La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de
Progrès
en
urologie
(2012)
22,
326—330
Disponible
en
ligne
sur
www.sciencedirect.com
MISE
AU
POINT
La
radiothérapie
hypofractionnée
dans
le
traitement
du
cancer
de
prostate
:
irradier
moins
pour
traiter
plus
The
hypofractionated
radiotherapy
in
the
treatment
of
the
prostate
cancer:
Radiate
less
to
treat
more
R.
Boissiera,∗,
E.
Grossb
aService
d’urologie
et
transplantation
rénale,
hôpital
de
la
Conception,
Aix-Marseille
université,
147,
boulevard
Baille,
13005
Marseille,
France
bService
d’oncologie
et
radiothérapie,
CHU
Timone,
Aix-Marseille
université,
boulevard
Jean-Moulin,
13005
Marseille,
France
Rec¸u
le
12
d´
ecembre
2011
;
accepté
le
8
mars
2012
MOTS
CLÉS
Hypofractionnement
;
Radiothérapie
hypofractionnée
;
Cancer
de
prostate
;
Radiobiologie
;
Ratio
␣/
;
Fractionnement
Résumé
Le
principe
de
l’hypofractionnement
en
radiothérapie
est
de
délivrer
une
dose
plus
élevée
par
séance
et
de
réduire
la
durée
de
traitement.
Dans
le
cas
particulier
du
cancer
de
prostate,
un
protocole
hypofractionné
permet
de
délivrer
une
dose
radiobiologique
équiva-
lente
identique,
voire
plus
élevée
qu’un
schéma
standard
d’irradiation.
L’hypofractionnement
est
présenté
comme
une
solution
pour
améliorer
l’accès
au
soin
(moins
de
temps
de
traite-
ment
par
patient,
plus
de
patients
traités
par
machine)
tout
en
augmentant
la
qualité
du
soin
:
meilleur
contrôle
carcinologique,
moins
de
radiotoxicité.
L’objectif
de
cet
article
est
de
faire
une
mise
au
point
sur
la
radiothérapie
hypofractionnée
en
première
intention
dans
le
traitement
du
cancer
localisé
de
prostate.
On
dénombre
trois
études
sur
de
larges
cohortes,
compa-
rant
schémas
standards
à
1,8—2
Gy/séance
et
schémas
hypofractionnés
(2,5—3
Gy/séance).
Les
résultats
carcinologiques
nettement
inférieurs
des
deux
premières
études
comparatives
par
rapport
à
l’étude
de
phase
I/II
de
la
Cleveland
clinique
étaient
dus
à
un
sous
dosage
des
sché-
mas
hypofractionnés.
Les
doses
biologiques
équivalentes
administrées
étaient
inférieures
aux
doses
totales
actuellement
recommandées
et
inférieures
aux
doses
théoriques,
calculées
sur
les
bases
d’une
évaluation
erronée
de
la
radiosensibilité
du
cancer
de
prostate.
Dans
l’étude
comparative
d’Arcangeli,
le
taux
de
survie
sans
récidive
à
quatre
ans
(82
%)
était
significa-
tivement
à
l’avantage
du
groupe
hypofractionné,
tout
en
réduisant
la
durée
de
traitement
de
trois
semaines.
Quatre
études
comparatives
ont
rapporté
des
toxicités
aiguës,
tardives,
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail
:
(R.
Boissier).
1166-7087/$
—
see
front
matter
©
2012
Elsevier
Masson
SAS.
Tous
droits
réservés.
doi:10.1016/j.purol.2012.03.003
La
radiothérapie
hypofractionnée
dans
le
traitement
du
cancer
de
prostate
327
gastro-intestinales
(GI)
et
génito-urinaires
(GU)
acceptables,
voire
inférieures
avec
un
schéma
hypofractionné.
L’hypofractionnement
est
potentiellement
l’avenir
de
la
radiothérapie
dans
le
traitement
du
cancer
localisé
de
prostate
grâce
à
l’innovation
technologique,
mais
pour
autant
ne
constitue
actuellement
pas
un
standard.
©
2012
Elsevier
Masson
SAS.
Tous
droits
réservés.
KEYWORDS
Hypofractionation;
Hypofractionated
radiotherapy;
Prostate
cancer;
Radiobiology;
␣/
ratio;
Dose
fractionation
Summary
The
principle
of
the
hypofractionation
in
radiotherapy
is
to
deliver
a
higher
dose
by
session
and
to
reduce
the
duration
of
treatment.
In
the
particular
case
of
the
cancer
of
prostate,
a
hypofractionned
protocol
allows
to
deliver
an
equivalent
radiobiological
dose
iden-
tical
even
higher
than
a
standard
plan
of
irradiation.
The
hypofractionation
is
presented
as
a
solution
to
improve
the
access
to
the
care
(fewer
processing
times
by
patient,
more
patients
treated
by
machine)
while
increasing
the
quality
of
the
care:
better
carcinologic
control,
less
radiotoxicity.
The
objective
of
this
article
is
to
make
a
clarification
on
the
hypofractionned
radiotherapy
in
first
intention
in
the
treatment
of
the
localized
prostate
cancer.
We
count
three
studies
on
large
cohorts,
comparing
standard
plans
to
1.8—2
Gy/session
and
hypofrac-
tionned
plans
(2.5—3
Gy/session).
The
inferior
carcinologic
results
of
the
two
first
comparative
studies
with
regard
to
the
study
of
phase
I/II
of
the
Cleveland
clinic
were
owed
to
a
sub-dosage
of
hypofractionned
plans.
The
administered
equivalent
biological
doses
were
lower
than
the
at
present
recommended
total
doses
and
lower
than
the
theoretical
doses,
calculated
on
the
bases
of
an
erroneous
evaluation
of
the
radiosensibility
of
the
prostate
cancer.
In
the
compa-
rative
study
of
Arcangeli,
the
rate
of
survival
without
biological
recurrence
in
4
years
(82%)
was
significantly
to
the
advantage
of
the
hypofractionned
group,
while
reducing
the
duration
of
treatment
of
3
weeks.
Four
comparative
studies
reported
aigues/late
toxicity,
gastrointestinal
(GI)/genito-urinary
acceptable
(GU)
even
lower
with
a
hypofractionned
plan.
The
hypofractio-
nation
is
potentially
the
future
of
the
radiotherapy
in
the
treatment
of
the
localized
prostate
cancer
thanks
to
the
technological
innovation,
but
for
all
that
does
not
constitute
at
present
a
standard.
©
2012
Elsevier
Masson
SAS.
All
rights
reserved.
Introduction
Selon
les
recommandations
actuelles,
la
radiothérapie
est
un
traitement
du
cancer
localisé
de
prostate,
du
faible
risque
au
risque
élevé
[1].
L’escalade
de
dose
a
permis
une
amélioration
des
résultats
carcinologiques
de
la
radiothéra-
pie
au
prix
d’une
augmentation
du
temps
de
traitement
par
patient.
Les
progrès
des
techniques
d’irradiation,
capables
de
délivrer
de
plus
fortes
doses
par
séance,
ont
permis
le
développement
de
l’hypofractionnement
dont
le
principe
est
de
délivrer
une
dose
par
séance
plus
élevée
et
de
réduire
la
durée
de
traitement.
La
radiothérapie
hypofractionnée
est
présentée
comme
une
solution
pour
améliorer
l’accès
au
soin
(moins
de
temps
de
traitement
par
patient,
plus
de
patients
traités
par
machine)
tout
en
augmentant
la
qualité
de
soin
:
meilleur
contrôle
carcinologique,
moins
de
radio-
toxicité.
L’objectif
de
cet
article
est
de
faire
une
mise
au
point
sur
la
radiothérapie
hypofractionnée
en
première
intention
dans
le
traitement
du
cancer
localisé
de
prostate.
Nous
abor-
derons
successivement
les
principes
de
radiobiologie,
les
résultats
des
principales
études
de
phases
I/II
et
III
en
termes
de
contrôle
carcinologique
et
de
toxicité.
Le
faible
ratio
␣/
du
cancer
de
prostate
Un
protocole
d’irradiation
est
caractérisé
par
:
la
dose
totale
en
Gray
(Gy),
le
fractionnement,
la
dose
par
fraction
et
l’étalement
(en
jours).
Chaque
organe
est
caractérisé
par
une
radiosensibilité
propre,
représenté
par
son
ratio
␣/
(ratio
de
la
«
radiosensibilité
intrinsèque
»
sur
la
«
capacité
de
réparation
»
d’un
tissu
spécifique).
L’indice
␣
rend
compte
de
la
sensibilité
du
tissu
à
la
dose
totale.
L’indice

représente
la
sensibilité
du
tissu
à
la
dose
par
fraction.
Les
tissus
à
ratio
␣/
élevé
(indice
␣
supérieur
à
indice
)
sont
des
tissus
à
renouvellement
rapide-comme
les
muqueuses-
et
sont
sensibles
à
une
dose
totale
élevée.
Les
tissus
à
ratio
␣/
bas
(indice

supérieur
à
indice
␣)
sont
des
tissus
à
renouvellement
lent,
comme
le
tissu
conjonctif
et
sont
plus
sensibles
à
une
dose
d’irradiation
élevée
par
séance,
qu’à
la
dose
totale
d’irradiation.
La
connaissance
du
ratio
␣/est
indispensable
pour
déterminer
le
schéma
optimal
d’irradiation
propre
à
chaque
tissu
:
dose
totale,
dose
par
fraction.
En
utilisant
un
modèle
linéaire-quadratique,
il
est
possible
de
calculer
pour
deux
fractionnements
différents
les
doses
totales
équivalentes
en
termes
d’effet
biologique,
c’est-à-dire
donnant
le
même
taux
de
survie
cellulaire.
Par
exemple
:
30
Gy
en
10
fractions
de
3
Gy
sont
équivalents
en
termes
d’effet
biologique,
à
36
Gy
en
18
fractions
de
2
Gy
pour
un
ratio
␣/=3
(valeur
standard
pour
un
tissu
sain
à
réponse
tardive)
et
à
32
Gy
en
16
fractions
pour
un
␣/=10
Gy
(tissu
à
réponse
précoce).
Le
tissu
prostatique
cancéreux
est
caractérisé
par
un
ratio
␣/
bas,
largement
inférieur
aux
ratios
␣/
des
autres
cancers
(qui
sont
le
plus
souvent
supérieurs
à
5).
Le
ratio
␣/
du
cancer
de
prostate
est
même
considéré
comme
inférieur
à
2,
soit
une
valeur
inférieure
au
tissu
sain
328
R.
Boissier,
E.
Gross
vésical/rectal
péri
prostatique.
Dans
le
cas
particulier
du
cancer
de
prostate,
un
protocole
hypofractionné
comportant
moins
de
séances
d’irradiation
avec
une
dose
d’irradiation
plus
élevée
par
séance,
permet
de
délivrer
une
dose
radiobiologique
équivalente
identique,
voire
plus
élevée
qu’un
schéma
standard
d’irradiation
[2,3].
L’augmentation
de
la
dose
totale
améliore
le
contrôle
carcinologique
Plusieurs
études
comparatives
ont
prouvé
qu’une
augmen-
tation
de
la
dose
totale
d’irradiation
de
8
à
10
Gy
améliorait
significativement
le
contrôle
carcinologique
en
termes
de
survie
sans
récidive
[4—6].
L’escalade
de
dose
bénéficiait
essentiellement
aux
groupes
intermédiaire
haut
risques
[7].
L’augmentation
de
dose
s’accompagnait
d’une
aug-
mentation
de
la
toxicité
digestive
et
urinaire,
mais
sans
augmentation
significative
des
toxicités
de
grade
3
ou
plus
[8].
L’hypofractionnement
autorise
cette
augmentation
de
dose,
tout
en
diminuant
le
nombre
de
séances
d’irradiation.
Au-delà
du
meilleur
contrôle
carcinologique,
la
diminu-
tion
du
nombre
de
séances
d’irradiation
diminue
le
temps
d’utilisation
de
l’appareil
par
patient
et
réduit
la
durée
et
le
coût
de
traitement.
Enfin,
l’augmentation
du
nombre
de
patients
traités
par
machine,
facilite
l’accès
à
la
radiothé-
rapie
et
réduit
les
délais
d’attente.
Une
étude
de
phase
II,
de
la
Cleveland
clinique
publiée
en
2007,
rapportait
les
résultats
d’une
série
de
770
patients
traités
par
radiothérapie
en
modulation
d’intensité
selon
un
schéma
hypofractionné
de
70
Gy
en
28
fractions
de
2,5
Gy.
En
considérant
un
ratio
␣/
=
1,5
et
en
se
référant
à
un
schéma
standard
à
1,8
Gy/séance,
la
dose
biologique
équivalente
délivrée
avec
ce
schéma
court
était
de
85
Gy.
Les
auteurs
constataient
un
taux
global
de
survie
sans
récidive
biolo-
gique
(SSRB)
à
cinq
ans
de
83
%
(79—86)
et
pour
les
groupes
risque
faible,
intermédiaire
et
élevé
des
taux
de
SSRB
de
res-
pectivement
94
%,
83
%
et
72
%.
Ces
bons
résultats
étaient
corrélés
à
des
taux
faibles
de
toxicité
tardive
urinaire
et
rectale
grade
3
et
4
de
respectivement
:
1,4
%
et
0,1
%
[9].
Les
essais
randomisés
On
dénombre
trois
études
sur
de
larges
cohortes,
comparant
schéma
standard
à
1,8—2
Gy/séance
et
schéma
hypofrac-
tionné
(2,5—3
Gy/séance).
Résultats
sur
la
survie
sans
récidive
biologique
Lukka
et
al.
en
2005
comparaît
un
schéma
d’irradiation
stan-
dard
66
Gy,
33fractions,
45
jours
(466
patients)
à
un
schéma
hypofractionné
52,5
Gy,
20
fractions,
28
jours
(470
patients).
Cette
étude
n’a
pas
montré
de
différence
significative
en
termes
de
SSRB
à
cinq
ans
:
52,95
%
pour
le
schéma
court
et
52,95
%
pour
le
schéma
long
(p
>
0,05)
[10].
En
2006,
Yeoh
et
al.
publiait
les
résultats
d’une
étude
comparant
un
schéma
à
64
Gy,
32
séances,
2
Gy
soit
une
durée
de
traitement
6,5
semaines
à
un
schéma
court
sur
quatre
semaines
de
55
Gy,
20
fractions.
Les
résultats
en
termes
de
SSRB
et
de
survie
globale
à
cinq
ans
étaient
compa-
rables
aux
résultats
de
l’étude
de
Lukka
et
non
significatifs
[11].
Les
résultats
nettement
inférieurs
de
ces
études
cana-
diennes
et
australiennes
par
rapport
à
l’étude
de
phase
I/II
de
la
Cleveland
clinique
s’expliquaient
par
:
des
doses
d’irradiation
cumulée
très
inférieures
aux
recommandations
actuelles
et
au
délivrement
de
la
dose
par
une
technique
de
radiothérapie
externe
2D
obsolète.
Enfin,
la
différence
non
significative
sur
les
résultats
carcinologiques
s’expliquait
par
une
surestimation
du
ratio
␣/,
rendant
les
schémas
hypo-
fractionnés
inférieurs
en
dose
biologique
équivalente
par
rapport
aux
schémas
conventionnel
(Tableau
1).
L’étude
d’Arcangeli
et
al.
en
2010,
comparaît
dans
une
étude
monocentrique
sur
168
patients
de
risque
élevé
d’Amico
et
sous
hormonothérapie
concomitante,
un
schéma
standard
:
80
Gy,
40
séances,
2
Gy/séances
sur
huit
semaines
à
un
schéma
hypofractionné
:
62
Gy,
20
séances,
3,1
Gy/séance
sur
cinq
semaines.
En
tenant
compte
d’un
ratio
␣/=
1,5,
le
schéma
hypofractionné
délivrait
une
dose
biologique
équivalente
de
84
Gy
selon
un
schéma
standard
à
2
Gy/fraction.
Le
taux
de
survie
sans
récidive
à
quatre
ans
était
très
supérieur
aux
études
canadiennes
et
australiennes
et
significativement
à
l’avantage
du
groupe
hypofractionné
:
82
%
contre
60
%
dans
le
groupe
témoin
(p
=
0,004)
[12].
Résultats
sur
la
toxicité
Quatre
études
comparatives
ont
rapporté
des
toxicités
aiguës,
tardives,
gastro-intestinales
(GI)
et
génito-urinaires
(GU)
acceptables
et
même
inférieures
avec
un
schéma
hypofractionné
(Tableau
1).
Les
toxicités
aiguës
GI
et
GU
dans
le
schéma
hypofractionné
survenaient
plus
tôt
mais
disparaissaient
aussi
plus
tôt.
Dans
l’étude
italienne,
la
toxi-
cité
aiguë
médiane
était
respectivement
dans
les
groupes
hypofractionnés
et
conventionnels
de
22
et
36
jours
pour
GI
(p
=
0,0011)
et
15
et
23
jours
pour
GU
(0,0025).
La
majorité
des
toxicités
aiguës
disparaissaient
dans
un
délai
de
trois
mois.
La
toxicité
aiguë
moyenne
n’était
pas
significative-
ment
différente
entre
les
deux
groupes
[12].
À
plus
long
terme,
la
toxicité
GI
augmentait
avec
le
temps
et
attei-
gnait
un
plateau
à
20—26
mois.
La
toxicité
GU
n’atteignait
pas
de
plateau
et
continuait
d’augmenter
au-delà
de
quatre
ans,
sans
qu’une
différence
significative
ne
soit
pour
autant
mise
en
évidence
entre
schéma
standard
et
hypofractionné
[10,11].
Perspectives
Concernant
les
études
à
venir,
A.
Pollack
a
présenté
en
séance
plénière
à
l’ASTRO
2011,
les
résultats
d’une
étude
de
phase
III
comparant
un
schéma
hypofractionné
de
70,2
Gy
2,7
Gy/séance
(dose
biologique
équivalente
à
84
Gy)
à
un
schéma
standard
76
Gy
2
Gy/séance
délivrés
en
IMRT,
sur
307
patients
atteints
de
cancer
de
prostate
de
risque
inter-
médiaire
et
élevé.
Les
résultats
des
2
groupes
étaient
équivalents
sur
la
SSRB,
confirmant
l’intérêt
et
la
faisabi-
lité
de
la
technique
:
réduction
de
la
durée
de
traitement
de
2,5
semaines.
La
toxicité
urinaire
tardive
de
grade
La
radiothérapie
hypofractionnée
dans
le
traitement
du
cancer
de
prostate
329
Tableau
1Résultats
de
toxicité
aiguë/tardive,
gastro-intestinale
et
génito-urinaire
des
études
de
phase
III
d’hypofractionnement.
Auteurs
Technique
Dose
totale
(Gy)/
fractionnement/dose
par
séance
DBE
2
Gy
(␣/
1,5/3)
Toxicité
(%)
RTOG/EORTC
Grade
2/
≥
2/3—4
Aiguë
Tardive
GI
GU
GI
GU
Lukka
et
al.
[10]
2D/3D-CRT
66/33/2
66/66
NR/NR/2,6
NR/NR/4,9
NR/NR/1,3
NR/NR/1,9
52,5/20/2,625
62/59
NR/NR/4,1
NR/NR/8,6
NR/NR/1,3
NR/NR/1,9
Yeoh
et
al.
[11]
2D-RT
64/32/2
64/64
NAaNAaNAaNAa
55/20/2,75
67/63
NAaNAaNAaNAa
Arcangeli
et
al.
[12] 3D-CRT
80/40/2
80/80
NR/21/0
NR/40/1,18
NR/12/0
NR/6/1,18
62/20/3,1
80/75
NR/35/0
NR/47/1,18
NR/14/1,18
NR/8/2,41
p
=
0,07
p
=
0,45
p
=
0,55
p
=
0,092
Norkus
et
al.
[16]
3D-CRT
74/37/2
74
22,7/22,7/0
47,7/47,7/0
NR/NR/NR
NR/NR/NR
57/17/3
+
4,5
82/74
17/17/0
19,1/19,1/0
NR/NR/NR
NR/NR/NR
p
>
0,05
p
=
0,003
GI
:
toxicité
gastro-intestinale
;
GU
:
toxicité
génito-urinaire
;
CRT
:
radiothérapie
conformationnelle.
aÉchelle
LENT/SOMA
modifiée
de
toxicité
gastro-intestinale
et
génito-urinaire.
supérieure
ou
égale
à
2
était
significativement
plus
élevée
dans
le
groupe
hypofractionné
(18,3
%
contre
8,3
%
avec
le
schéma
standard).
L’auteur
expliquait
la
non
supériorité
du
schéma
hypofractionné
sur
les
résultats
carcinologiques,
par
la
persistance
d’une
incertitude
sur
la
valeur
exacte
du
ratio
␣/
du
cancer
de
prostate
[13].
Une
étude
de
phase
III
0415
du
Radiation
Therapy
Oncology
Group,
comparant
un
schéma
conventionnel
de
73,8
Gy/1,8
Gy
à
un
schéma
hypofractionné
de
70
Gy/2,5
Gy,
en
IMRT
et
radiothérapie
conformationnelle
3D
vient
de
se
clôturer
et
devrait
répondre
à
la
question
de
la
valeur
réelle
du
ratio
␣/.
Les
nouvelles
techniques
d’irradiation
:
IMRT,
tomothérapie,
repositionnement
quotidien
du
champ
d’irradiation
par
tomodensitométrie
devraient
diminuer
les
taux
de
toxicité
aiguë
et
tardive
en
réduisant
l’irradiation
vésicale
et
rectale
en
marge
de
la
cible
[14].
Enfin,
l’avènement
d’une
nouvelle
génération
de
machines
(Cyberknife®,
Vero®,
Novalis®)
pourrait
pousser
le
principe
de
l’hypofractionnement
à
l’extrême
en
délivrant
des
doses
biologiques
équivalentes
de
l’ordre
de
80
à
90
Gy
en
seule-
ment
cinq
jours
[15].
Conclusion
Le
principe
de
l’hypofractionnement
consiste
à
délivrer
une
dose
biologique
équivalente
(Gy)
identique,
voire
supérieure
à
un
schéma
standard,
tout
en
diminuant
le
nombre
de
séance
(étalement)
et
en
augmentant
la
dose
irradiée
(Gy)
par
séance.
Les
objectifs
attendus
de
l’hypofractionnement
par
rapport
à
un
schéma
standard
à
1,8/2
Gy
par
séance
sont
d’améliorer
les
résultats
carcinologiques
en
augmen-
tant
la
dose
biologique
équivalente
délivrée,
de
diminuer
la
radiotoxicité,
de
réduire
la
durée
et
les
coûts
de
traitement
tout
en
facilitant
l’accès
des
patients
à
la
radio-
thérapie.
Les
dernières
études
de
phase
III
de
Pollack
et
Arcangeli
ont
confirmé
l’équivalence,
voire
supériorité
de
l’hypofractionnement
sur
les
résultats
carcinologiques.
Les
résultats
décevants
des
deux
premières
études
de
phase
III
s’expliquaient
par
une
surévaluation
du
ratio
␣/,
rendant
finalement
la
dose
biologique
équivalente
du
schéma
hypofractionné
inférieure
au
schéma
standard.
L’hypofractionnement
est
potentiellement
l’avenir
de
la
radiothérapie
dans
le
traitement
du
cancer
localisé
de
pros-
tate
grâce
à
l’innovation
technologique,
mais
n’est
pas
encore
un
standard
actuellement.
Déclaration
d’intérêts
Les
auteurs
déclarent
ne
pas
avoir
de
conflits
d’intérêts
en
relation
avec
cet
article.
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/
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100%
