Progrès en urologie (2012) 22, 326—330 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com MISE AU POINT La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de prostate : irradier moins pour traiter plus The hypofractionated radiotherapy in the treatment of the prostate cancer: Radiate less to treat more R. Boissier a,∗, E. Gross b a Service d’urologie et transplantation rénale, hôpital de la Conception, Aix-Marseille université, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France b Service d’oncologie et radiothérapie, CHU Timone, Aix-Marseille université, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France Reçu le 12 décembre 2011 ; accepté le 8 mars 2012 MOTS CLÉS Hypofractionnement ; Radiothérapie hypofractionnée ; Cancer de prostate ; Radiobiologie ; Ratio ␣/ ; Fractionnement ∗ Résumé Le principe de l’hypofractionnement en radiothérapie est de délivrer une dose plus élevée par séance et de réduire la durée de traitement. Dans le cas particulier du cancer de prostate, un protocole hypofractionné permet de délivrer une dose radiobiologique équivalente identique, voire plus élevée qu’un schéma standard d’irradiation. L’hypofractionnement est présenté comme une solution pour améliorer l’accès au soin (moins de temps de traitement par patient, plus de patients traités par machine) tout en augmentant la qualité du soin : meilleur contrôle carcinologique, moins de radiotoxicité. L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur la radiothérapie hypofractionnée en première intention dans le traitement du cancer localisé de prostate. On dénombre trois études sur de larges cohortes, comparant schémas standards à 1,8—2 Gy/séance et schémas hypofractionnés (2,5—3 Gy/séance). Les résultats carcinologiques nettement inférieurs des deux premières études comparatives par rapport à l’étude de phase I/II de la Cleveland clinique étaient dus à un sous dosage des schémas hypofractionnés. Les doses biologiques équivalentes administrées étaient inférieures aux doses totales actuellement recommandées et inférieures aux doses théoriques, calculées sur les bases d’une évaluation erronée de la radiosensibilité du cancer de prostate. Dans l’étude comparative d’Arcangeli, le taux de survie sans récidive à quatre ans (82 %) était significativement à l’avantage du groupe hypofractionné, tout en réduisant la durée de traitement de trois semaines. Quatre études comparatives ont rapporté des toxicités aiguës, tardives, Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Boissier). 1166-7087/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.purol.2012.03.003 La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de prostate 327 gastro-intestinales (GI) et génito-urinaires (GU) acceptables, voire inférieures avec un schéma hypofractionné. L’hypofractionnement est potentiellement l’avenir de la radiothérapie dans le traitement du cancer localisé de prostate grâce à l’innovation technologique, mais pour autant ne constitue actuellement pas un standard. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Hypofractionation; Hypofractionated radiotherapy; Prostate cancer; Radiobiology; ␣/ ratio; Dose fractionation Summary The principle of the hypofractionation in radiotherapy is to deliver a higher dose by session and to reduce the duration of treatment. In the particular case of the cancer of prostate, a hypofractionned protocol allows to deliver an equivalent radiobiological dose identical even higher than a standard plan of irradiation. The hypofractionation is presented as a solution to improve the access to the care (fewer processing times by patient, more patients treated by machine) while increasing the quality of the care: better carcinologic control, less radiotoxicity. The objective of this article is to make a clarification on the hypofractionned radiotherapy in first intention in the treatment of the localized prostate cancer. We count three studies on large cohorts, comparing standard plans to 1.8—2 Gy/session and hypofractionned plans (2.5—3 Gy/session). The inferior carcinologic results of the two first comparative studies with regard to the study of phase I/II of the Cleveland clinic were owed to a sub-dosage of hypofractionned plans. The administered equivalent biological doses were lower than the at present recommended total doses and lower than the theoretical doses, calculated on the bases of an erroneous evaluation of the radiosensibility of the prostate cancer. In the comparative study of Arcangeli, the rate of survival without biological recurrence in 4 years (82%) was significantly to the advantage of the hypofractionned group, while reducing the duration of treatment of 3 weeks. Four comparative studies reported aigues/late toxicity, gastrointestinal (GI)/genito-urinary acceptable (GU) even lower with a hypofractionned plan. The hypofractionation is potentially the future of the radiotherapy in the treatment of the localized prostate cancer thanks to the technological innovation, but for all that does not constitute at present a standard. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction Selon les recommandations actuelles, la radiothérapie est un traitement du cancer localisé de prostate, du faible risque au risque élevé [1]. L’escalade de dose a permis une amélioration des résultats carcinologiques de la radiothérapie au prix d’une augmentation du temps de traitement par patient. Les progrès des techniques d’irradiation, capables de délivrer de plus fortes doses par séance, ont permis le développement de l’hypofractionnement dont le principe est de délivrer une dose par séance plus élevée et de réduire la durée de traitement. La radiothérapie hypofractionnée est présentée comme une solution pour améliorer l’accès au soin (moins de temps de traitement par patient, plus de patients traités par machine) tout en augmentant la qualité de soin : meilleur contrôle carcinologique, moins de radiotoxicité. L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur la radiothérapie hypofractionnée en première intention dans le traitement du cancer localisé de prostate. Nous aborderons successivement les principes de radiobiologie, les résultats des principales études de phases I/II et III en termes de contrôle carcinologique et de toxicité. Le faible ratio ␣/ du cancer de prostate Un protocole d’irradiation est caractérisé par : la dose totale en Gray (Gy), le fractionnement, la dose par fraction et l’étalement (en jours). Chaque organe est caractérisé par une radiosensibilité propre, représenté par son ratio ␣/ (ratio de la « radiosensibilité intrinsèque » sur la « capacité de réparation » d’un tissu spécifique). L’indice ␣ rend compte de la sensibilité du tissu à la dose totale. L’indice  représente la sensibilité du tissu à la dose par fraction. Les tissus à ratio ␣/ élevé (indice ␣ supérieur à indice ) sont des tissus à renouvellement rapide-comme les muqueuses- et sont sensibles à une dose totale élevée. Les tissus à ratio ␣/ bas (indice  supérieur à indice ␣) sont des tissus à renouvellement lent, comme le tissu conjonctif et sont plus sensibles à une dose d’irradiation élevée par séance, qu’à la dose totale d’irradiation. La connaissance du ratio ␣/ est indispensable pour déterminer le schéma optimal d’irradiation propre à chaque tissu : dose totale, dose par fraction. En utilisant un modèle linéaire-quadratique, il est possible de calculer pour deux fractionnements différents les doses totales équivalentes en termes d’effet biologique, c’est-à-dire donnant le même taux de survie cellulaire. Par exemple : 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy sont équivalents en termes d’effet biologique, à 36 Gy en 18 fractions de 2 Gy pour un ratio ␣/=3 (valeur standard pour un tissu sain à réponse tardive) et à 32 Gy en 16 fractions pour un ␣/=10 Gy (tissu à réponse précoce). Le tissu prostatique cancéreux est caractérisé par un ratio ␣/ bas, largement inférieur aux ratios ␣/ des autres cancers (qui sont le plus souvent supérieurs à 5). Le ratio ␣/ du cancer de prostate est même considéré comme inférieur à 2, soit une valeur inférieure au tissu sain 328 vésical/rectal péri prostatique. Dans le cas particulier du cancer de prostate, un protocole hypofractionné comportant moins de séances d’irradiation avec une dose d’irradiation plus élevée par séance, permet de délivrer une dose radiobiologique équivalente identique, voire plus élevée qu’un schéma standard d’irradiation [2,3]. L’augmentation de la dose totale améliore le contrôle carcinologique Plusieurs études comparatives ont prouvé qu’une augmentation de la dose totale d’irradiation de 8 à 10 Gy améliorait significativement le contrôle carcinologique en termes de survie sans récidive [4—6]. L’escalade de dose bénéficiait essentiellement aux groupes intermédiaire haut risques [7]. L’augmentation de dose s’accompagnait d’une augmentation de la toxicité digestive et urinaire, mais sans augmentation significative des toxicités de grade 3 ou plus [8]. L’hypofractionnement autorise cette augmentation de dose, tout en diminuant le nombre de séances d’irradiation. Au-delà du meilleur contrôle carcinologique, la diminution du nombre de séances d’irradiation diminue le temps d’utilisation de l’appareil par patient et réduit la durée et le coût de traitement. Enfin, l’augmentation du nombre de patients traités par machine, facilite l’accès à la radiothérapie et réduit les délais d’attente. Une étude de phase II, de la Cleveland clinique publiée en 2007, rapportait les résultats d’une série de 770 patients traités par radiothérapie en modulation d’intensité selon un schéma hypofractionné de 70 Gy en 28 fractions de 2,5 Gy. En considérant un ratio ␣/ = 1,5 et en se référant à un schéma standard à 1,8 Gy/séance, la dose biologique équivalente délivrée avec ce schéma court était de 85 Gy. Les auteurs constataient un taux global de survie sans récidive biologique (SSRB) à cinq ans de 83 % (79—86) et pour les groupes risque faible, intermédiaire et élevé des taux de SSRB de respectivement 94 %, 83 % et 72 %. Ces bons résultats étaient corrélés à des taux faibles de toxicité tardive urinaire et rectale grade 3 et 4 de respectivement : 1,4 % et 0,1 % [9]. Les essais randomisés On dénombre trois études sur de larges cohortes, comparant schéma standard à 1,8—2 Gy/séance et schéma hypofractionné (2,5—3 Gy/séance). Résultats sur la survie sans récidive biologique Lukka et al. en 2005 comparaît un schéma d’irradiation standard 66 Gy, 33fractions, 45 jours (466 patients) à un schéma hypofractionné 52,5 Gy, 20 fractions, 28 jours (470 patients). Cette étude n’a pas montré de différence significative en termes de SSRB à cinq ans : 52,95 % pour le schéma court et 52,95 % pour le schéma long (p > 0,05) [10]. En 2006, Yeoh et al. publiait les résultats d’une étude comparant un schéma à 64 Gy, 32 séances, 2 Gy soit une durée de R. Boissier, E. Gross traitement 6,5 semaines à un schéma court sur quatre semaines de 55 Gy, 20 fractions. Les résultats en termes de SSRB et de survie globale à cinq ans étaient comparables aux résultats de l’étude de Lukka et non significatifs [11]. Les résultats nettement inférieurs de ces études canadiennes et australiennes par rapport à l’étude de phase I/II de la Cleveland clinique s’expliquaient par : des doses d’irradiation cumulée très inférieures aux recommandations actuelles et au délivrement de la dose par une technique de radiothérapie externe 2D obsolète. Enfin, la différence non significative sur les résultats carcinologiques s’expliquait par une surestimation du ratio ␣/, rendant les schémas hypofractionnés inférieurs en dose biologique équivalente par rapport aux schémas conventionnel (Tableau 1). L’étude d’Arcangeli et al. en 2010, comparaît dans une étude monocentrique sur 168 patients de risque élevé d’Amico et sous hormonothérapie concomitante, un schéma standard : 80 Gy, 40 séances, 2 Gy/séances sur huit semaines à un schéma hypofractionné : 62 Gy, 20 séances, 3,1 Gy/séance sur cinq semaines. En tenant compte d’un ratio ␣/ = 1,5, le schéma hypofractionné délivrait une dose biologique équivalente de 84 Gy selon un schéma standard à 2 Gy/fraction. Le taux de survie sans récidive à quatre ans était très supérieur aux études canadiennes et australiennes et significativement à l’avantage du groupe hypofractionné : 82 % contre 60 % dans le groupe témoin (p = 0,004) [12]. Résultats sur la toxicité Quatre études comparatives ont rapporté des toxicités aiguës, tardives, gastro-intestinales (GI) et génito-urinaires (GU) acceptables et même inférieures avec un schéma hypofractionné (Tableau 1). Les toxicités aiguës GI et GU dans le schéma hypofractionné survenaient plus tôt mais disparaissaient aussi plus tôt. Dans l’étude italienne, la toxicité aiguë médiane était respectivement dans les groupes hypofractionnés et conventionnels de 22 et 36 jours pour GI (p = 0,0011) et 15 et 23 jours pour GU (0,0025). La majorité des toxicités aiguës disparaissaient dans un délai de trois mois. La toxicité aiguë moyenne n’était pas significativement différente entre les deux groupes [12]. À plus long terme, la toxicité GI augmentait avec le temps et atteignait un plateau à 20—26 mois. La toxicité GU n’atteignait pas de plateau et continuait d’augmenter au-delà de quatre ans, sans qu’une différence significative ne soit pour autant mise en évidence entre schéma standard et hypofractionné [10,11]. Perspectives Concernant les études à venir, A. Pollack a présenté en séance plénière à l’ASTRO 2011, les résultats d’une étude de phase III comparant un schéma hypofractionné de 70,2 Gy 2,7 Gy/séance (dose biologique équivalente à 84 Gy) à un schéma standard 76 Gy 2 Gy/séance délivrés en IMRT, sur 307 patients atteints de cancer de prostate de risque intermédiaire et élevé. Les résultats des 2 groupes étaient équivalents sur la SSRB, confirmant l’intérêt et la faisabilité de la technique : réduction de la durée de traitement de 2,5 semaines. La toxicité urinaire tardive de grade NR/NR/NR NR/NR/NR 47,7/47,7/0 19,1/19,1/0 p = 0,003 22,7/22,7/0 17/17/0 p > 0,05 Conclusion GI : toxicité gastro-intestinale ; GU : toxicité génito-urinaire ; CRT : radiothérapie conformationnelle. a Échelle LENT/SOMA modifiée de toxicité gastro-intestinale et génito-urinaire. 74 82/74 74/37/2 57/17/3 + 4,5 Norkus et al. [16] 3D-CRT 80/80 80/75 80/40/2 62/20/3,1 Arcangeli et al. [12] 3D-CRT 64/64 67/63 64/32/2 55/20/2,75 Yeoh et al. [11] 2D-RT 66/66 62/59 2D/3D-CRT Lukka et al. [10] 329 supérieure ou égale à 2 était significativement plus élevée dans le groupe hypofractionné (18,3 % contre 8,3 % avec le schéma standard). L’auteur expliquait la non supériorité du schéma hypofractionné sur les résultats carcinologiques, par la persistance d’une incertitude sur la valeur exacte du ratio ␣/ du cancer de prostate [13]. Une étude de phase III 0415 du Radiation Therapy Oncology Group, comparant un schéma conventionnel de 73,8 Gy/1,8 Gy à un schéma hypofractionné de 70 Gy/2,5 Gy, en IMRT et radiothérapie conformationnelle 3D vient de se clôturer et devrait répondre à la question de la valeur réelle du ratio ␣/. Les nouvelles techniques d’irradiation : IMRT, tomothérapie, repositionnement quotidien du champ d’irradiation par tomodensitométrie devraient diminuer les taux de toxicité aiguë et tardive en réduisant l’irradiation vésicale et rectale en marge de la cible [14]. Enfin, l’avènement d’une nouvelle génération de machines (Cyberknife® , Vero® , Novalis® ) pourrait pousser le principe de l’hypofractionnement à l’extrême en délivrant des doses biologiques équivalentes de l’ordre de 80 à 90 Gy en seulement cinq jours [15]. NR/NR/NR NR/NR/NR NR/6/1,18 NR/8/2,41 p = 0,092 NR/12/0 NR/14/1,18 p = 0,55 NR/40/1,18 NR/47/1,18 p = 0,45 NR/21/0 NR/35/0 p = 0,07 NAa NAa NAa NAa NAa NAa NAa NAa NR/NR/1,9 NR/NR/1,9 NR/NR/1,3 NR/NR/1,3 NR/NR/4,9 NR/NR/8,6 NR/NR/2,6 NR/NR/4,1 GU 66/33/2 52,5/20/2,625 Aiguë Toxicité (%) RTOG/EORTC Grade 2/ ≥ 2/3—4 DBE 2 Gy (␣/ 1,5/3) Dose totale (Gy)/ fractionnement/dose par séance Technique Auteurs Tableau 1 Résultats de toxicité aiguë/tardive, gastro-intestinale et génito-urinaire des études de phase III d’hypofractionnement. GI GU GI Tardive La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de prostate Le principe de l’hypofractionnement consiste à délivrer une dose biologique équivalente (Gy) identique, voire supérieure à un schéma standard, tout en diminuant le nombre de séance (étalement) et en augmentant la dose irradiée (Gy) par séance. Les objectifs attendus de l’hypofractionnement par rapport à un schéma standard à 1,8/2 Gy par séance sont d’améliorer les résultats carcinologiques en augmentant la dose biologique équivalente délivrée, de diminuer la radiotoxicité, de réduire la durée et les coûts de traitement tout en facilitant l’accès des patients à la radiothérapie. Les dernières études de phase III de Pollack et Arcangeli ont confirmé l’équivalence, voire supériorité de l’hypofractionnement sur les résultats carcinologiques. Les résultats décevants des deux premières études de phase III s’expliquaient par une surévaluation du ratio ␣/, rendant finalement la dose biologique équivalente du schéma hypofractionné inférieure au schéma standard. L’hypofractionnement est potentiellement l’avenir de la radiothérapie dans le traitement du cancer localisé de prostate grâce à l’innovation technologique, mais n’est pas encore un standard actuellement. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Salomon L, Azria D, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, Cornud F, et al. Recommandations en onco-urologie 2010: cancer de la prostate. Prog Urol 2010;20(Suppl. 4):S217—52. [2] Duchesne GM, Peters LJ. What is the a/b ratio for prostate cancer? Rationale for hypofractionated high-dose rate brachytherapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999;44(4):747—8. [3] Bentzen SM, Ritter M. The a/b ratio for prostate cancer: what is it, really? Radiother Oncol 2005;76(1):1—3. 330 [4] Kuban DA, Tucker SL, Dong L, Starkschall G, Huang EH, Cheung MR. Long-term results of the M.D. Anderson randomized doseescalation phase III trial for prostate cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2008;70(1):67—74. [5] Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi Jr CJ, Miller DW, Adams JA. 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