DICV
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Déficit Immunitaire Commun Variable Diagnostic et manifestations cliniques David BOUTBOUL Département d’Immunologie Clinique INSERM U1126 Hôpital Saint-Louis, Paris Déficit Immunitaire Commun Variable • Prévalence = 1 cas sur 20 000 habitants (H = F) • = DICV = DI symptomatique le plus fréquent chez l’adulte ⊂ hypogammaglobulinémie primitive (< -2 DS IgG + déficit IgM et/ou IgA, défaut de réponse vaccinale ou d’isohémagglutinine) • Exclusion des hypogammaglobulinémies secondaires • Hétérogénéité clinique, biologique et génétique DEMARCHE DIAGNOSTIQUE S’agit il d’une vraie hypogammaglobulinémie? DOSAGE PONDERAL DES IMMUNOGLOBULINES (IgG, A, M) ≠ CRYOGLOBULINEMIE ≠ DENUTRITION, REANIMATION PROLONGEE Hypogammaglobulinémies secondaires Défaut de production (médicaments, hémopathies lymphoïdes/plasmocytaires) vs Excès de perte (entéropathie exsudative, syndrome néphrotique, brûlures étendues) PHENOTYPES DICV/Survie globale Chapel, H. et al. Blood 2008;112:277-286 DICV/Hétérogénéité clinique 90% 20% Autoimmunité Infections – Cytopénies (PTI, AHAI) - PEA like – Polyarthrite Proliférations lymphoïdes 40% Aspects cliniques Bronchites 60 % Hyperplasie lymphoïde Granulomatose Splénomégalie Sinusites DDB Pneumopathies Méningites Diarrhées récidivantes 40 % Hépatopathie HNR Atrophie villositaire « MICI » Cytopénie auto-immune Lymphome Survie selon le phénotype clinique Infections seules Autres complications Chapel, H. et al. Blood 2008;112:277-286 Pas d’efficacité démontrée de la substitution en IgIV DICV / Hétérogénéité biologique Phénotype B: B <1% (défaut précoce?) B >1% B mémoires switchés (CD27+IgD-) >2% 40% Phénotype T T CD4 naïves <15% (CD45RA+CD62L+) 33% <2% (défaut CG?) 60% 10% 90% Génétique Oksenhendler 2012Jean Boutillier, 1476 Le DICV est il une maladie « Caucasienne » ? • Cohorte de New York (CunninghamRundles, 1999) – 4 black americans / 248 patients • DEFI french study / 252 patients – Caucasien: 228 (90%) – Caucasien/Afr. du Nord: 18 (8%) – Moyen-Orient: 3 (tous consanguins) – Noir ou métis: 3 Prévalence (Caucasiens): 1: 30,000 ? Enquête familiale et génétique Cas familiaux: 20% Famille 08-02 AR AD 01-23-04/41 5 2 5 01-23-02 2 01-23-21 3 mois 08-02-01 21 ans 16 ans Pneumopathie Méningite Diarrhée Retard Croissance 01-23-03 • Cas familiaux : 50 / 252 (20%) • Familles Multiplex : 42 / 242 (17%) 01-23-11 01-23-01 Fratrie 01-49-02 01-49-04 01-49-01 01-49-03 01-49-05 IgA-D 01-49-06 Hypo-IgM Génétique du DICV v v v v v v v v ICOS CD19 CD20 CD81 CD21 BAFF-R CD27 LRBA délétion homozygote mutations homozygotes (purpura rhumatoïde) mutation homozygote mutation homozygote (purpura rhumatoïde) mutations hétérozygotes composites mutation homozygote mutation homozygote (XLP ?) mutations homozygotes BAFF-R CD20 CD19 CD81 CD21 ICOS B T LRBA CD27 CD27 Absence d’expression de la molécule Oksenhendler 2012 AR Transmission < 5% des DICVs MANIFESTATIONS RESPIRATOIRES Infections • Sinusites / Bronchites • Pneumopathies (1er épisode) • Liées à Pneumocoque/Haemophilus • ! Infections opportunistes (mycobactériose, PCP, IFI) ! Dilatation des bronches • DDB / Epaississements bronchiques / Impactions mucoïdes • 18 à 68% des DICV selon les séries • Diffuses, bilatérales, cylindriques • Colonisation bactérienne, pas sensible aux IgIV Mais… • Non corrélée au nombre d’infections et au degré d’hypogammaglobulinémie • Aggravation malgré substitution • Diminution de la demi-vie des IgIV Pathologie interstitielle Hyperplasie Folliculaire Granulomes CD8 Lymphomes? Granulomatose + hyperplasie lymphoïde = GLILD (Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease) = Facteur de mauvais pronostic = Décès lié à la gravité du déficit immunitaire sous-jacent > évolution pneumopathie Bates et al, JACI (2004) Pathologie interstitielle • Lésions histologiques bénignes coexistant au sein d’un même tissu, d’étiologie inconnue • 30 à 60% selon les séries • Signes B possibles • Peu de corrélation clinique/spirométrique • Sémiologie radiologique polymorphe • LBA peu diagnostique (exclusion étiologie infectieuse) • Intérêt de l’histologie (biopsies bronchiques, transbronchiques, biopsie pulmonaire, médiastinoscopie) afin d’exclure lymphome et préciser nature de l’infiltrat prédominant • Evolution fibrosante ? Aspects radiologiques -Réticulations (57%)# -Bronchectasies par traction (14%)# -Nodules (<5, 6-10, >10mm et distribution) (32%)# - < 5 mm: aléatoires, bien définis# - > 5 mm: bronchocentriques, mal définis# -Verre dépoli # -Epaississements pleuraux, emphysème# # Distribution asymétrique bilatérale # Epargne LSD# Prédominance bi-basale (64%)# # Adénomégalies (33%, pré-trachéales)# # Park, Eur J Radiol 2005 Granulomatose Bouvry et al, Eur Respir J (2013) Sarcoïdose / Clinique • Age au diagnostic : 70 % entre 20 et 40 ans • Ethnie africaine (RR : 3 à 10) • Circonstances de découverte (fortuite 50% , infections opportunistes rares) • Localisation granulomateuse (atteinte pulmonaire 80 % , atteinte extrapulmonaire isolée 10 à 20 % , SMG inférieure à 10 % , BGSA et oeil non discriminants , myocarde discriminant) • Atteinte monocentrique pulmonaire fréquente • Autoimmunité hématologique rare • Rémission spontanée Sarcoïdose/ Biologie • Gammaglobulines normales ou élevées • Amplification globale T Reg Sarcoïdose / Génotype compared to those without consanguinity, did show distinctive clinical characteristics. They had a higher prevalence of opportunistic infections (38.5 % vs. 10.9 %), bronchiectasis (61.9 % vs.28.3 %) and lymphomas (23.1 % vs. 8.7 %). However, lymphocyte subpopulations were similarly be as high as 50 % in previous series [6, 7 study (25 %) and didn’t differ to what was without GD. The prevalence of lymp patients with granulomatous disease (12 increased risk of lymphoma is not wel Données thérapeutiques Qui traiter ? Fig. 2 a. Treatment efficacy and location of granulomatous disease (TR093). b. Treatment of liver granulomatous disease Hyperplasie lymphoïde Hyperplasie lymphoïde • Infiltration lymphoïde tissulaire, parfois organisée en follicules lymphoïdes = organes lymphoïdes tertiaires • Prédominance T • Micronodules ou petits nodules diffus, bien ou mal définis • Adénomégalies symétriques Une forme particulière : la LIP • Infiltrat lymphoïde touchant les septa alvéolaires • Verre dépoli diffus et bilatéral associé à des lésions kystiques • A rapprocher de l’hyperlymphocytose CD8 du VIH (DILS) Données thérapeutiques • Qui traiter ? • Faible effectif des séries disponibles • Corticostéroïdes en première intention • Immunosuppresseurs T (ciclosporine, rapamycine, endoxan) • Rituximab, seul ou en association (2 séries, majoration du déficit humoral sans conséquence clinique) DICV/lymphoproliférations Hyperplasie Folliculaire Granulomes CD8 Lymphomes? Lymphomes v Lymphomes du MALT (lésions bilatérales, condensations bronchocentrées) v LNH v Lymphomes de Hodgkin Lymphoma Lymphoma 0.50 0.40 30 0.30 10 0.20 -10 0.10 -30 0.00 -50 Number at risk 50-year probability: 1 % (0 – 4) 0 10 20 30 40 50 60 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 Years • Tardifs • Associés ou non à EBV 345 337 220 81 70 Conclusions • Le DICV est un déficit immunitaire primitif hétérogène, de cause majoritairement inconnue • La présence de manifestations non infectieuses identifie un groupe de mauvais pronostic • Les DDB sont précoces et possiblement syndromiques • Les atteintes interstitielles pulmonaires sont l’expression de proliférations lymphoïdes polyclonales bénignes, d’origine probablement non infectieuse • L’hétérogénéité phénotypique des pneumopathies interstitielles du DICV contraste avec une homogénéité pronostique • La documentation histologique pourrait guider le traitement et permet d’exclure une pathologie lymphomateuse
