La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de

Progrès en urologie (2012) 22, 326—330
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement
du cancer de prostate : irradier moins pour traiter
plus
The hypofractionated radiotherapy in the treatment of the prostate cancer:
Radiate less to treat more
R. Boissier a,∗, E. Gross b
a
Service d’urologie et transplantation rénale, hôpital de la Conception, Aix-Marseille
université, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France
b
Service d’oncologie et radiothérapie, CHU Timone, Aix-Marseille université, boulevard
Jean-Moulin, 13005 Marseille, France
Reçu le 12 décembre 2011 ; accepté le 8 mars 2012
MOTS CLÉS
Hypofractionnement ;
Radiothérapie
hypofractionnée ;
Cancer de prostate ;
Radiobiologie ;
Ratio ␣/␤ ;
Fractionnement
∗
Résumé Le principe de l’hypofractionnement en radiothérapie est de délivrer une dose plus
élevée par séance et de réduire la durée de traitement. Dans le cas particulier du cancer de
prostate, un protocole hypofractionné permet de délivrer une dose radiobiologique équivalente identique, voire plus élevée qu’un schéma standard d’irradiation. L’hypofractionnement
est présenté comme une solution pour améliorer l’accès au soin (moins de temps de traitement par patient, plus de patients traités par machine) tout en augmentant la qualité du soin :
meilleur contrôle carcinologique, moins de radiotoxicité. L’objectif de cet article est de faire
une mise au point sur la radiothérapie hypofractionnée en première intention dans le traitement
du cancer localisé de prostate. On dénombre trois études sur de larges cohortes, comparant schémas standards à 1,8—2 Gy/séance et schémas hypofractionnés (2,5—3 Gy/séance). Les
résultats carcinologiques nettement inférieurs des deux premières études comparatives par
rapport à l’étude de phase I/II de la Cleveland clinique étaient dus à un sous dosage des schémas hypofractionnés. Les doses biologiques équivalentes administrées étaient inférieures aux
doses totales actuellement recommandées et inférieures aux doses théoriques, calculées sur
les bases d’une évaluation erronée de la radiosensibilité du cancer de prostate. Dans l’étude
comparative d’Arcangeli, le taux de survie sans récidive à quatre ans (82 %) était significativement à l’avantage du groupe hypofractionné, tout en réduisant la durée de traitement
de trois semaines. Quatre études comparatives ont rapporté des toxicités aiguës, tardives,
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (R. Boissier).
1166-7087/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.purol.2012.03.003
La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de prostate
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gastro-intestinales (GI) et génito-urinaires (GU) acceptables, voire inférieures avec un schéma
hypofractionné. L’hypofractionnement est potentiellement l’avenir de la radiothérapie dans le
traitement du cancer localisé de prostate grâce à l’innovation technologique, mais pour autant
ne constitue actuellement pas un standard.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS
Hypofractionation;
Hypofractionated
radiotherapy;
Prostate cancer;
Radiobiology;
␣/␤ ratio;
Dose fractionation
Summary The principle of the hypofractionation in radiotherapy is to deliver a higher dose
by session and to reduce the duration of treatment. In the particular case of the cancer of
prostate, a hypofractionned protocol allows to deliver an equivalent radiobiological dose identical even higher than a standard plan of irradiation. The hypofractionation is presented as a
solution to improve the access to the care (fewer processing times by patient, more patients
treated by machine) while increasing the quality of the care: better carcinologic control, less
radiotoxicity. The objective of this article is to make a clarification on the hypofractionned
radiotherapy in first intention in the treatment of the localized prostate cancer. We count
three studies on large cohorts, comparing standard plans to 1.8—2 Gy/session and hypofractionned plans (2.5—3 Gy/session). The inferior carcinologic results of the two first comparative
studies with regard to the study of phase I/II of the Cleveland clinic were owed to a sub-dosage
of hypofractionned plans. The administered equivalent biological doses were lower than the
at present recommended total doses and lower than the theoretical doses, calculated on the
bases of an erroneous evaluation of the radiosensibility of the prostate cancer. In the comparative study of Arcangeli, the rate of survival without biological recurrence in 4 years (82%)
was significantly to the advantage of the hypofractionned group, while reducing the duration of
treatment of 3 weeks. Four comparative studies reported aigues/late toxicity, gastrointestinal
(GI)/genito-urinary acceptable (GU) even lower with a hypofractionned plan. The hypofractionation is potentially the future of the radiotherapy in the treatment of the localized prostate
cancer thanks to the technological innovation, but for all that does not constitute at present a
standard.
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
Selon les recommandations actuelles, la radiothérapie est
un traitement du cancer localisé de prostate, du faible
risque au risque élevé [1]. L’escalade de dose a permis une
amélioration des résultats carcinologiques de la radiothérapie au prix d’une augmentation du temps de traitement par
patient. Les progrès des techniques d’irradiation, capables
de délivrer de plus fortes doses par séance, ont permis le
développement de l’hypofractionnement dont le principe
est de délivrer une dose par séance plus élevée et de réduire
la durée de traitement. La radiothérapie hypofractionnée
est présentée comme une solution pour améliorer l’accès
au soin (moins de temps de traitement par patient, plus de
patients traités par machine) tout en augmentant la qualité
de soin : meilleur contrôle carcinologique, moins de radiotoxicité.
L’objectif de cet article est de faire une mise au point
sur la radiothérapie hypofractionnée en première intention
dans le traitement du cancer localisé de prostate. Nous aborderons successivement les principes de radiobiologie, les
résultats des principales études de phases I/II et III en termes
de contrôle carcinologique et de toxicité.
Le faible ratio ␣/␤ du cancer de prostate
Un protocole d’irradiation est caractérisé par : la dose totale
en Gray (Gy), le fractionnement, la dose par fraction et
l’étalement (en jours). Chaque organe est caractérisé par
une radiosensibilité propre, représenté par son ratio ␣/␤
(ratio de la « radiosensibilité intrinsèque » sur la « capacité
de réparation » d’un tissu spécifique).
L’indice ␣ rend compte de la sensibilité du tissu à la dose
totale. L’indice ␤ représente la sensibilité du tissu à la dose
par fraction. Les tissus à ratio ␣/␤ élevé (indice ␣ supérieur
à indice ␤) sont des tissus à renouvellement rapide-comme
les muqueuses- et sont sensibles à une dose totale élevée.
Les tissus à ratio ␣/␤ bas (indice ␤ supérieur à indice ␣) sont
des tissus à renouvellement lent, comme le tissu conjonctif
et sont plus sensibles à une dose d’irradiation élevée par
séance, qu’à la dose totale d’irradiation.
La connaissance du ratio ␣/␤ est indispensable pour
déterminer le schéma optimal d’irradiation propre à chaque
tissu : dose totale, dose par fraction. En utilisant un modèle
linéaire-quadratique, il est possible de calculer pour deux
fractionnements différents les doses totales équivalentes
en termes d’effet biologique, c’est-à-dire donnant le même
taux de survie cellulaire. Par exemple : 30 Gy en 10 fractions
de 3 Gy sont équivalents en termes d’effet biologique, à
36 Gy en 18 fractions de 2 Gy pour un ratio ␣/␤=3 (valeur
standard pour un tissu sain à réponse tardive) et à 32 Gy en
16 fractions pour un ␣/␤=10 Gy (tissu à réponse précoce).
Le tissu prostatique cancéreux est caractérisé par un
ratio ␣/␤ bas, largement inférieur aux ratios ␣/␤ des
autres cancers (qui sont le plus souvent supérieurs à 5).
Le ratio ␣/␤ du cancer de prostate est même considéré
comme inférieur à 2, soit une valeur inférieure au tissu sain
328
vésical/rectal péri prostatique. Dans le cas particulier
du cancer de prostate, un protocole hypofractionné
comportant moins de séances d’irradiation avec une dose
d’irradiation plus élevée par séance, permet de délivrer
une dose radiobiologique équivalente identique, voire plus
élevée qu’un schéma standard d’irradiation [2,3].
L’augmentation de la dose totale améliore
le contrôle carcinologique
Plusieurs études comparatives ont prouvé qu’une augmentation de la dose totale d’irradiation de 8 à 10 Gy améliorait
significativement le contrôle carcinologique en termes de
survie sans récidive [4—6]. L’escalade de dose bénéficiait
essentiellement aux groupes intermédiaire haut risques
[7]. L’augmentation de dose s’accompagnait d’une augmentation de la toxicité digestive et urinaire, mais sans
augmentation significative des toxicités de grade 3 ou plus
[8].
L’hypofractionnement autorise cette augmentation de
dose, tout en diminuant le nombre de séances d’irradiation.
Au-delà du meilleur contrôle carcinologique, la diminution du nombre de séances d’irradiation diminue le temps
d’utilisation de l’appareil par patient et réduit la durée et
le coût de traitement. Enfin, l’augmentation du nombre de
patients traités par machine, facilite l’accès à la radiothérapie et réduit les délais d’attente.
Une étude de phase II, de la Cleveland clinique publiée
en 2007, rapportait les résultats d’une série de 770 patients
traités par radiothérapie en modulation d’intensité selon un
schéma hypofractionné de 70 Gy en 28 fractions de 2,5 Gy. En
considérant un ratio ␣/␤ = 1,5 et en se référant à un schéma
standard à 1,8 Gy/séance, la dose biologique équivalente
délivrée avec ce schéma court était de 85 Gy. Les auteurs
constataient un taux global de survie sans récidive biologique (SSRB) à cinq ans de 83 % (79—86) et pour les groupes
risque faible, intermédiaire et élevé des taux de SSRB de respectivement 94 %, 83 % et 72 %. Ces bons résultats étaient
corrélés à des taux faibles de toxicité tardive urinaire et
rectale grade 3 et 4 de respectivement : 1,4 % et 0,1 % [9].
Les essais randomisés
On dénombre trois études sur de larges cohortes, comparant
schéma standard à 1,8—2 Gy/séance et schéma hypofractionné (2,5—3 Gy/séance).
Résultats sur la survie sans récidive
biologique
Lukka et al. en 2005 comparaît un schéma d’irradiation standard 66 Gy, 33fractions, 45 jours (466 patients) à un schéma
hypofractionné 52,5 Gy, 20 fractions, 28 jours (470 patients).
Cette étude n’a pas montré de différence significative en
termes de SSRB à cinq ans : 52,95 % pour le schéma court
et 52,95 % pour le schéma long (p > 0,05) [10]. En 2006,
Yeoh et al. publiait les résultats d’une étude comparant
un schéma à 64 Gy, 32 séances, 2 Gy soit une durée de
R. Boissier, E. Gross
traitement 6,5 semaines à un schéma court sur quatre
semaines de 55 Gy, 20 fractions. Les résultats en termes
de SSRB et de survie globale à cinq ans étaient comparables aux résultats de l’étude de Lukka et non significatifs
[11]. Les résultats nettement inférieurs de ces études canadiennes et australiennes par rapport à l’étude de phase
I/II de la Cleveland clinique s’expliquaient par : des doses
d’irradiation cumulée très inférieures aux recommandations
actuelles et au délivrement de la dose par une technique de
radiothérapie externe 2D obsolète. Enfin, la différence non
significative sur les résultats carcinologiques s’expliquait par
une surestimation du ratio ␣/␤, rendant les schémas hypofractionnés inférieurs en dose biologique équivalente par
rapport aux schémas conventionnel (Tableau 1).
L’étude d’Arcangeli et al. en 2010, comparaît dans
une étude monocentrique sur 168 patients de risque
élevé d’Amico et sous hormonothérapie concomitante, un
schéma standard : 80 Gy, 40 séances, 2 Gy/séances sur huit
semaines à un schéma hypofractionné : 62 Gy, 20 séances,
3,1 Gy/séance sur cinq semaines. En tenant compte d’un
ratio ␣/␤ = 1,5, le schéma hypofractionné délivrait une dose
biologique équivalente de 84 Gy selon un schéma standard à
2 Gy/fraction. Le taux de survie sans récidive à quatre ans
était très supérieur aux études canadiennes et australiennes
et significativement à l’avantage du groupe hypofractionné :
82 % contre 60 % dans le groupe témoin (p = 0,004) [12].
Résultats sur la toxicité
Quatre études comparatives ont rapporté des toxicités
aiguës, tardives, gastro-intestinales (GI) et génito-urinaires
(GU) acceptables et même inférieures avec un schéma
hypofractionné (Tableau 1). Les toxicités aiguës GI et GU
dans le schéma hypofractionné survenaient plus tôt mais
disparaissaient aussi plus tôt. Dans l’étude italienne, la toxicité aiguë médiane était respectivement dans les groupes
hypofractionnés et conventionnels de 22 et 36 jours pour GI
(p = 0,0011) et 15 et 23 jours pour GU (0,0025). La majorité
des toxicités aiguës disparaissaient dans un délai de trois
mois. La toxicité aiguë moyenne n’était pas significativement différente entre les deux groupes [12]. À plus long
terme, la toxicité GI augmentait avec le temps et atteignait un plateau à 20—26 mois. La toxicité GU n’atteignait
pas de plateau et continuait d’augmenter au-delà de quatre
ans, sans qu’une différence significative ne soit pour autant
mise en évidence entre schéma standard et hypofractionné
[10,11].
Perspectives
Concernant les études à venir, A. Pollack a présenté en
séance plénière à l’ASTRO 2011, les résultats d’une étude
de phase III comparant un schéma hypofractionné de 70,2 Gy
2,7 Gy/séance (dose biologique équivalente à 84 Gy) à un
schéma standard 76 Gy 2 Gy/séance délivrés en IMRT, sur
307 patients atteints de cancer de prostate de risque intermédiaire et élevé. Les résultats des 2 groupes étaient
équivalents sur la SSRB, confirmant l’intérêt et la faisabilité de la technique : réduction de la durée de traitement
de 2,5 semaines. La toxicité urinaire tardive de grade
NR/NR/NR
NR/NR/NR
47,7/47,7/0
19,1/19,1/0
p = 0,003
22,7/22,7/0
17/17/0
p > 0,05
Conclusion
GI : toxicité gastro-intestinale ; GU : toxicité génito-urinaire ; CRT : radiothérapie conformationnelle.
a Échelle LENT/SOMA modifiée de toxicité gastro-intestinale et génito-urinaire.
74
82/74
74/37/2
57/17/3 + 4,5
Norkus et al. [16]
3D-CRT
80/80
80/75
80/40/2
62/20/3,1
Arcangeli et al. [12]
3D-CRT
64/64
67/63
64/32/2
55/20/2,75
Yeoh et al. [11]
2D-RT
66/66
62/59
2D/3D-CRT
Lukka et al. [10]
329
supérieure ou égale à 2 était significativement plus élevée
dans le groupe hypofractionné (18,3 % contre 8,3 % avec le
schéma standard). L’auteur expliquait la non supériorité du
schéma hypofractionné sur les résultats carcinologiques, par
la persistance d’une incertitude sur la valeur exacte du ratio
␣/␤ du cancer de prostate [13].
Une étude de phase III 0415 du Radiation Therapy
Oncology Group, comparant un schéma conventionnel de
73,8 Gy/1,8 Gy à un schéma hypofractionné de 70 Gy/2,5 Gy,
en IMRT et radiothérapie conformationnelle 3D vient de
se clôturer et devrait répondre à la question de la valeur
réelle du ratio ␣/␤. Les nouvelles techniques d’irradiation :
IMRT, tomothérapie, repositionnement quotidien du champ
d’irradiation par tomodensitométrie devraient diminuer
les taux de toxicité aiguë et tardive en réduisant
l’irradiation vésicale et rectale en marge de la cible [14].
Enfin, l’avènement d’une nouvelle génération de machines
(Cyberknife® , Vero® , Novalis® ) pourrait pousser le principe
de l’hypofractionnement à l’extrême en délivrant des doses
biologiques équivalentes de l’ordre de 80 à 90 Gy en seulement cinq jours [15].
NR/NR/NR
NR/NR/NR
NR/6/1,18
NR/8/2,41
p = 0,092
NR/12/0
NR/14/1,18
p = 0,55
NR/40/1,18
NR/47/1,18
p = 0,45
NR/21/0
NR/35/0
p = 0,07
NAa
NAa
NAa
NAa
NAa
NAa
NAa
NAa
NR/NR/1,9
NR/NR/1,9
NR/NR/1,3
NR/NR/1,3
NR/NR/4,9
NR/NR/8,6
NR/NR/2,6
NR/NR/4,1
GU
66/33/2
52,5/20/2,625
Aiguë
Toxicité (%) RTOG/EORTC
Grade 2/ ≥ 2/3—4
DBE 2 Gy
(␣/␤ 1,5/3)
Dose totale (Gy)/
fractionnement/dose par séance
Technique
Auteurs
Tableau 1
Résultats de toxicité aiguë/tardive, gastro-intestinale et génito-urinaire des études de phase III d’hypofractionnement.
GI
GU
GI
Tardive
La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de prostate
Le principe de l’hypofractionnement consiste à délivrer une
dose biologique équivalente (Gy) identique, voire supérieure
à un schéma standard, tout en diminuant le nombre de
séance (étalement) et en augmentant la dose irradiée (Gy)
par séance. Les objectifs attendus de l’hypofractionnement
par rapport à un schéma standard à 1,8/2 Gy par séance
sont d’améliorer les résultats carcinologiques en augmentant la dose biologique équivalente délivrée, de diminuer
la radiotoxicité, de réduire la durée et les coûts de
traitement tout en facilitant l’accès des patients à la radiothérapie. Les dernières études de phase III de Pollack
et Arcangeli ont confirmé l’équivalence, voire supériorité
de l’hypofractionnement sur les résultats carcinologiques.
Les résultats décevants des deux premières études de
phase III s’expliquaient par une surévaluation du ratio
␣/␤, rendant finalement la dose biologique équivalente
du schéma hypofractionné inférieure au schéma standard.
L’hypofractionnement est potentiellement l’avenir de la
radiothérapie dans le traitement du cancer localisé de prostate grâce à l’innovation technologique, mais n’est pas
encore un standard actuellement.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
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