Stratification du risque dans les arythmies d`origine génétique (<1Mo)
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32 Stratification du risque dans les arythmies d'origine génétique Dr méd. Thomas Wolber Médecin-chef, clinique de cardiologie de l’Hôpital Universitaire de Zurich 1. Le syndrome congénital du QT long Deux variantes congénitales du syndrome du QT long existent et si le syndrome de Jervell Lange-Nielsen (JLN) est associé à une surdité, celui de RomanoWard ne l’est pas. On distingue différentes formes de ce syndrome en fonction de chaque mutation causale. Les plus fréquentes sont les formes LQT1 et LQT2 qui sont liées à la mutation d’un canal potassique ainsi que la forme LQT3 liée à la mutation d’un canal sodique. Les manifestations cliniques sont souvent dramatiques. Des enfants et des adolescents jusqu'alors en bonne santé sont victimes de syncope, d’arrêt cardiaque ou de mort subite d'origine cardiaque. Les syncopes surviennent dans le cadre de tachycardie ventriculaire avec torsades de pointes qui dégénèrent souvent en fibrillation ventriculaire. Chez des patients porteurs de la mutation LQT1, les événements se produisent le plus souvent pendant un effort ou une situation de stress. Par contre, chez les patients présentant un syndrome LQT2, les événements sur- viennent au décours d’un stress émotionnel comme un bruit soudain ou une sonnerie de téléphone inopinée, notamment au repos. La prévalence d'un intervalle QT allongé chez des bébés âgés de 3 semaines est de 1,4% (QTc : 440-469 ms) ou de 7 pour mille (QTc > 470 ms). On peut mettre en évidence une mutation chez tout juste la moitié des enfants qui présentent un QTc supérieur à 470 ms. Au total, la prévalence actuellement admise du syndrome du QT long est de 1/2500. Il existe aussi des porteurs de mutations phénotypiques silencieuses (QTc < 440 ms). A l’examen électrocardiographique (ECG) on enregistre, outre un allongement de l’intervalle T, différents types d'ondes T. Des ondes T négatives profondes dans les dérivations pré-cordiales, des ondes T biphasiques ou encore des ondes T caractéristiques présentant un aspect en double bosse peuvent être observées. La détermination de la durée de l'intervalle QT se fait à l'aide du QTc corrigé par la fréquence. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 33 La formule de Bazett pour la correction de la fréquence cardiaque est un outil clinique important en dépit de l’imprécision dans les spectres de fréquence supérieurs et inférieurs. Les intervalles QT supérieurs à 440 ms sont considérés allongés. Chez la femme des valeurs jusqu’à 460 ms peuvent être normales. L’allongement de l’intervalle QT chez la femme est visible dès l’installation de la puberté et pourrait donc être d’origine hormonale. Bien que des syncopes puissent aussi survenir lorsque l’allongement de l’intervalle QT est faible, le risque augmente généralement avec la durée de l'allongement de l'intervalle QT. À partir de 500-550 ms, le risque est nettement accru. En raison d'une pénétrance plus faible, un syndrome du QT long peut aussi être génotypiquement présent chez des sujets ayant un intervalle QT normal sur le plan phénotypique. À cet égard, par exemple un syndrome du QT long chez un membre de la famille d'un patient atteint ne peut être exclu sur le seul examen de l'ECG. Dans les syndromes du QT long, on peut noter des pauses sinusales de plus de 1, 2 secondes qui ne sont pas provoquées par une arythmie sinusale. Ces pauses peuvent déclencher des arythmies et constituent un signe d'alarme puissant chez les patients présentant une forme LQT3. Le syndrome de Jervell Lange-Nielsen (JLN) est une variante récessive du syndrome du QT long. On retrouve la plupart du temps des mutations homozygotes des gènes KCNQ1 ou KCNE1. Les patients présentant un syndrome de JLN souffrent également d'une surdité congénitale. Le syndrome de JNL est, avec les formes très rares du syndrome du QT long caractérisées par un bloc auriculo-ventriculaire congénital et une syndactylie, la variante principale la plus grave du syndrome du QT long. Pratiquement 90% des patients souffrent d'événements cardiaques; arrivés à leur 3e année, 50% des enfants sont symptomatiques. Les patients qui ont un risque plus faible sont ceux qui présentent un QTc inférieur à 500 ms et les patients ayant une survie sans syncope jusqu'à l'âge de 5 ans. Il est important d'effectuer une étude génétique étant donné que la mutation KCNE1 a une évolution moins grave que la mutation KCNQ1. Le traitement des patients atteints d’un syndrome de JLN est difficile ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 34 étant donné qu'ils présentent dès leur très jeune âge une symptomatologie cardiaque et que les bêtabloquants ont un effet peu important. L'implantation d'un défibrillateur cardiaque doit donc être prise en compte de façon précoce. Dans le sous-groupe à faible risque l'implantation peut être différée jusqu'à l’âge de 8-10 ans. Il faudrait par principe demander un diagnostic moléculaire chez tout individu ou famille pour lesquels le diagnostic clinique de syndrome du QT long a été posé ou suspecté. Un diagnostic moléculaire positif (taux de succès de 70 à 80% environ) permet de poser le diagnostic dans des cas cliniquement limites ou chez des personnes qui semblent indemnes. En raison de la pénétrance variable de la maladie, il est très important d'effectuer le génotypage du cas index d'une famille présentant un syndrome du QT long. Ce génotypage permet le dépistage de tous les membres de la famille et l'identification de 10 à 35% des porteurs normaux de la mutation phénotypiquement normaux à risque accru. La génétique moléculaire apporte une contribution importante à la stratification du risque dans le syndrome du QT long. On a pu montrer par des études de génétique moléculaire que le taux d'arythmie potentiellement mortelle dans le LQT1 était plus faible que pour d'autres génotypes. 37% de tous les patients ayant un type LQT1 sont porteurs d’une mutation silencieuse et la grande majorité de tous les patients LQT1 ne souffrent jamais d’un événement cardiaque. Malgré un tableau clinique impressionnant, près de la moitié de tous les patients LQT2 et LQT3 restent asymptomatiques. On a récemment pu montrer que le phénotype était influencé non seulement par le gène atteint mais aussi par la localisation de la mutation. Il est possible dans l'avenir que l’on puisse dans certains cas effectuer une stratification du risque non selon le gène mais en fonction de la mutation en cause. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 35 Relation avec la mort subite du nourrisson: En l’absence de contre-indications, les bêta- La mort subite du nourrisson (MSN; sudden bloquants sont le traitement de choix des infant death syndrome ou SIDS) est la cause patients présentant un syndrome du QT long de décès la plus fréquente au cours de la pre- symptomatique. Les bêtabloquants sont par- mière année dans le monde occidental. Dans ticulièrement efficaces chez des patients une étude prospective, on a montré qu’un al- LQT1. La mortalité annuelle s’établit à 0,5%. longement de l’intervalle QT supérieur à 440 Chez les patients porteurs d'un LQT1, il est ms constituait un facteur de risque substantiel rare que la prise en charge aille au-delà du de MSN. Actuellement on peut supposer que traitement antiadrénergique. 11 à 13% de tous les cas de MSN sont dus à un Les patients LQT2 et LQT3, qui sont plus fré- syndrome du QT long. quemment victimes d‘événements cardiaques Traitement du syndrome du QT long: potentiellement mortels sous traitement bêta- Le déclenchement de la plupart des épisodes bloquant, ont davantage besoin de traite- d’arythmie potentiellement mortels au cours ments supplémentaires. De même, les pa- d’un syndrome du QT long est dû à une aug- tients qui présentent un syndrome de JLN ne mentation brutale du tonus sympathique. sont pas protégés suffisamment par les bêta- Ainsi, les traitements antiadrénergiques of- bloquants. frent la plus grande protection. Certains patients souffrent aussi toutefois de syncopes La dénervation sympathique cardiaque gauche pendant leur sommeil, au repos, voire aussi est un geste chirurgical possible pour un trai- lors d’un réveil soudain. tement antiadrénergique durable. Elle consiste en l'ablation des quatre premiers ganglions thoraciques par une petite incision sous-claviculaire effectuée en 35 à 45 minutes. Cette intervention concerne les patients à haut risque. Par la dénervation sympathique on obtient un raccourcissement du QTc, une réduction importante des événements cardiaques et une réduction de la mortalité pouvant atteindre jusqu'à 90%. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 36 On a assisté au cours des dernières années à En particulier chez l'enfant présentant un syn- une augmentation considérable, et en partie drome du QT long, il faut poser l’indication de injustifiée, de l'implantation d’un défibrilla- l'implantation d'un défibrillateur avec circons- teur chez des patients présentant un syn- pection. Il faut toujours instaurer en première drome du QT long. Un arrêt cardiaque docu- intention un traitement antiadrénergique. menté au cours d'un syndrome du QT long Un problème supplémentaire chez le patient avec ou sans traitement est une indication ma- jeune est la nécessité de changer à plusieurs nifeste de l'implantation immédiate d'un défi- reprises batteries et électrodes, ce geste étant brillateur. Il y a toutefois désaccord concer- accompagné du risque infectieux correspon- nant l'implantation d'un défibrillateur chez les dant. patients qui n'ont pas présenté d'arrêt cardiaque. Les patients atteints d’un syndrome Les indications généralement acceptées à du QT long ont souvent des syncopes accom- l'heure actuelle pour la pose d'un défibrilla- pagnées d'une résolution spontanée en rai- teur implantable sont la survie d'une mort su- son d'une tachycardie ventriculaire auto illimi- bite, le souhait du patient ainsi que des syn- tée avec torsades de pointes. Cela peut copes sous bêtabloquants et la dénervation déclencher par conséquent chez les patients sympathique cardiaque gauche. porteurs d'un défibrillateur plusieurs décharges du dispositif appelées «tempêtes ou orages électriques». Ces «tempêtes» peuvent constituer un fardeau psychique extrême pour les sujets atteints. La fréquence de ces tempêtes électriques chez l'enfant présentant un syndrome du QT long est supérieure à 10%. Le fardeau psychique peut amener le patient au suicide. Angoisses et douleurs peuvent entraîner une excrétion massive de catécholamines qui favorisent la survenue de nouvelles arythmies et entraîner un cercle vicieux accompagné de plusieurs décharges électriques du défibrillateur chez des patients conscients. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 37 2. Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène La cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène (CVDA) ou dysplasie ventriculaire droite arythmogène est une cardiomyopathie héréditaire caractérisée par des arythmies ventriculaires et des modifications structurelles du ventricule droit (VD). À ce jour, on a identifié douze variantes génétiques différentes qui concernent principalement les protéines desmosomales. Au cours de la maladie on constate un remaniement structurel de la musculature ventriculaire droite qui est remplacée par du tissu conjonctif et graisseux. Le principal symptôme de CVDA est la tachycardie ventriculaire. Le tableau clinique s’échelonne d'une découverte électrocardiographique faite par hasard chez un sujet asymptomatique, à des palpitations et syncopes et jusqu'à une mort subite. La prévalence de la CVDA s'élève à 1/5000 et représenterait jusqu'à 10% des cas de mort subite chez des sujets âgés de moins de trente-cinq ans. Les patients présentant une CVDA sont symptomatiques le plus souvent entre la 2e et la 5e décennie. Chez près d'un cinquième de ces sujets, la mort subite est la première manifestation de la maladie. Le diagnostic est basé sur des critères établis qui comportent les modifications structurelles et fonctionnelles du ventricule droit, des modifications électrocardiographiques spécifiques, la survenue d'arythmies ainsi que l'anamnèse familiale. Le diagnostic de base comporte un électrocardiogramme, un examen Holter ainsi qu'une échocardiographie. Les modifications structurelles peuvent être correctement évaluées par tomodensitométrie ou imagerie cardiaque par résonance magnétique (IRM cardiaque). En cas de suspicion importante de CVDA, on effectuera des explorations invasives comme par exemple une angiographie du ventricule droit, une biopsie du myocarde (endomyocardique) et des examens électrophysiologiques afin de confirmer le diagnostic. Des modifications ECG typiques surviennent chez plus de 90% des patients présentant une CVDA. Les signes électrocardiographiques typiques de la maladie sont des ondes T négatives dans les dérivations précordiales, au moins jusqu'à V3, des ondes Epsilon en V1-V3 ainsi qu'un bloc pariétal avec un complexe QRS supérieur à 110 ms en V1-V3. Chez les patients de 20 à 45 ans sans ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 38 cardiopathie avérée, il faut suspecter une CVDA en l'absence de blocs de branche droit avec onde T négative en V2 et V3. Quant à l'onde Epsilon, il s'agit d'un signal de petite amplitude présent dans le segment QRST après la fin du complexe QRS. Ce critère diagnostique primordial est retrouvé chez un tiers des patients. Un élargissement du complexe QRS dans les dérivations précordiales droites est noté chez les deux tiers des patients. Une analyse des potentiels tardifs peut avoir une valeur pronostique. La taille et la fonction du ventricule droit peuvent être analysées par échocardiographie, IRM et TDM cardiaques. Le critère diagnostique principal est une dilatation importante et/ou une insuffisance fonctionnelle du ventricule droit. L'échocardiographie possède une valeur élevée comme examen de base de dépistage non invasif. La structure et la fonction du ventricule droit peuvent être bien appréciées par l’IRM cardiaque. En outre, l’IRM permet une différenciation entre la graisse et le muscle, et comporte toutefois, en raison d’une surinterprétation de petites mo- difications, le risque d'un diagnostic de CVDA faussement positif. Le diagnostic ne doit donc pas être posé uniquement à partir d'une IRM cardiaque. Une biopsie myocardique est recommandée chez tous les patients qui présentent une suspicion de CVDA. En raison de la répartition régionale des zones myocardiques pathologiques, la biopsie du myocarde ne constitue toutefois un geste diagnostique que chez un tiers des patients. La présence de modifications typiques comportant un remaniement fibro-adipeux associées à la perte de plus de 55% des myocytes peut permettre de poser définitivement le diagnostic. De même, le diagnostic différentiel avec d'autres maladies en particulier la sarcoïdose peut se faire par la biopsie du myocarde. Le diagnostic différentiel de CVDA est représenté par la tachycardie ventriculaire idiopathique qui ne comporte pas de risque accru de mortalité et n'est pas héréditaire. La survie après un arrêt cardiaque, la survenue d'une syncope et une maladie du ventricule gauche identifient les pa- ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 39 tients à risque élevé. Les patients jeunes sont particulièrement en danger. L'implantation d'un défibrillateur est la méthode efficace afin de prévenir une mort subite chez les patients qui présentent une CVDA. En prévention primaire ou secondaire, un défibrillateur devra être implanté chez tous les patients qui remplissent les critères diagnostiques. Le bénéfice d'une exploration électrophysiologique pour évaluer le risque n'est actuellement pas certain. Les sports de compétition sont absolument contre-indiqués. Pour assurer un contrôle symptomatologique des arythmies ventriculaires, il est souvent nécessaire d'instaurer des médicaments antiarythmiques comme les bêtabloquants, le sotalol ou l’amiodarone. Une ablation par cathéter des tachycardies ventriculaires réfractaires au traitement au cours d’une CVDA peut être utile en traitement palliatif; toutefois, ce geste n'apporte qu'un soulagement provisoire. Dans de très rares cas une transplantation cardiaque est nécessaire devant une progression de l'insuffisance cardiaque et une tachycardie ventriculaire réfractaire au traitement. 3. Le syndrome de Brugada Le syndrome de Brugada est défini par des modifications ECG caractéristiques et la survenue de syncopes ou d’une mort subite chez des patients présentant un cœur normal sur le plan structurel. L’ECG montre typiquement une susdénivellation de ST dans les dérivations V1 à V3 (sus-dénivellation du point J), qui confère au complexe QRS un aspect de bloc de branche droit. Des syncopes ou des morts subites sont dues à des tachycardies ventriculaires ou à des fibrillations ventriculaires polymorphes qui surviennent sans signe d’alerte clinique. La base génétique du syndrome de Brugada est constituée par des mutations du gène SCN5A qui code le canal sodique cardiaque. La prévalence de l'affection est variable sur le plan régional, et ce dans le monde entier. Dans de nombreuses régions, les hommes sont plus souvent atteints que les femmes. Des études réalisées au Japon et en France ont montré des modifications typiques à l'ECG chez environ 1 sujet pour mille dans la population normale. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 40 La mortalité annuelle est évaluée de 0,005 à 1 pour mille. Le syndrome de Brugada pourrait être responsable de 4 à 12 % de tous les cas de mort subite et jusqu’à 50% des morts subites chez les patients présentant un cœur structurellement normal. Le syndrome de Brugada se manifeste le plus souvent entre 30 et 40 ans mais peut survenir à tout âge. La plus jeune victime d’un syndrome de Brugada accompagné de mort subite connue à ce jour était âgée de 6 mois et la plus âgée de 74 ans. Le spectre clinique de la maladie varie: patients asymptomatiques présentant des modifications ECG, syncopes survenant dans un contexte de tachycardie ventriculaire auto-résolutive, voire tachycardies ventriculaires soutenues et polymorphes, fibrillation ventriculaire et mort subite. La symptomatologie clinique n'est pas inévitablement corrélée à la morphologie des modifications ECG. L'ECG apporte néanmoins des indications pronostiques. On différencie les types 2 et 3 présentant des modifications moins importantes de ST de la forme électrocardiographique typique de type 1 décrite ci-dessus. Les modifications électrocardiographiques d'un patient peuvent varier en fonction du temps, voire disparaître complètement de façon temporaire. Les modifications électrocardiographiques peuvent être démasquées ou accentuées avec l'administration d'antiarythmiques de classe 1c ou en cas de variations du système nerveux autonome au cours d'une fièvre ou d'une fibrillation auriculaire. Un ECG de type I est un indicateur d'un risque accru de mortalité, qu'il soit spontané ou survienne après administration d'un antiarythmique de classe 1c et ceci indépendamment de la symptomatologie clinique. Jusqu'à 40% des cas de nouveaux diagnostics électrocardiographiques d'un syndrome de Brugada présentent des tachycardies ventriculaires polymorphes ou une mort subite dans un délai de 2 à 3 ans. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne 41 Les patients asymptomatiques chez lesquels un électrocardiogramme pathologique est observé uniquement après une épreuve de charge pharmacologique ont un risque comparativement plus faible. Dans la maladie de Steinert (dite encore de Curshmann-Steinert ou dystrophie myotonique), de thorax en entonnoir (pectus excavatum) ou encore de tumeurs médiastinales, on peut observer des modifications électrocardiographiques identiques. C'est la raison pour laquelle il faut éliminer ces troubles avant de porter un diagnostic définitif de syndrome de Brugada. Non traité, le syndrome de Brugada à un pronostic défavorable. Un tiers de l'ensemble des patients après une syncope ou un arrêt cardiaque souffre d'une tachycardie ventriculaire polymorphe à nouveau dans un délai de 2 ans. Le pronostic des patients asymptomatiques présentant un électrocardiogramme typique de type 1 n’est pas essentiellement différent. Les bêtabloquants et les autres antiarythmiques, comme l’amiodarone, n'offrent pas de protection fiable. Le seul traitement efficace est l'implantation d'un défibrillateur. Chez les patients symptomatiques, il faut implanter un défibrillateur. Les données de suivi allant jusqu'à 10 ans ont montré une mortalité nulle (0%) après mise en place d'un défibrillateur. Le bénéfice clinique d'une exploration électrophysiologique est discuté. Beaucoup de centres utilisent l'exploration électrophysiologique associée à des paramètres cliniques et électrocardiographiques pour la stratification du risque. Un défibrillateur implantable est indiqué chez les patients asymptomatiques présentant spontanément un électrocardiogramme anormal et une arythmie ventriculaire inductible. Les patients dont l’électrocardiogramme est spontanément normal et chez lesquels on observe uniquement après provocation pharmacologique un syndrome typique de Brugada à l'électrocardiogramme sans déclenchement d'une arythmie à l'exploration électrophysiologique ont à l'heure actuelle souvent une indication en faveur d’une absence d'implantation de défibrillateur. Toutefois ces patients doivent avoir un suivi régulier et soigneux. ASA SVV Infoméd 2008/2 Des risques de la maladie coronarienne
