D1-UE9-Gabriele-Pharmacologie_axe_gonadotrope-21.02.17-pdf

UE9 – Hormonologie et reproduction
Dr GABRIELE
Date : 21/02/17
Promo : D1
Plage horaire :10h30-12h15
Enseignant :Dr Gabriele (endocrinologue en PMA)
Ronéistes :
BOYER Marie
ANELLI Alizée
Physiologie et pharmacologie de l’axe gonadotrope
I.
Rappel
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Réserve ovarienne
L’évolution des follicules
Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (HHO)
Seuil de recrutement
Fertilité et fécondabilité
L’infertilité
II. Médicaments de l’axe gonadotrope
1.
2.
3.
4.
5.
GnRh ou LnRH
Analogue du GnRH
Anti-œstrogène
Les Anti-gonadotropes
Les gondaotrophines
III. En pratique
1. Schéma thérapeutique
2. Recrutement sélection
3. Protocoles
IV. Annexe
1. Fertilité et âge
2. Infertilité
1
I Rappel
Pour information, les rappels sur la physiologie ne font pas l’objet de question. Néanmoins, il est fort
conseillé de ne pas négliger cette partie pour bien comprendre le fonctionnement des médicaments. Bisous !
J’ai mis en vert tout ce qui tombait aux examens.
1. Réserve ovarienne
A la différence de l’homme dont la production de gamète est continue et permanente à partir de la puberté,
chez la femme, l’ovaire se constitue in utero avec un stock de follicules vers le 6e mois.
Une femme naît avec un stock de follicules pour les reste de sa vie.
Cette courbe représente le nombre moyen de follicules au cours de la vie d’une femme. La réserve ovarienne
est différente d’une femme à l’autre ce qui explique les différences d’âge de ménopause.
50 % des femmes est ménopausée à l’âge de 45 ans.
La diminution du nombres de follicules est inévitable et ne dépend ni de la grossesse, ni de la puberté ni des
médicaments contraceptifs. Néanmoins, les actes chirurgicaux, les chimiothérapies cancéreuses ou les
environnements toxiques comme le tabac, altèrent la réserve ovarienne.
La pente est constante de la naissance à 35ans et après 35 ans, la courbe décline rapidement.
Dans chaque follicule, il y a un ovocyte. Les ovocytes sont bloqués en métaphase I pendant la
naissance (stade pendant lequel les 46 chromosomes sont répliqués et appariés). Juste avant l’ovulation,
l’ovocyte dont le noyau a été arrêté depuis plusieurs années reprend la première méiose donnant 2 cellules à
23 chromosomes doubles, l’ovocyte secondaire et le premier globule polaire.
Plus le nombre d’années augmente donc plus la femme vieillit, plus les chromosomes auront des
difficultés à se séparer avant l’ovulation. Ce qui explique l’augmentation de l’incidence d’anomalies
génétiques dont la plus connu est la trisomie 21.
La ménopause est autour de 50 ans mais la fin de fertilité est en vérité autour de 41 ans sur la courbe. 8
ans avant, il existe toujours des cycles. Lorsqu’il reste 10 000 follicules, il existe une altération de la qualité
des follicules à l’origine d’anovulation. Les chances sont pas nulles et de temps en temps, il existe des super
follicules qui peuvent générer un embryon viable et sans anomalie.
1
2. l'évolution des follicules
Ce schéma représenté l’évolution des follicules primaires. Il y a 2 périodes:
- Non hormono dépendante : nombre de follicules primaires qui se développent spontanément (partie
gauche). Sur 1000 follicules ovariens qui se développe, une dizaine atteignent le stade de follicule
antral. Le reste des follicules dégénèrent. C’est l’atrésie.
- Hormono dépendante : la sélection du follicule dominant durant la première phase du cycle (= phase
folliculaire). Elle dure 14 jours.
La reproduction chez l’Homme a pour but de perpétuer l’espèce.
C’est la seule espèce dont la production de gamète est une véritable catastrophe. Le rendement est de 1000
pour 1. Pour sélectionner un follicule de bonne qualité, il existe une élimination majeure de follicules. Le
rendement est très mauvais alors que les lapins eux ont 12 petits à chaque portée.
Les follicules antraux mesure entre 2 et 5 mm et entre dans le cycle menstruel. Chez une femme normale, il
en existe une dizaine à chaque cycle. Ils sont hormono dépendants et visibles à l'échographie. Il est donc
possible d’évaluer le stock à l'échographie. Car il existe une corrélation : en cas d'altération du stock, il y a
un peu de follicules antraux.
Le principe de la FIV, c’est de sélectionner les follicules antraux pour les pousser jusqu’au stade de follicule
matures.
3. Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (HHO)
La fonction gonadique dépend dans le sexe féminin des hormones gonadotrope de l’antéhypophyse:
- hormone folliculo stimulante (FSH)
- hormone lutéinisante (LH)
Au cours d’un cycle, il existe plusieurs sécrétions hormonales :
 les sécrétions pulsées de GnRH par l’hypothalamus dont la fréquence des pulse stimule
l’hypophyse.
 Les sécrétions cycliques de FSH et de LH par l’hypophyse
 Les sécrétions ovariennes : œstrogène libérés par les follicules durant la 1er partie de cycle et
sécrétion d’oestrogène et de progestérone en 2e partie de cycle par le corps jaune.
Les oestrogènes ont des effets sur différents organes :
- cellules de l’endocol : sécrétion de la glaire
- cellule de l’endomètre : préparation à la nidation (vers J21)
- cellule du sein
- Osteoblastes
2
- Cellule neuronale au niv des centre de thermo régulation et de l’humeur.
1. Dans un cycle standard de 28 jours, FSH stimule le développement des follicules antraux. Plus les
follicules ont de récepteurs à FSH, plus ils se développent. Les follicules, en réponse, sécrète des
oestrogènes. Les oestrogènes ont un rétrocontrôle sur l’hypophyse et vont freiner la sécrétion de FSH.
2. La baisse de FSH sélectionne le follicule dominant, c’est à dire celui dont la densité de récepteurs est la
plus importante et qui reste sensible à la FSH malgré de faible concentration. C’est comme une portée de
chiot, les plus gros ont plus accès à la mamelles (= follicule avec le plus de récepteurs) vont survivre plus
longtemps si vous arrêter de les nourrir.
3. Lorsque le follicule est mature, la sécrétion d’oestrogène est maximale. A partir d’un certain seuil, les
oestrogènes vont activer la libération de LH. C’est le rétrocontrôle positif. Le pic de LH dépend donc du
taux d’oestrogène et non du nombre de follicules. L’ovulation se produit entre 36 et 48 heures après le
doublement de la LH.
4. Le corps jaune persiste dans l’ovaire et sécrète de la progestérone et toujours des oestrogènes. La
progestérone va entraîner une différenciation des glandes de l’endomètre pour préparer la nidation.
3
En résumé, les sécrétions de GnRH sont pulsées. Les sécrétions de LH et de FSH sont cycliques. Durant la
première phase du cycle, FSH augmente régulièrement puis s’effondre. Cette chute permet la sélection du
follicule dominant. Plus le follicule est gros, plus il sécrète des oestrogènes. Les oestrogènes ont des effets
périphériques sur la glaire et l’endomètre.
La progestérone est sécrétée en 2 e partie du cycle par le corps jaune qui continue malgré tout à libérer des
oestrogènes. Le corps jaune à une durée de vie limitée et en l’absence de grossesse, il dégénère.
La chute des oestrogènes et de la progestérone entraine la desquamation de l’endomètre à l’origine
menstruations. A noter que l’endomètre conserve la couche basale à partir duquel il peut se régénérer au
cycle suivant.
4. Seuil de recrutement
Chaque follicule antral possède un seuil de FSH. Plus le follicule est riche en récepteur à FSH, plus il va se
développer pour des taux bas de FSH. Son seuil de FSH est bas. (follicule vert sur le schéma).
Contrairement au follicule antral pauvre en récepteur à FSH, il se développe pour un taux très élevé de FSH.
4
Le vert entre en croissance très rapidement, le bleu plus tardivement et le rouge de manière tardive. Plus les
follicules grossissent, plus ils acquièrent des récepteurs à FSH et plus ils sécrètent des oestrogènes.
La FSH est un des traitements gonadotropes. Si dès le début du cycle, il est administré une dose 3 de FSH
(barre rouge sur le schéma), dans ce cas, les 3 follicules vont répondre favorablement = réponse pluri
folliculaire. Le petit follicule rouge entrera en croissance dès le début du cycle. Il est donc possible de
recruter plusieurs follicule.
Sur 10 follicules antraux, si la dose max est donnée, il va être possible d’en recruter 10. Ce qui est
intéressant dans le cadre d’un fécondation in vitro.
Anovulation : aucun follicule sensible à la dose initiale.
A retenir, il existe 3 phases :
- recrutement : sélection des follicules sensibles à la FSH (ayant des récepteurs)
- sélection : du follicules ayant le plus de récepteurs à FSH
- dominance : développement et évolution du follicule jusqu’à ovulation
5. Fertilité et fécondabilité
Fécondabilité : Chance de grossesse par cycle chez une femme en période d’activité génitale. C’est la
probabilité d’être fécondée.
Remarque : La fécondabilité est liée à la fréquence des rapports sexuels, à l’âge de l’individu et aux cycles
hormonaux.
La fécondabilité est de 25 % à 25 ans, 12 % à 35 ans et 6 % à 45 ans.
La fécondabilité est divisée par 2 tous les 10 ans.
La baisse de la fécondabilité est le reflet non pas de la diminution de la réserve folliculaire mais liée au
vieillissement des follicules donc à l’altération du stock.
Fertilité : Aptitude d’un individu à procréer (a générer des descendants)
a) Fertilité et âge
Il existe une inégalité homme-femme sur l’allure des courbes.
Les femme se cassent la gueule et les hommes s’en sortent pas
trop mal (ce qui ne change pas de d’habitude !:P).
Vers 25 ans et jusqu’à 35 ans, la chute est modérée chez les
femmes.
Après 35 ans, c’est le précipice.
La fertilité est nulle à partir de 50 ans
La fertilité de l’homme diminue malgré tout avec l’âge mais
avec 10 d’écart.
Avec l’âge, il existe :
- une baisse de la fertilité chez l’homme et chez la femme
- une augmentation du nombre de couples qui n’auront pas d’enfants. A 40 ans, la moitié des
femmes souhaitant un enfant n’en auront pas. Les chances de grossesse diminuent à partir de 35 ans.
- une augmentation du nombre de fausses couches
- une augmentation du risque d’anomalie chromosomique (1,5 % à 40 ans)
5
Chez les femmes qui conçoivent un enfant à 45 ans, on observe :
- 50 % de fausses couche
- 5 % d’anomalies chromosomiques chez le reste des femmes1
Instant débat :
Avec le recul de l’âge de première grossesse pour des raisons sociétales se pose la question de préservation
artificielle des ovocytes par congélation. Le principe est simple : garder au froid des ovules de bonne
qualité sans anomalies chromosomiques, tout beaux, tout frais quand on est jeunes et pimpants pour pouvoir
les utiliser après quand nos follicules sont bof bof. Exemple typique d’une femme de 30 ans qui souhaite
s’investir dans sa carrière professionnelle ou qui n’a pas de mec , elle se garde sous la poche un petit ovule
de bonne qualité.
b) Fertilité et poids
La prévalence de l’infertilité augmente avec l’IMC.
Ceci est du à des perturbations endocriniennes qui perturbent l’ovulation. Il est donc nécessaire d’augmenter
les doses pour une bonne évolution.
Par ailleurs, on observe une diminution:
- du nombre d’ovocytes
- du taux de fécondation
- du taux d’implantation
Il existe une augmentation du nombre de fausses couches, parallèle à l’augmentation de l’IMC.
L’ensemble de ces facteurs expliquent une baisse du nombre de naissance.
Lors d’une grossesse chez une femme en surpoids, il existe davantage de complications : diabète, HTA,
hyperkaliémie, césarienne …
D’après le collège national des gynéco-obstétriciens français, il est donc nécessaire de faire perdre du poids
au femme avant d’être enceinte pour améliorer la fertilité spontané et diminuer les complications pendant la
grossesse.
L’obésité androïde a le plus de conséquences hormonales. (périmètre ombilical)
6. L’infertilité
L’infertilité est reconnue depuis 1975 comme une pathologie médicale. Elle bénéficie d’une prise en charge
médical qui nécessite un interrogatoire, un examen clinique et des examens complémentaires pour aboutir à
un diagnostic étiologique. La plus part du temps, l’infertilité est multifactorielle.
Les ingrédients pour une grossesse sont :
- des gamètes de qualité
- une éjaculation de spermatozoïde (donc un rapport)
- une ovulation dans un péritoine sain puis captation par le pavillon
- viabilité et mobilité des spermatozoïde car ils partent du vagin jusqu’au ⅓ externe des trompes où se
produit la fécondation
Il existe des classifications étiologiques selon l’OMS2 qui comporte les causes cérébrales, les causes
ovariennes, les causes génitales (acquises ou congénitale).
Les troubles de l’ovulations sont également classés selon l’OMS.
1
2
Pour davantage de précision, vous trouverez le tableau en annexe.
Voir en annexe
6
II Médicaments de l’axe gonadotrope
C’est un axe hypothalamo hypophyso ovarien.
1. GnRH ou LnRH
= médicament qui agit au niveau de l’hypothalamus.
Il existe un système porte entre l’hypothalamus et l’hypophyse.
Lors d’atteinte d’hypothalamique (le prof s’embrouille un peu les pinceau entre hypothalamus/hypophyse)
de la sécrétion pulsée de GnRh, il est possible d’utiliser une pompe à GnRH qui délivre toute les 90 minutes
cette hormone par voie sous cutanée. Cette hormone permet de faire fonctionner normalement l’hypophyse
Indication : anovulation hypothalamique à test au GnRH positif. (classe I et classe II de l’OMS). Le test au
GnRH positif indique que l’hypophyse est normale, seule la sécrétion de GnRh est défectueuse.
La patiente a souvent une aménorrhée associée. C’est relativement rare.
Le dispositif sous cutané possède une télécommande et un boitier. La télécommande permet de régler la
fréquence des pulse et le volume injecté. Cela nécessite une surveillance de l’ovulation pour voir si on est
efficace ou si il est nécessaire de modifier les doses.
En cas d’infertilité, l’indice de fécondabilité est faible. La principe de la PEC de la fertilité, c’est de
corriger cet indice de fécondabilité (cause tubaire, spermatique, ovulatoire).
2. Analogue de GnRH
Suite à la sécrétion de GnRh, l’hypophyse sécrète la FSH en première partie de cycle. Au niveau de
l’antéhypophyse, il existe des récepteurs au GnRH. La sécrétion de FSH et LH est cyclique.
Il existe 2 types d’analogues (= molécules ressemblant au GnRH mais dont l’action est différente au
niveau du récepteur au GnRH) : agoniste et antagoniste
a) Agoniste
L’analogue a une affinité supérieur au GnRh. Il a 2 actions :
 Dans un premier temps : Effet stimulant max 3-5j. Sa fixation sature le récepteur et entraîne la
libération des réserves de gonadotrophines ( = FSH/LH). Pendant les 3 premiers jours, il y a une
augmentation massive de FSH et LH entraînant un effet stimulant. C’est l’effet flare up.
 Dans un 2e temps : Il bloque le récepteur au GnRH avec arrêt de la sécrétion hypophysaire de
FSH et LH.
En stimulation pluri folliculaire3, le taux d’oestrogène s’élève très rapidement puisque plusieurs follicules
produisent des oestrogènes de manière intensive. En condition normale, il n’y a qu’un seul follicule (=
dominant) qui sécrète des oestrogènes d’où le risque de déclencher le pic de LH prématurément. Or, les
follicules ne sont pas matures. Lors d’une FIV, il est donc nécessaire de retarder le plus longtemps
possible ce pic de LH pour recueillir le plus de follicules mature possibles.
1⁄2 vie longue : efficace 4-5j.
Une FIV c’est comme un arbre. On arrose, on met de l’engrais et l’arbre donne beaucoup de fruit. Si
vous cueillez les fruits trop tôt (= si le pic de LH est trop tôt), les fruits ne sont pas mûre et vous
pouvez jetez la récolte.
Indication : désensibiliser l’hypophyse pour éviter le rétrocontrôle positif des oestrogènes. Permet d’éviter
les pics spontanés de LH en stimulation pluri folliculaire.
Forme galénique : Voie injectable, nasale ou sub linguale. Durée d’action variable (journalière, mensuelle,
trimestrielle ou pour 6 mois).
3
. Pratiqué lors d’une FIV. Elle consiste à recueillir plusieurs follicule au stade mature.
7
b) Les antagonistes
L’antagoniste se fixe sur le récepteur du GnRh avec une affinité supérieur au GnRH. Il sature le récepteur,
empêche la fixation du GnRH et entraîne un effet bloquant immédiat.
La ½ vie courte.
Ce médicament est utilisé lors de risque de pic prématuré de LH en stimulation pluri folliculaire à partir d’un
taux d’oestrogène qui augmente. Il est utilisé à partir du 6e jour.
Question-Réponse : Pourquoi les oestrogènes ont ils un effet activateur soudainement sur
l’antéhypophyse ?Le récepteur est il différent ?
Non, c’est la sensibilité. Entre 300 -500, les oestrogènes ont un effet stimulant. Il existe des récepteurs au
niveau de l’hypophyse analysant la concentration d’oestrogènes circulants dans le sang, indépendamment
du nombre de follicules.
Indication : Eviter le pic prématuré de LH en stimulation plurifolliculaire
Galénique : Voie sous cutané.
3. Anti oestrogène
Action au niveau hypophysaire.
L’hypophyse possède des récepteurs analysant le taux d’oestrogènes dans le sang.
 Lorsque le taux d’oestrogènes est bas : l’hypophyse envoie des signaux pour stimuler les ovaires.
C’est ce qui se passe en fin de cycle.
 Lorsque le taux d’oestrogène est élevée : l’hypophyse traduit ça comme « ah il y a des follicules »
donc le taux de FSH est bas (« j’ai pas besoin de stimuler l’ovaire »)
C’est le mode de fonctionnement de la pilule. La pilule fait croire à l’hypophyse qu’il existe un follicule
sécrétant des oestrogènes donc l’hypophyse n’a pas besoin de stimuler les ovaires. C’est l’effet anti
gonadotrope des oestrogènes.
Les anti oestrogènes, c’est l’inverse de la pilule. Au niveau de la physiologie, ils bloquent les récepteurs
aux oestrogènes au niveau hypophysaire (et aussi au niveau des organes périphériques ⇒ effets
indésirables).
Ils font croire à l’hypophyse qu’il n’y a pas de follicules sécrétant des oestrogènes donc l’hypophyse se met
à sécréter des taux croissants de FSH pour réveiller l’ovaire.
Indication :Trouble de l’ovulation.Ils sont inducteurs de l’ovulation. Administré en début de cycle. ½ vie
longue. Agisse pendant la phase folliculaire.
Molécule : Clomifène. Molécule ancienne.
Effet indésirable : L’effet anti oestrogène est aussi valable sur la glaire cervicale et sur l’endomètre. La
glaire va rester visqueuse et l’endomètre va rester mince. Même si le follicule sécrète des oestrogènes,
l’effet anti oestrogène peut être dominant chez 25 % des femmes.
L’ovulation va être normale mais les spermatozoïdes ne pourront pas traverser la glaire et quand bien même
ils y parviennent, l’embryon ne pourra pas s’implanter.
« Bref cela revient à déshabiller Pierre pour habiller Jacques»
4. Les anti-gonadotropes :
Les oestrogènes et les progestatifs de synthèse font croire à votre cerveau que vous êtes en phase lutéale :
donc il n’a pas besoin de sécréter de FSH, donc il n’y a pas de follicule qui entre dans le cycle et il n’y a pas
d’ovulation. C’est ce qu’on appelle l’effet anti-gonadotrope d’une substance (naturelle, de synthèse). Pour
obtenir cet effet, on connaît la dose nécessaire à administrer.
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1. Exemple : Si on donne de la progestérone naturelle à quelqu’un, elle n‘a pas un effet anti-
gonadotrope majeur. Selon la substance, on a une dose qui a un effet anti-gonadotrope. En dessous
de cette dose, on peut quand même avoir des ovulations.
2. Il existe des pilules avec de faibles doses d’oestrogènes de synthèse. Il faut associer un progestatif
pour que l’association des deux ait un effet anti-gonadotrope et ainsi bloquer l’ovulation.
3. Pour des oestrogènes naturels : il faut prendre au moins 4 mg per os. Pour rappel, une pilule de
synthèse est entre 30 et 20 gamma et donc 100 fois plus anti-gonadotropes que les œstrogènes
naturels.
Ils entrainent une anovulation et une chute du taux de FSH et de LH. Généralement, il n’y a pas de variation
cyclique.
Problématique des oublis de pilule :
Une pilule a une demi-vie relativement courte. Lors d’un oubli, le taux d’œstradiol diminue. Le cerveau se
dit qu’il n’y a plus d’œstrogènes qui circule et se met donc à sécréter de la FSH. Si parmi les follicules
antraux, il y en a un qui contient suffisamment de récepteurs pour la FSH, il « entre dans le système ».
Même si 24 ou 48 heures après on reprend la pilule, la sécrétion de FSH aura eu lieu et il y a possibilité
d’avoir une ovulation par la suite.
NB: Les follicules vont tous à l’atrésie, que l’on soit pubère / apubère, enceinte / non-enceinte, sous pilule
ou non.
5. Les gonadotrophines
Il s’agit des hormones FSH et LH-HCG, qui ont une action directe sur l’ovaire.
La LH et le HCG ont chacune 2 sous-unités α et β. La LH et la HCG ont la même sous unité α et ne diffère
que par la sous unité β. C’est pour cette raison que seule la sous unité β de la molécule HCG est dosée
(la sous unité α étant présente chez une femme en activité génitale) lors d’un test de grossesse.
NB : La LH et l’HCG ont le même effet biologique (= empêcher la dégénérescence du corps jaune).
Mais :
- LH : sécrété par l’hypophyse ( le prof se trompe et dit le corps jaune)
- HCG (hormone chorionique humaine): sécrétée par le placenta
Durant la phase lutéale, la sécrétion de LH est responsable de la persistance du corps jaune qui sécrète des
oestrogène et de la progestérone. Sous l’effet de la baisse de la LH (par rétroaction négative de la
progestérone qui augmente durant la phase lutéale), le corps jaune s’atrésie et la muqueuse de l’utérus se
détache
En cas de fécondation, le blastocyste implanté se prémunit contre son élimination en produisant l’HCG qui
empêche la dégénérescence du corps jaune. Le corps jaune va donc survivre et continuer à produire
en continu des oestrogènes et des progestérone pendant les 10 premières semaines (3 mois). Grâce à la
poursuite de sécrétion de ces hormones sexuelles par le corps jaune, l’endomètre alors épais et richement
vascularisé ne se détache pas et reste en place ce qui évite que l’embryon soit délogé.
A partir de 3 mois, le placenta prend le relai et sécrète à son tour des oestrogènes et de la progestérone. Le
corps jaune s’atrésie et le placenta ne produit plus de HCG.
C’est pour cette raison qu’après 6 mois, le test au β HCG est négatif .
Il faut faire attention lors d’une opération d’un kyste de l’ovaire au premier trimestre, si on enlève le corps
jaune, la grossesse s’arrête.
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Les gonadotrophines ont deux origines :
A. Urinaire : On prélève la LH chez les femmes ménopausées. La HCG est prélevée dans les urines des
femmes enceintes.
B. Recombinante génie génétique (lignée de cellulaire ovarienne de hamster chinois).
Indication : induction de l’ovulation pauci folliculaire (hors FIV) ou multi folliculaire (FIV)
Pauci-folliculaire signifie 1 ou 2 follicules (pour éviter les risques de grossesse multiple).
En FIV, on essaie d’avoir 8 à 12 follicules, sachant qu’on évite le risque de grossesse multiple car le liquide
folliculaire est ponctionné avant l’ovulation et contient un ovocyte qui est fécondé au laboratoire avec un
spermatozoïde et l’embryon se développe au laboratoire. Le nombre de grossesse dépend du nombre
d’embryon qui sera mis.
Effets indésirables :
C. grossesses multiples
D. syndromes d’hyperstimulation ovarienne
E. Fausse couche spontanée (FCS), malformations, K ovaire : RR=1
La prescription des gonadotrophines est réservée aux spécialistes : gynéco, endocrinologues.
NB : Quand on donne un médicament qui stimule l’ovulation chez quelqu'un qui ovule déjà, on n’augmente
pas les chances de grossesses mais le risque de grossesse multiple.
Liste : « Cela ne présente aucun intérêt, ce sont juste les noms. » dixit le prof.
Gonadotrophines d’origine urinaire
• GONADOTROPHINE CHORIONIQUE ENDO (HCG) 1500-5000ui
• MENOPUR, ménotropine (HMG) 75 – 150 - 600ui
• FOSTIMON, urofollitropine (FSH) 75 - 150 - 300ui
Gonadotrophines recombinantes
• OVITRELLE, choriogonadotrophine alfa (HCG) 250ui
• GONAL-F, follitropine alfa (FSH) 75-900ui
• PUREGON, follitropine bêta (FSH) 75-900ui
• ELONVA (FSH) retard durée action 5 j
• LUVERIS, lutropine alfa (LH) 75ui
• PERGOVERIS, follitropine alfa + lutropine alfa (LH + FSH) 150ui
Il faut savoir que certaines gonadotrophines contiennent de l’HCG, d’autres contiennent de l’HMG (mélange
de FSH et LH). D’autres encore sont purifiées et on y extrait que la FSH. Certaines auront de la FSH, de la
LH, des mélanges.
Les modes d’emploi et les présentations varient selon les produits :
• Flacons, seringues pré remplies, stylo : On tente de favoriser aujourd’hui l’auto-injection des
patientes (un peu comme les seringues à insuline).
• Voies s/cutanée péri ombilicale, cuisses
• Attention à la mauvaise diffusion dans le tissu adipeux, injection au dessus du genou ou là où il y a moins
de tissu adipeux pour améliorer la diffusion (chez les femmes en surpoids / obèses).
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Concernant le risque de transmission d’agents infectieux pour les gonadotrophines d’origine urinaire, des
études de l’ANSMPS et de l’ABM réalisées en 2012 montrent que le risque est minimal voire inexistant
(prions et encéphalites spongiformes transmissibles dont la maladie de Creutzfeld-Jakob).
III
En pratique
1. Schéma thérapeutique
On va essayer de reproduire les schémas de sécrétions naturelles en adaptant les protocoles en fonction
de :
1. l’étiologie :
✢ l’état de la réserve ovarienne de la patiente. C’est-à-dire; si on met des petites doses à une dame qui
a 25 follicules, on va en récupérer 8 ou 10. Si on met des grosses doses, on en récupèrera 25. Si une dame
a 3 follicules antraux, on essaiera de mettre des fortes doses car au mieux on en récupèrera 3.
✢ âge
✢ poids
✢ tabac
✢ stimulations antérieures.
2. l’objectif : pauci / multifolliculaire
3. les cycles physiologiques : a ou dus-ovulatoire / ovulatoire
Tout dépend du contexte.
On utilise la notion de seuil de FSH des follicules.
Tous les mois on peut avoir des follicules plus sensibles ou moins sensibles. Cela va nécessiter une
surveillance de ce qui s’est produit aux cycles précédents.
L’objectif sera de prévenir des grossesses multiples et des syndromes d’hyperstimulation ovarienne (HSO).
Il faut réévaluer la stratégie thérapeutique au bout de 6 cycles.
<— Le prof passe cette diapo
et dit « Vous oubliez. ».
On va plutôt apporter des produits purifiés ou non purifiés contenant plus ou moins de LH.
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2. Recrutement sélection
Chaque follicule a un seuil.
Il est important de définir la dose initiale.
- Chez une femme qui anovule : on commence le traitement dès J1-J2.
- Chez une femme qui dysovule : on commence vers J6-J7.
Si on donne une première dose et qu’on est endessous du seuil de FSH, aucun follicule n’est
recruté.Si on passe la dose du seuil, on aura un
follicule voire deux recrutés
3. Protocoles
a) Protocole step up
On donne une première dose, on regarde, rien
ne se passe. On augmente la dose, et on a un
follicule.
On augmente par paliers successifs progressifs.
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Il y a des protocoles où on commence progressivement les doses car on ne connaît pas les seuils et où les
femmes sont à risque car ont beaucoup de follicules. C’est une augmentation progressive pour essayer
d’avoir un seul follicule.
b) Protocole conventionnel
c) Protocole chronic low dose
d) Protocole step down
On donne une dose trop forte, donc on recrute
plusieurs follicules. Puis, on fait le sevrage.
Cependant malgré le sevrage, si on a 3 follicules
et qu’on en veut qu’2, on peut en avoir 0, 1, 2 ou
3.
P
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e) Principe de la FIV
On va essayer d’avoir 8-12 follicules.
Parfois on ne trouve pas la bonne dose standard,
donc on donne une dose élevée de suite pour
essayer d’avoir suffisamment de follicules qui
arrivent à maturité.
La dose initiale peut aller de 75 à 450 unités.
f) Protocole AUC : insémination artificielle
On essaie d’avoir 1 ou 2 follicules. Chez les femmes qui n’ovulent pas, on commence par des petites
doses dès le début des règles, et on surveille. Quand le follicule est mûr on déclenche l’ovulation,
puis on pratique l’insémination entre 36 et 44h après le déclenchement de l’ovulation.
Chez une femme qui dysovule : si on a plus de 3 follicules, on ne déclenche pas. On ne prend pas le
risque d’avoir une grossesse multiple.
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Aparté : La qualité d’un centre dépend de son taux de grossesse, de son taux de grossesse multiple (qui doit
être le moins élevé possible). Une grossesse triple est considérée comme un échec.
Chez les femmes qui dysovulent ou qui ovulent normalement, on fera un soutien de la 2e partie de la
phase folliculaire. On commence vers J7 et on surveille pour obtenir un ou 2 follicules.
Chez les femmes qui anovulent, on fait venir leurs règles artificiellement par un traitement progestatif.
Pour une femme qui ovule normalement, on commence sur les jours des premières règles.
Afin d’éviter de faire des prélèvements d’ovules les samedi/dimanche, on fait de la programmation (on peut
donner une pilule, des œstrogènes à forte dose, …). Quand le traitement est arrêté et que les règles arrivent,
on commence la stimulation.
g) Protocole antagoniste FIV
Quand il y a un risque de pic de LH prématuré, on introduit un analogue antagoniste. Il a un effet immédiat,
et supprime le risque de pic de LH jusqu’à ce que les follicules soient mûrs pour déclencher et faire la
ponction 34-36h avant la rupture folliculaire.
Avec un protocole agoniste : il faut commencer le mois d’avant.
Q : Dans une pilule œstrogénique, pourquoi s’il y a des œstrogènes cela ne déclenche pas le pic de LH avec
le rétrocontrôle ?
R : Il n’existe pas de pilule uniquement œstrogénique. Les œstrogènes seuls augmentent le risque de cancer
de l’endomètre. Toutes les pilules contiennent un progestatif. Cf cours sur les pilules.
Q : Est ce qu’il faut connaître le nom des médicaments ?
R : NON !
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IV Annexe
1. Physiologie
Physiologie humaine, sherwood, 2e édition (disponible à la BU santé)
A la différence de la production ininterrompue de spermatozoïde et e la sécrétion continue de testostérone, la
libération d’ovocytes est intermittente et la sécrétion d’hormones sexuelles féminines est cyclique.
La cellule souche germinale indifférenciée donne par mitose 6 millions d’ovogonie vers le 5e mois in utero.
Pendant la dernière partie de la vie foetale, l’ovogonie amorce la première meïose mais celle ci ne va pas
jusqu’à son terme. Elle donne naissance aux ovocytes primaires (46 chromosomes répliqués et appariés mais
non séparés).
Les ovocytes primaires restent à ce stade pendant des années jusqu'à ce que certains d’entre eux évoluent
jusqu’à l’ovulation.
Une partie des ovocytes meurent et ce qui reste forme les follicules primaires (au nb de 2 millions à la
naissance). C’est la réserve ovarienne.
La fonction gonadique dépend dans le sexe féminins des hormones gonadotrope de l’hypophyse antérieur :
- hormone folliculo stimulante (FSH)
- hormone lutéinisante (LH)
Celles ci sont sont à leur tour sous la dépendance de la GnRH (= gonadolibérine) et de la rétroaction des
hormones ovariennes.
Contrôle du fonctionnement du follicule
La stimulation hormonale est indispensable pour la maturation du follicule antral.
La FSH stimule le développement des follicules. Les follicules synthétisent en réponse des oestrogènes. A
concentration faible et croissante des oestrogènes, la GnRH est inhibée et suppriment la libération de FSH.
La diminution de FSH entraîne l’atrésie de tous les follicules à l’exception du follicules ayant le plus de
récepteurs à FSH. Celui ci va continuer à se développer malgré le faible taux de FSH.
Quand la production d’oestrogène est maximale, le pic d’oestrogène déclenche la brusque libération de LH.
C’est la rétro action positive.
Le pic de LH entraîne l’ovulation du follicule mature. La production ‘oestrogène s’effondre par suite au
déclin du follicule.
Les cellules restantes du follicule se transforme en corps jaune qui secrète de la progestérone et des
oestrogènes.
La progestérone inhibe fortement la FSH et la LH qui diminuent progressivement pendant la 2 e partie de
cycle.
En l’absence de fécondation et d ‘implantation de l’oeuf dans l’utérus, la progestérone et les oestrogènes
baissent fortement lorsque le corps jaune dégénère en 2 semaines environ ce qui lève l’inhibition de FSH et
de LH dont la remontée stimule le développement de nouveau follicules.
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2. Fertilité et âge
3. Infertilité
1. Classification OMS des étiologies d'infertilité
2. Classification de l'OMS des troubles de l'ovulation
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4. Annales
a) 2015
b) 2014
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