de prise en charge spécifique (IEC, β bloquant, diurétique) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Albini et al, JMCC 2009 Physiopathologie de la cardiotoxicité liée aux anthracyclines Cardiotoxicité : aiguë ( 40%, temps d’injection) • Nausée, Vomissement, Fievres • Altération transitoire de la fonction systolique VG: arythmies cardiaques (tachycardies sinusales, anomalies de l’électrocardiogramme sur le segment ST et l’onde T Subaiguë (1%, jours, semaines) • Troubles du rythme ventriculaire, une IC aiguë •Tachycardie ou fibrillation auriculaire et ventriculaire, mort subite • péricardite, myocardite • augmentation des parois septales et postérieures Chronique précoce ( 1er année, 1-16%) • Dysfonction VG et remodelage myocardique • Cardiomyopathie dilatée chronique Chronique tardive (1 an, decade) • Dysfonction VG et remodelage myocardique • Cardiomyopathie dilatée ou restrictive • Arrythmies • Insuffisance cardiaque • Insuffisance cardiaque congestive • Dysfonction diastolique prolongée • Vasoconstriction coronaire Cours cardiotox E Morel 04/2013 9% incidence of cardiotoxicity Within the first year 2625 patients with 50% with breast cancer, 28% non hodgkiniens lymphoma. Anthracyclines. no traitements with high doses and no cure with herceptine Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cardinale et al Circulation June 2015 10% decline in LV ejection fraction Within the first year Cardinale et al Circulation 2015 in press Cours cardiotox E Morel 04/2013 Profils de tolérance cardiaque, indications et efficacité des principaux traitements anticancereux utilisés ayant une cadriotoxicité Cours cardiotox E Morel 04/2013 Gligorov et al 2004 – Traitements cardiotoxiques dont la fréquence d’utilisation (spectre d’indications), le niveau d’efficacité et le caractère « incontournable » dans ces indications pose un problème de prévention du risque cardiaque : Traitements par anthracyclines et radiothérapie – majoration des risques de cardiotoxicité de la plupart des autres agents actifs pouvant avoir une cardiotoxicité (trastuzumab, paclitaxel, alkylants…). – Le risque de cardiotoxicité est majoré chez les patients ayant soit une cardiomyopathie préexistante, soit des facteurs de risque cardiovasculaire – les âges extrêmes et le sexe féminin chez les enfants majorent particulièrement le risque de cardiotoxicité des anthracyclines. Nécessité d’identifier facteurs de risques cardiovasculaires et utilisation optimale des agents cardiotoxiques Pai et al. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Incidence, treatment and prevention. Drug Saf 2000 ; 22 : 263-302. Gharib MI et al. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: current practice and prospects of prophylaxis. Eur J Heart Fail 2002 ; 4 : 235-42. Von Hoff DD et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979 ; 91 : 710-7. Lipshultz SE et al Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1738-43. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Évaluation des facteurs de risque cardiaque préthérapeutique Détermination des facteurs de risque afin d’évaluer le risque cardiaque lié aux traitements : – les paramètres anamnestiques et cliniques : âge, sexe, antécédents cardiovasculaires personnels ou familiaux, thérapeutiques cardiotoxiques précédemment reçues – les paramètres anamnestiques et cliniques sur lesquels une attitude thérapeutique est possible : troubles métaboliques, hypertension artérielle – la caractérisation de la fonction cardiaque avant traitement (échocardiographie, étude isotopique de la fraction d’éjection), Les deux méthodes évaluent la fonction diastolique du ventricule gauche, premier paramètre modifié en cas de toxicité cardiaque des anthracyclines. – Recherche des paramètres biologiques prédictifs d’une toxicité cardiaque (Biomarkers) : brain natriuretic peptide (BNP) et des troponines I, T, C, avec des résultats semblant surtout être valides chez l’enfant mais contradictoires chez l’adulte . – Suivi des patients traités par des agents cardiotoxiques (Echo, biopsie myocardique) Stoddard MF et al. Prolongation of isovolumetric relaxation time as assessed by Doppler echocardiography predicts doxorubicin-induced systolic dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 1992 ; 20 : 62-9. Okumura H et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Haematol 2000 ; 104 : 158-63. Herman EH et al. Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2237-43. Hayakawa H et al. Plasma levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2001 ; 37 : 4-9. Ferrari E et al. Is Troponin I of prognostic value in the detection of anthracyclin cardiac toxicity. Eur Heart J 1999 ; 20 : S621. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Pathologies associées à la cardiotoxicité Cours cardiotox E Morel 04/2013 Développement du processus pathologique Stress neurohormonal Neurohormonal Overactivation Overactivation Myocardium Chamber dilation Right Vent. Left Vent. Cœur normal Cours cardiotox E Morel 04/2013 Hypertrophie cardiaque insuffisance cardiaque Hypertrophie des cardiomyocytes Hunter & Chien, N Engl J Med., 1999 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Insuffisance Cardiaque Cette défaillance peut être le reflet d'une anomalie de la contraction du muscle cardiaque ventriculaire (dysfonction systolique) ou de remplissage (on parle alors de dysfonction diastolique), voire des deux mécanismes. Lorsque la défaillance atteint le ventricule gauche, on parle d'insuffisance ventriculaire gauche (IVG ou insuffisance cardiaque gauche) ; lorsqu'elle atteint le ventricule droit, on parle d'insuffisance ventriculaire droite (insuffisance cardiaque droite) ; lorsque la défaillance atteint le cœur droit et gauche, on parle d'insuffisance cardiaque globale. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Définition de l’insuffisance cardiaque L’IC est un syndrome clinique pour lequel les patients présentent les signes suivant : Symptômes typiques de l’IC: Dyspnées à l’exercice ou au repos, fatigue, œdème (cheville) et Signes typiques de l’IC: Tachycardie, tachypnée, râles pulmonaires, effusion pleurale, augmentation de la pression veineuse (jugulaire), œdème périphérique, hépatomégalie et Évidence objective d’anormalité fonctionnelle et structurale du cœur au repos: Cardiomégalie, murmure cardiaque, ECG anormale, hausse des peptide natriurétique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Maladie cardiaque Etirement Charge Débit cardiaque Activation neuro-humorale Stim. croiss. cell. myoc. Dépenses énergétiques Hypertroph MyocApoptose Nécrose myocytaire Élongation cellulaire Cours cardiotox E Morel 04/2013 Mort cellulaire Courtoisie du Dr B Crozatier ANOMALIES CELLULAIRES DANS L’INSUFFISANCE CARDIAQUE • Anomalies à tous les niveaux du couplage excitation-contraction – – – – Potentiel d’action Echangeurs et pompes sarcolemmiques Protéines du Reticulum Sarcoplasmique Protéines contractiles • Anomalies du système Bêta-adrénergique • Retour au phénotype nouveau-né (chaînes de la myosine chez le rat) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie du Dr B Crozatier New York Health association Cours cardiotox E Morel 04/2013 International Small Animal Cardiac Health Council Cardiotoxicité des anthracyclines Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cardiotoxicité des anthracyclines 1964 : essais thérapeutiques avec la première anthracycline isolée à partir de Streptomyces 1967 : premiers cas rapportés de toxicité cardiaque 1979 : démonstration du caractère dose cumulative dépendant de la cardiotoxicité Cours cardiotox E Morel 04/2013 Les caractéristiques de cette cardiotoxicité sont : – la précocité : anomalies anatomopathologiques dès la première cure – la constance : anomalies présentes chez tous les patients – le caractère dose cumulative-dépendant – l’irréversibilité et la gravité en cas de manifestations cliniques Billingham et al. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphologic changes. Cancer Treat Rep 1978 ; 62 : 865-72. Von Hoff et al . Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979 ; 91 : 710-7. Doroshow JH. Doxorubicin-induced cardiac toxicity. N Engl J Med 1991 ; 324 : 843-5 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Structure des anthracyclines Partie aglycone ou anthraquinone Partie glucidique ou daunosamine Molécules amphiphiles plus ou moins lipophiles pénétrant la membrane par diffusion et flip-flop Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thèse Merlet N 2011 Propriétés biologiques des anthracyclines -Mécanismes d’action non élucidé -Activité anti-tumorale et mécanismes de cardiotoxicité correspondant théoriquement à des cibles intracellulaires différentes; une vision passéiste Activités anti-tumorale des anthracyclines : Interaction directe avec l’ADN • Elément intercalant : liaisons hydrogènes entre l’anthraquinone (B et C) et les GC •Système d’ancrage : liaisons hydrogènes entre le noyau A et les bases de l’ADN •Elément fléxible : daunosamine dans le petit sillon de la double hélice et interaction par sa mobilité avec des protéines régulatrices de l’ADN Inhibition de la synthèse d’ADN et d’ARN Cours cardiotox E Morel 04/2013 Formations d’adduits • Complexe/adduit anthracycline-ADN : liaisons covalentes entre les GC et la daunosamine. •Nécessité de formaldéhyde : conjugaison formaldéhyde et anthracyclines pour la formation de d’adduit de Doxorubicine (doxoforme, très lipophile, activité antitumorale). Inhibition de la topoisomérase II •intercalation de l’anthraquinone dans le « complexe de clivage » (liaison covalente ADN (segment G)-Topo II Topo II alpha Cellules proliferatrices Topo II beta Ubiquitaire Croissance cellulaire Différentiation neuronale Réplication et ségrégation chromosomique - Régulation de la transcription des gènes -Réparation des cassures bicaténaires -Cardiotoxicité de la doxorubicine est topo II beta dependant Cours cardiotox E Morel 04/2013 Anthracyclines : Ros production and iron metabolism alteration 1/2 -Production of hydroxyle radical (HO.) with NADPH (B) - Low level of antioxydant protection in the heart -Dox decrease catalase, SOD -Anthracyclines interfere with iron metabolism - creation of a stable complexe Fe3+anthracycline (A) - role of dexrazoxane - Additional contribution of the peroxynitrite Merlet thesis 2011 Generation d’une semi quinone fortement réactive avec initiation d’un cycle redox réagissant avec Fe et O2 Processus générant des ROS - Structural alteration and of the function of the cellular component (SR, nucleus, mitochondria). - Nucleic acid alterations, proteins and lipids (membranar lipidic peroxydation). Cours cardiotox E Morel 04/2013 Anthracyclines : Ros production and iron metabolism alteration 2/2 NRVM (16h, 10µM Dox) • • • • Dox accumulates in cardiac mitochondria Dox increases mitochondrial iron accumulation Dox inhibits Decreased mRNA ABCB8 iron transporter Decrease of mitochondrial iron export Ichikawa Y et al J Clin Invest. 2014 Feb;124(2):617-30 Courtesy of Dr A. Lyon production massive de ROS par la chaine respiratoire mitochondriale Cours cardiotox E Morel 04/2013 Production de métabolites actifs des anthracyclines -Diminution de l’efficacité anti-tumorale Métabolite alcool secondaire -Effets cardiotoxiques potentialisés ( IKs avec allongement du QT, altération calcique -Effet délétère sur des souris surexprimant la carbonyl-reductase 1 traitées à la dox -Accumulation de doxorubicinol dans la cellule avec effet à long terme Métabolite aglycone Cours cardiotox E Morel 04/2013 - Altère la fonction mitochondriale Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Left ventricular ejection fraction (LVEF) in patients with cardiotoxicity full recovery partial recovery 211 patients with IC. Under cure (Enalapril +/- betabloquants) 11% had a full recovery and 89% a partial recovey. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cardinale et al Circulation june 2015 Mécanismes potentiels de la cardiotoxicité des anthracyclines Cours cardiotox E Morel 04/2013 Altérations et adaptations mitochondriales liés aux anthracyclines I Vert Rouge Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de R Ventura- Clapier, Sterba et al J Mol Cell Cardiol 2011 Altérations métaboliques induite par la doxorubicine Interaction préférentielle avec le cardiolipin OXPHOS Alteration de la carnitine palmitoyle transferase (CPT1) et depletion de son substrat, la L carnitine : - total cholesterol - TG - LDL Cours cardiotox E Morel 04/2013 Carvalho et al 2013 - Accumulation dans le noyau, RS et mitochondrie (20-40% du volume cardiomyocytaire) - des réserves énergétiques - de l’utilisation des AG ( inhibition de la carnityl palmitoyl transférase et beta oxydation) - compensation transitoire sur la voie glycolytique ( recrutement GLUT1) mais altération de la phosphofructokinase) - Altération du complexe de la chaine respiratoire ( I, III et IV) - expression et activité de l’AMPK senseur du métabolisme énergétique ainsi que PGC1 alpha, régulateur de la biogénèse mitochondriale -Arrêt des import mitochondriaux et inhibition la β-oxydation des acides gras - réduction de la capacité compensatrice par shift glucidique -Altération du channeling énergétique (créatine kinase et transfert facilité) du site de production mitochondriale au lieu de consommation -Apoptose des cellules souches cardiaques sensibles aux ROS Altération du métabolisme énergétique cardiaque et induction de l’apoptose des cardiomyocytes Cours cardiotox E Morel 04/2013 Relation bioenergétique/voies de mort cellulaires Bcl-2 mtDNA damage CK Swelling Structural damage Cell death induction Cours cardiotox E Morel 04/2013 Mitochondrial Membrane depolarization Matrix Calcium overload ROS production Carvalho et al 2013 Molecular mechanisms of the Dox induced cardiotoxicity, a canonical primary mechanical Cell death pathway induction DOX Intrinsic pathwway Extrinsic pathway ROS Transcription factors Death ligands (FasL, TNF alpha, TRAIL) p53 Calcium homeostasis Mysregulation (NFAT4, Nf kB) Fas/FasL alteration Bax Antiapoptotic genes Caspase 8 Cyto c Caspase 9 AIF ATP Caspases 3, 6, 7 Senescence DNA laddering Apoptosis Depletion Necrosis Autophagy Adapted from Zhang et al., Arch Immunol Ther Exp 2009 Altérations mitochondriales liés aux anthracyclines II Voies apoptotiques Rôle endotheliale et cardiomyocytaire (apoptose et nécrose) dans la toxicité induite par la dox -Apoptose : - Activation de facteur pro-apoptotique (BAD, FOXO3A, BAX) - expression de facteur anti-apoptotique (BCl2, BCL-XL) - Gonflement mitochondriale - Peu d’activité caspase 3 -Corps apotpotiques peu nombreux - pas de cleavage de l’ADN -Autophagie : - - -Nécrose : Présence d’inclusion de polyubiquitinylation activité du protéasome Nbre de vacuoles cytosoliques - Perte d’intégrité de la membrane Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de C Brenner-Jan Extrinsic pathway or death receptor pathway - L’apoptose induite par la dox peut être réduite par le blocage des FasL - de Ca 2+/calcineurine active NFAT4 puis FasL/Fas - les ROS generé par la Dox inhibe FLIP Caspase 3 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Zhang et al 2009 Intrinsic pathway of apoptosis Ros Ca2+ P53 Doxo Cours cardiotox E Morel 04/2013 Voies additionnelles de mort cellulaire : Rôle de P53 et GATA4 P53 Gene expression GATA 4 Prosurvival pathway Cell arrest HIF-1 DNA repair P53 mTOR DOX AKT-P Bad-P apoptose GSK3 β Caspase 3 DOX ROS GATA4 DNA lesions Pifithrin alpha Bcl-XL P53-P apoptose BAX upregulation JNK Modèles de surexpression P38 MAPK Bcl-XL : apoptose, =downregulation de l’expression de gène, = generation de ROS P53 KO : apoptose, =fibrose, = alteration du cytosquelette apoptose Cours cardiotox E Morel 04/2013 β adrenergic regulation of cellular death pathway β2 AR NADPH oxydase (Nox) p38MAPK ROS apoptose Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thèse merlet 2011; Xu et al 2011 from molecular events to cardiomyopathy… Cours cardiotox E Morel 04/2013 A general overview of the molecular mechanisms of Dox-induced cardiotoxicity Past and Present and futur… Dogma DOX DOX New hypothesis TOP II β TOP II ROS Failure of the use of antioxydant in clinic (Menna et al., Expert Opin Drug Saf, 2012) ROS Mitochondrial dysfonctions Centrale role of Top2Beta (Zhang et al, Nature medicine 2012) Need of the comprehension of alternative molecular mechanisms Identification of new therapeutic targets in Dox- induced cardiotoxicity Cardiac TopIIβ-ko Mice Protected from Anthracycline Cardiotoxicity Dox 75 mg/kg, 72h, iv Zhang et al., Nature Medicine 2012 18 pp1639-42 Topoisomerases II Inhibition : new dogma H2AX staining DAPI H2AX staining DAPI Zhang et al., Nat Med 2012 Vejpongsa et al., J Am Coll Cardiol 2014 Zhang et al., Nat Med 2012 Autres voie de morts cellulaires chimio-induites STRESS RE • Mécanismes associés à plusieurs pathologies: néphropathie, diabètes, cancers (Kozutsumi et al,1988) • Implication dans maladies cardiaques : hypertrophie, insuffisance cardiaque (Okada et al, 2004) ou cardiomyopathie dilatée (Hamada et al, 2004). Perturbation de l’état Red/Ox Perturbation de l’homéostasie calcique Perturbation de [ATP] Accumulation de protéines mals repliées STRESS RE Réponse UPR Cours cardiotox E Morel 04/2013 (Xu, 2005 ; Petrovski. et al, 2011) LA REPONSE UPR Traduction de protéines chaperonnes Inhibition de la traduction de protéines Activation de protéines de dégradation (Szegezdi et al, 2006) 1) PHASE ADAPTATIVE : AUTOPHAGIE ADAPTATIVE Cours cardiotox E Morel 04/2013 2) PHASE DELETERE : MORT PROGRAMMEE PAR AUTOPHAGIE Autophagie • Aucun mécanisme distinct et spécifique responsable de l’autophagie adaptative ou de la mort programmée par autophagie (Tsujimoto and Shimizu, 2005) • 3 formes d’autophagie: microautophagie, autophagie par les protéines chaperonnes, macroautophagie (Klionsky, 1999) • Autophagie: Processus permettant la dégradation de protéines mal repliées, le maintien du métabolisme cellulaire, la mort des bactéries ingérées par l’hôte Phagophore (Tsujimoto and Shimizu, 2005) Cours cardiotox E Morel 04/2013 La Doxorubicine induit-elle un stress RE? Etude de l’expression protéique (Western Blot) Etude des transcrits (ARNm) par qPCR 50 45 40 35 30 25 5 4 3 2 1 0 CT CT+ 3H 6H 16H 24H 2 2 2 2 2 2 ATF6, ATF4, CHOP, GRP78 , XBP1S Cours cardiotox E Morel 04/2013 La Doxorubicine induit-elle de l’autophagie? Cours cardiotox E Morel 04/2013 Dox-induced cardiotoxicity : effect on stem cells cardiac population Dox induces senescences, impairs function and apoptotic cell death of human cardiac progenitor cells Dox Piegari et al., Basic Res Cardiol 2013 May be responsible for the decline in the long term regenerative capacity of the heart Rôle des voies de signalisation?... Cours cardiotox E Morel 04/2013 Remodelage du système beta adrénergique lors de l’insuffisance cardiaque lié aux anthracyclines physiologie doxorubicine - Tonus sympathique élevé des patients avec cardiotoxicité chronique induite par anthracycline remodelage du système beta adrénergique - Dysfonction diastolique précoce (200mg/m2) puis systolique tardive (450-600 mg/m2) Récepteur Beta 1 : - β1 récepteur, Gs, de l’activité de l’AC, GRK2 effet inotrope negatif ( altération de la contractilité cardiaque) - CamK2 delta B ( anti apoptotique) Récepteur beta 2 : - Gi, Akt, GSK3 (voie de survie) apoptose des cardiomyocytes Récepteur beta 3 : β 3, nNOS, eNOS, iNOS? Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thèse N Merlet 2011 Altération de l’homéostasie calcique lors de l’insuffisance cardiaque lié aux anthracyclines Altération de l’homéostasie calcique physiologie doxorubicine Ca 2+ systolique et diastolique (idem patients) dose faible doxo puis Systolique : dose forte doxo Diastolique : -interaction doxo/ROS et Ryr2 et calsequestrin - phosphorylation CamK2 Cours cardiotox E Morel 04/2013 PLB, SERCA 2A, NCX Thèse N Merlet 2011 Example of the GEF Epac Strong impact of the signalling pathways alterations in cardiotoxicity Dox Dilated cardiomyopathy 12 mg/kg, iv Anthracyclines chemotherapy Ejection fraction 120% 100% *** Analysis ** Morphology Saline Dox, iv (12 mg/Kg) 50% 15 weeks Fibrosis Apoptosis PBS 0% weeks 2 6 15 20 % over sham Heart weight / Tibia length ratio 140% * ** ** 15 20 100% Dox 50% 0% weeks 2 6 P Mateo Anthracycline induces dilated cardiomyopthy Cours cardiotox E Morel 04/2013 Histology (Collaboration Dr C. Rucker-Martin) Cible potentielle Implication de Epac en cardiotoxicologie : Chimio- et radiothérapie Cours cardiotox E Morel 04/2013 What is Epac ? catalytic domain EpacWT N DEP cAMP REM GEF Regulatory domain Bos JL., Nat Rev Mol Cell Biol. 2003 Laurent et al, Biochem Soc Trans 2012 Métrich M, Morel E et al, Pharmacol Rev 2009 C Petites protéines G de la famille Rho Rho, Rac et Cdc42 Trafic vésiculaire • Dégranulation des mastocystes • Sécrétion d’insuline • Exocytose des neurotransmetteurs Régulation du cytosquelette Rho Rac Cdc42 Fibres de stress lamellipodias - Rho (D’après Takai et al., 2001; Hall, 1998) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Rac filopodias Cdc42 Epac signaling and cardiomyocyte remodelling β-adrenergic Receptor AC Gs cAMP PIP2 Epac PLC Rap2B Ca2+ Rap 1A/1B/2A ? DAG +IP3 Ca2+ 2+ Ca Ca2+ Ca2+ Ca2+ RS Ca2+ Ras Rac Duquesnes N et al, Morel E, Lezoualch F, Crozatier B Pflugers Arch 2010 IP3-R Ca2+ Ca2+ Ca2+ Calcineurine HDAC Ca2+ CaMKII Ca2+ Carabine Bisserier M et al, Morel E, Heymes C, Lezoualc’h F. Circulation 2014 Noyau NFAT HDAC MEF2 Remodelling program Role of Epac in radio-induced cardiotoxicity 1/ Irradiation induces a cardiac hypertrophy Cardiomyocyte area (µm2) 20 weeks Post -irradiation % of cardiac fibrosis and amyloïdosis 40 weeks post-irradiation 20 weeks post-irradiation 40 weeks post-irradiation 20 weeks post-irradiation 40 weeks post-irradiation 40 weeks Post -irradiation 2/ Amyloid deposition correlated with Epac 1 expression 3/ Fibrosis correlated with Rho/CTGF activation Monceau et al., Radiother oncol 2014 EPAC signaling and cardiotoxicity β-adrenergic receptors AC Two isoforms of EPAC (Exchange Protein directly Activated by c-AMP) : EPAC 1 and 2 Gs cAMP EPAC GDP GTP Rho A Rac R-Ras Calcium homeostasis EPAC signaling and cardiotoxicity β-adrenergic receptors AC Gs cAMP EPAC GDP GTP Rac Rho A Riganti et al, 2008 Calcium homeostasis R-Ras Huelsenbec k et al, 2011 Zhu et al, 2009 Sag et al, 2011 Dox-induced cardiotoxicity Role of EPAC signaling pathway on cardiotoxicity induces by Dox ? Excitation-contraction coupling 50 µm 250 ms Cours cardiotox E Morel 04/2013 Thérapies ciblées Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cardiotoxicity of Targeted therapy Key Signalling Pathways in the Heart and Cancer Current drug targets (red) Anthracyclines HER2 Lal et al JACC 2013 61 p267-74 •Angiogenesis •Hypertrophy •Energetics •Mitochondrial integrity •Cell survival •Migration •Apoptosis •Proliferation •Protein folding •Lipid Synthesis •(Calcium cycling) Courtesy of Dr A Lyon Overlap entre les systèmes biologiques impliqués dans la pathogenèse cancereuse chez l’humain et les pathologies cardiovasculaires Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 RTK : Activation et Transduction du Signal Ligan d Fixation du ligand Extracellulaire Intracellulaire Dimérisation du récepteur autophosphorylation P P Liaison P des protéines P adaptatrices P P Molécules adaptatrices Signalisation Cours cardiotox E Morel 04/2013 P P RTK Activation & Transduction du Signal H2N NH2 P p85 Y-716 P GRB2 Y-771 P GAP 740-Y P 751-Y 857-Y Y-857 Tyrphosphorylatio n • PLCγ • PI3K • Src • STAT Molécules Adaptatrices SHP2 P 1009-Y Y-1021 HOOC P COOH Cours cardiotox E Morel 04/2013 PLCγ Shc Grb-2... Modules protéiques impliqués dans la signalisation SrcSH2 D’après Pawson & Scott, 1997. Science 278:2075-2080. Cours cardiotox E Morel 04/2013 Activation du récepteur à l’EGF et cancérisation R R RAS PI3-K pYK K pY SOS GRB2 RAF MEK pY PTEN STAT Akt MAPK Gene transcription Cell cycle progression Prolifération/ Maturation PP myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA Jun Fos Résistances induites Chimiothérapie / Radiothérapie Myc Survie (Anti-apoptose) Angiogenèse Metastase Adapted with permission from Baselga J. Signal. 2000;1:12-21. 1. Raymond E et al. Drugs. 2000;60(suppl 1):15-23. 2. Woodburn JR. Pharmacol Ther. 1999;82:241-250. 3. Wells A. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31:637-643. 4. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70. 5. Balaban N et al. Biochim Biophys Acta. 1996;1314:147-156. 6. Akimoto T et al. Clin Cours cardiotox E Morel 04/2013 Cancer Res. 1999;5:2884-2890. Upregulation of Cardiac HER2/ErBB2 receptors following cardiac injury 111 In-DTPA-trastuzumab scintigraphy Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Non anthracyclines-related heart failure patients Anthracyclines-treated patients Courtesy of Dr A Lyon De Korte et al European Journal of Cancer 2007 43; 2046 - 2051 Signaling pathways involved in trastuzumab/anthracyclines interactions leading to cardiac injury Trastuzumab -Bcl-xS -Bcl-xL (pro-apoptotic) ( anti-apoptotic) Bax mito Potential cytochrome C release Apoptosis - Cardiomyopathy induced by trastuzumab alone : class II (without histologic alterations) - Reversible and transitional cardiomyopathy with or without interruption cure Fink et al., Genes Cancer. 2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Suter et al., 2013 le trastuzumab (concentration clinique) n’a pas d’effet sur la proliferation, l’apoptose ou la taille des CDC Le traztuzumab diminue la capacité cardiomyogenique, de différentiation cardiogénique et angiogenique de cardiosphère d’origine humaine Cours cardiotox E Morel 04/2013 Barth et al 2012 Thérapie ciblée : exemple de l’Imatinib (Glivec®) NRTK dans le cadre de LMC Biopsie de coeur humain - Myofilaments effacés -accumulation de glycogène - vacuoles et gouttelettes lipidiques cytosoliques -Effacement des crêtes mitochondriales Enroulements membranaires (RE) C-Abl Dimerisation IRE1 JNK Stress RE Cours cardiotox E Morel 04/2013 Bax Potentiel mito apoptose Cytochrome C Radiothérapies Cours cardiotox E Morel 04/2013 Relation directe entre la zone cardiaque irradiée et les altérations systoliques locales Cours cardiotox E Morel 04/2013 Radiopathologie : revue historique et concepts Sixties: Proposition de Rubin et Casarett : lésions tardives causées par une atteinte vasculaire Eighties: Proposition de Whithers et al.: lésions tardives causées par une Atteinte stromale ( mésenchyme, fibroblaste, tissu musculaire lisse) 2000: Proposition de Dorr et Hendry : ajout sur les lésions tardives d’une contribution des atteintes épitheliales Et a présent : la théorie de la grande unification… 2 Concepts 1- « Consequential late effects » : Dépletion cellulaire conséquente à une lésion aigue Une pathologie intervenant suite à une dose unique forte ( accident, modèle expérimentaux) avec lésion aigue importante. (Bentzen et Overgaard ne montrent pas de corrélation entre effet précoce et tardif chez les patients RT). 2- « Primary late effect » : pas de lésion aigue initiale mais une expression du dommage décalée dans le temps dû à la remobilisation de cellules quiescentes ayant subits des dommages radio induit initiaux. (Ex : conséquence d’une irradiation du tissus conjonctif et depletion de cellules stromale avec RT fractionnées) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Péricarde pariétale Espace péricardique Péricarde viscéral Myocarde Endocarde Section de péricarde Couche fibreuse Couche fibreuse Couche adipeuse 0 Gy Cours cardiotox E Morel 04/2013 67 Gy, 17 mois Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 irradiation 2 Contribution inflammatoire 1 Contribution vasculaire 3 Contribution du mésenchyme Cours cardiotox E Morel 04/2013 1/ Contribution vasculaire Angiogénèse Synthèse de collagène Activation des cellules du mésenchyme Cours cardiotox E Morel 04/2013 Courtoisie de Dr MC-Vozenin, CHUV Lausanne Ewer and Yeh cancer and the heart , 2nd edition 2013 Traitements combinés Cours cardiotox E Morel 04/2013 Treatment protocol of three adjuvant trials Suter et al 2013 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Examples of combined therapy interactions Positive Interactions - Interaction capecitabine and taxanes ( through thymidinephosphorylase activation) - Interaction cetuximab and Dox : cetuximax interact with PGlycoprotein (P-gp) prevent Dox efflux leading to reversion Dox resistance - Interaction everolimus (mTOR inhibitor) and lapatinib : increase of everolimus by lapatinib inhibition of P-gp. - Taxanes and anthracyclines interactions • Docetaxel pre-administration inhibits dox – induced free radicals and decreased cardiotoxicity Examples of combined therapy interactions Negative Interactions - Trastuzumab and anthracyclines interactions - Taxanes and anthracyclines interactions • Allosteric like stimulation of cytoplasmique aldehyde reductases (doxorubicin to doxorubicinol not for epirubicinol) • Concomitant Dox and taxanes administration enhanced oxidative stress and decrease SOD, catalase and decrease the amount of thiol • Role of cremophor EL vehicle with massive histamine release? • Paclitaxel decrease doxorubicin hepatic elimination leading to increased plasma concentrations Approches cardiopreventives Cours cardiotox E Morel 04/2013 2 objectifs majeurs : -Augmentation de la dose cumulée totale avec une cardiotoxicité acceptable -Préserver l’intégrité structurale du myocarde avec une meilleur tolérance des futurs stress thérapeutiques et co-morbidités Modalité de la cardioprotection 1/ limitation de la dose 2/ modification des paramètres de traitement 3/ système de targeting innovant 4/ cardioprotecteur pharmacologique 5/ analogue de traitement moins toxique Cours cardiotox E Morel 04/2013 Diminution du pic de concentration maximale et traitement thérapeutique modifié Nécessité de diminuer le pic de concentration maximale d’anthracyclines - en fractionnant les traitements - allongeant les durées de perfusion - Risque : efficacité oncologique diminuée - Peu de flexibilité dans le traitement - Coût sociaux économique élevés Cours cardiotox E Morel 04/2013 Ganzina et al. Cancer Treat Rev 1983 ; 10 : 1-22. French Epirubicin Study Group. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 679-88. Méthodes substitutives ( comparaison cardiotoxicité /efficacité) - 8 anthracyclines sont actuellement disponibles sur le marché 1ère génération : Doxorubicine, daunorubicine 2éme génération : épirubicine, Idarubicine 3ème génération : Amrubicine Exemple : l’épirubicine - Clearance élevée - demi-vie plus courte (doxo) -Volume de distribution plus grand (doxo) -Dose tolérée de 900 mg/m2 contre 600 mg/m2 doxo - Epirubicin utilisée fréquemment en combinatoire (paclitaxel) -Indication non démontrée en pédiatrie Cours cardiotox E Morel 04/2013 Targeting des anthracyclines (liposomales) Études comparant les anthracyclines liposomales à la doxorubicine dans le traitement du cancer du sein métastatique -Anthracycline piégée en liposome avec une délivrance limitée dans la vasculature myocardique et limite leur pénétration dans les capillaires cardiaque mais une libération dans les vaisseaux fragiles tumoraux -Liposome pegylé ou non permet une combinaison avec docetaxel et trastuzumab avec une cardiotoxité acceptable Cours cardiotox E Morel 04/2013 Gligorov et al Bull Cancer 2004 Résultats des essais évaluant l’efficacité du dexrazoxane en situation métastatique dans les tumeurs solides - Echec des antioxydant généraux ou chelateur de fer ( tocophérol, coenzyme Q10, NAC, despherrioxamine) du à une compartimentation spécifique - Indication thérapeutique chez des patients anthracyclines dès 300 mg/m2 pour le dexrazoxane ( interaction possible avec la réponse oncologique) Cours cardiotox E Morel 04/2013 Gligorov etal Bull Cancer 2004 Guideline récent pour le dexrazoxane - Utilisation du dexrazoxane pour une dose cumulée de 450 mg/m2 -Contre-indiqué en pédiatrie -Cause : -Baisse d’efficacité du traitement antitumoral - développement de pathologies secondaires malignes Salzer et al 2010 Tebbi et al 2007 Mécanismes additionnel pour le dexrazoxane - dexrazoxane bloque les dommages à l’ADN induit par la Dox par dégradation de top2 beta et inhibition de la formation du complexe. - anthracyclines perturbe la biogenèse mitochondriale en réponse au déficit énergétique. Lisa et al 2007 Cours cardiotox E Morel 04/2013 Traitements Cours cardiotox E Morel 04/2013 Comment soigner l’insuffisance cardiaque Fouetter le cheval le cheval Inotropes bloquants Décharger la charrette Vasodilatateurs Ralentir β- Changer le cheval Utiliser un tracteur Soigner le cheval Transplantation Assistance ventriculaire Nvelles Cours cardiotox E Morel 04/2013 A. Katz Heart failure 2000 cibles??? Traitement pharmacologique de l’Insuffisance Cardiaque « décharger la charrette et ralentir le cheval » • Diurétiques (furosémide) ⇓ la rétention hydrique • IEC (captopril, enalapril, ramipril…) ⇓ l’activation neurohormonale et le remodelage, ⇑ vasodilation périphérique, ⇓ dépenses énergétiques • Β-bloquants ⇓ l’activation neurohormonale et le remodelage, ⇓ dépenses énergétiques, antiarythmique, ⇓ fréquence • Digitaliques ⇓ activation neurohormonale, effet inotrope ⇓ (Augmentation de la contraction musculaire, par augmentation intracellulaire de calcium. Le mécanisme d’action est le suivant : Blocage de Na+, K+ -ATPase ou de la pompe à Na+ par les digitaliques. • Spironolactone ⇓ œdème, arythmies, fibrose Cours cardiotox Morel 04/2013 ⇓ (fixation parE compétition sur le récepteur des minéralocorticoides à la place de l’aldosterone ie antihypertenseur)
