NOTICE SCIENTIFIQUE FOMEPIZOLE EUSA Pharma 5 mg
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NOTICE SCIENTIFIQUE 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT FOMEPIZOLE EUSA Pharma 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque ml contient 8 mg de sulfate de fomepizole, équivalent à 5 mg de fomepizole. Une ampoule de 20 ml contient 160 mg de sulfate de fomépizole, équivalent à 100 mg de fomépizole. Excipient : une ampoule de 20 ml contient 2,4 mmol de sodium Pour une liste complète des excipients, voir section 6.1 Liste des excipients. 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion. Fomepizole EUSA Pharma est une solution limpide et incolore. 4 DONNEES CLINIQUES 4.1 INDICATIONS THERAPEUTIQUES Le sulfate de fomepizole est un antidote utilisé dans le traitement des intoxications aiguës par l’éthylène glycol. 4.2 POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Le traitement doit être débuté devant toute suspicion d’intoxication par l’éthylène glycol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en l’absence de signes de toxicité. En l’absence de dosage de l’éthylène glycol, l’intoxication à l’éthylène glycol doit être suspectée dans les cas suivants : - anamnèse ; - trou osmolaire > 20 mOsm/kg H2O ; - acidose métabolique avec trou anionique > 16 mmol/l (présence d’un taux élevé de glycolates) ; - cristaux d’oxalate de calcium dans les urines. Un dosage plasmatique d’éthylène glycol doit être effectué à l’admission. L’attente du résultat ne doit pas retarder la mise en route du traitement. Les taux plasmatiques d’éthylène glycol doivent être effectués toutes les 12 à 24 heures. Fomepizole EUSA Pharma 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est dilué avant utilisation (voir section 6.6). Une fois diluée, la solution doit être administrée par injection intraveineuse lente. Le schéma d’administration sera adapté en fonction des taux d’éthylène glycol plasmatiques et de la fonction rénale : - Chez les patients avec fonction rénale conservée ou chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (créatinine sérique entre 100 et 265 µmol/l) ne requérant pas d’hémodialyse : L’administration est réalisée par injection intraveineuse lente en 30 à 45 minutes, selon le schéma posologique suivant : perfusion d’une dose de charge de 15 mg/kg, suivie de doses d’entretien administrées toutes les 12 heures, jusqu’à ce que l’éthylène glycol plasmatique soit inférieur à 0,2 g/l (3,2 mmol/l). Dose de Fomepizole (mg/kg de poids corporel) Dose de 2 ème dose 3ème dose charge 15 (12 heures) 10 (24 heures) 10 4ème dose 5ème dose 6ème dose (36 heures) 10 (48 heures) 7,5 à 15 (60 heures) 5 à 15 Le nombre de doses d’entretien et la dose après la 48ème heure dépendent de la concentration initiale et de la décroissance des taux d’éthylène glycol. Généralement, 4 à 5 doses d’entretien sont recommandées pour des taux initiaux d’éthylène glycol compris entre 3 et 6 g/l (48 à 96 mmol/l) et 1 à 3 doses d’entretien sont recommandées pour des taux initiaux d’éthylène glycol compris entre 0,35 et 1,5 g/l (5,6 à 24 mmol/l). - Chez les patients en insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 265 µmol/l) : L’hémodialyse associée au traitement par fomepizole est indiquée. Une dose de charge de 15 mg/kg est administrée en 30 à 45 minutes suivie de la perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de la dialyse. La posologie de fomepizole lors de l’hémodiafiltration, un autre mode d’épuration extra-rénale, n’est pas connue. L’hémodialyse et l’administration de fomepizole sont interrompus lorsque l’acidose métabolique est corrigée et que la concentration plasmatique d’éthylène glycol est inférieure à 0,2 g/l (3,2 mmol/l). L’hémodialyse associée au traitement par fomepizole sera également indiquée devant au moins un des éléments de la symptomatologie suivante : - pH artériel < 7,10 ; - chute du pH artériel > 0,05 conduisant à un pH en dehors des valeurs normales malgré l’injection de bicarbonates ; - impossibilité de maintenir un pH artériel > 7,30 malgré l’injection de bicarbonates ; - chute des bicarbonates sériques (différentiel > 5 mmol/l) malgré l’injection de bicarbonates ; - augmentation de la créatinine sérique > 90 µmol/l (1 mg/dl). - Chez le sujet âgé : L’expérience clinique chez le sujet âgé est limitée. Le schéma posologique doit être adapté à la fonction rénale (voir ci-dessus). - Chez l’enfant : Il n’existe pas de données de pharmacocinétique de fomepizole chez l’enfant. L’expérience clinique de fomepizole chez l’enfant est limitée et basée sur des doses ajustées au poids, telles que précédemment décrites. - Chez le patient en insuffisance hépatique : Il n’existe pas de données cliniques disponibles. 4.3 CONTRE-INDICATIONS Ce médicament ne doit pas être administré en cas d’hypersensibilité au fomepizole ou autres pyrazolés. 4.4 MISES EN GARDE SPECIALE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI Le traitement antérieur de l’intoxication à l’éthylène glycol par l’éthanol, ne contre-indique pas l’usage de fomepizole. Cependant, l’association fomepizole et éthanol n’est pas recommandée en routine (voir section 4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Des réactions allergiques mineures ont été rapportées chez quelques patients (éruption cutanée, hyperéosinophilie). Il convient de surveiller l’apparition de ces symptômes. La prise en charge du patient doit être modifiée en cas de manifestation allergique majeure (angioedème, bronchospasme, choc anaphylactique…). Il convient alors d’arrêter immédiatement la perfusion de fomepizole en l’absence d’une autre cause établie, d’instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient. Un traitement par l’éthanol sera débuté et l’hémodialyse sera envisagée. L’intoxication par l’éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16 mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale. La prise en charge de l’intoxication par l’éthylène glycol comprend le blocage du métabolisme de l’éthylène glycol en ses métabolites toxiques, la correction de l’acidose métabolique, un apport hydrique (oral ou intraveineux) suffisant pour éviter la déshydratation et l’hypernatrémie et pour augmenter la clairance rénale de l’éthylène glycol, et, le cas échéant, l’élimination des métabolites toxiques par hémodialyse. La surveillance du traitement requiert des dosages répétés de l’éthylène glycol plasmatique, des gaz du sang, du pH, des électrolytes, de la créatinine sérique, l’analyse d’urine et la recherche de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines. Le dosage des transaminases hépatiques et la numération-formule sanguine sont recommandées avant le traitement et un mois après celui-ci. Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillance attentive des transaminases hépatiques. Fomepizole EUSA Pharma 5mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être administré non dilué. Le produit dilué ne doit pas être administré en bolus. Ce médicament contient 2,4 mmol de sodium par ampoule. A prendre en considération chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium. De plus, il est recommandé de diluer Fomépizole EUSA Pharma dans une solution de glucose pour ces patients (voir paragraphe 6.6). 4.5 INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS Association avec l’éthanol L’usage concomitant d’alcool et de fomépizole réduit le taux d’élimination des deux substances. Bien que l’effacité clinique du fomépizole ne semble pas réduite, pour des raisons de sécurité, l’usage concomitant du fomépizole et de l’alcool n’est pas recommandé (voir section 4.4. Mises en garde spéciale et précautions particulières d’emploi). 4.6 GROSSESSE ET ALLAITEMENT Il n’existe pas de données sur l’utilisation du fomepizole pendant la grossesse. Une toxicité chez l’animal a été rapportée lors des études de reproduction. Le risque potentiel sur l’homme est inconnu. L’utilisation du fomepizole pendant la grossesse ne doit être envisagée que si la nécessité du traitement est clairement établie. Il n’existe pas de données concernant le passage du fomepizole dans le lait maternel. En conséquence, l’allaitement sera suspendu lors de l’utilisation du fomepizole. 4.7 EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES L’attention doit être attirée sur les risques éventuels d’étourdissements et de vertiges dus au traitement. Il est déconseillé de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines les premiers jours suivant l’arrêt du traitement. 4.8 EFFETS INDESIRABLES Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent: Eosinophilie, anémie Affections psychiatriques: Fréquent: Anxiété, agitation Affections du système nerveux Très fréquent: Etourdissements et céphalées Fréquent: Vertiges, convulsions, nystagmus, troubles du langage, Affections oculaires Fréquent: Troubles de la vision Affections cardiaques : Fréquent: Bradycardie, tachycardie Affections vasculaires : Fréquent: Augmentation de la pression artérielle Affections gastro-intestinales : Fréquent: Nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, hoquet Affections hépatobiliaires : Fréquent: Augmentation transitoire des transaminases Affections de la peau et du tissus sous-cutané : Fréquent: Prurit, rash cutané Musculoskeletal and connective tissue disorders: Fréquent: Augmentation de la créatinine phosphokinase plasmatique. General disorders and administration site conditions: Fréquent: Réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection. 4.9 SURDOSAGE Des vertiges, sensations ébrieuses, nausées, céphalées, troubles de la vision (nystagmus) et troubles du langage ont été observés à des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain. En cas de surdosage important, le fomepizole étant dialysable, il conviendra de discuter l’intérêt de la mise en place de l’hémodialyse en fonction des effets observés. 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Groupe pharmacothérapeutique : Antidote Code ATC : VO 3 AB 34 Fomepizole EUSA Pharma est un inhibiteur compétitif de l’alcool deshydrogénase (ADH). L’ADH catalyse la première étape du métabolisme de l’éthylène glycol au niveau hépatique. Le traitement par fomepizole bloque la formation des métabolites toxiques de l’éthylène glycol et induit un allongement de sa demi-vie plasmatique. L’éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et provoque une polyurie osmotique. La demi-vie plasmatique de l’éthylène glycol spontanée de 4 heures est prolongée à 10 – 16 heures sous l’effet de fomepizole. L’efficacité de fomepizole dans le traitement de l’intoxication par éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec des doses de charge de 20 et 50 mg/kg, respectivement. Chez les volontaires sains, l’effet pharmacologique de fomepizole a été montré de façon indirecte, par la mise en évidence d’une interaction métabolique avec l’éthanol, également métabolisé par l’ADH. Des doses de fomepizole de 7 à 20 mg/kg par voie orale ou intraveineuse sont efficaces. 5.2 PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Le volume de distribution du fomepizole est d’environ 0,7 l/kg. La cinétique d’élimination du fomepizole apparaît non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. Lors d’administrations répétées, le fomepizole induit son propre métabolisme. Le fomepizole est presque totalement métabolisé dans l’organisme. Le principal métabolite, le 4carboxypyrazole, n’a pas d’effet inhibiteur in vitro sur l’activité de l’ADH humaine. Les enzymes impliquées dans le métabolisme de fomepizole n’ont pas été identifiées. Lors des études précliniques, le fomepizole s’est révélé être à la fois inhibiteur et inducteur du cytochrome P450. Aucune étude du métabolisme du fomepizole n’a été conduite chez l’homme et les interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas prévisibles. L’excrétion du fomepizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomepizole administrée est excrétée dans les urines sous forme inchangée. Le fomepizole est dialysable. Le coefficient d’extraction est d’environ 0,75 et l’extraction horaire varie entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h. 5.3 DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES Les études de toxicité chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité particulière du fomepizole. Le sulfate de fomepizole n’a montré aucun signe de mutagénicité, ni de clastogénicité. Le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction du fomepizole n’ont pas été étudiés. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été conduite. Les données de la littérature montrent que le fomepizole administré en dose unique par voie intrapéritonéale, au 11ème jour de grossesse, à des doses 6,5 fois supérieures à la dose thérapeutique de charge, induisait une toxicité embryonnaire (augmentation de la fréquence de résorption fœtale) et un effet tératogène (augmentation de la fréquence des malformations du membre antérieur) chez la souris. 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 LISTE DES EXCIPIENTS Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables. 6.2 INCOMPATIBILITES Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés en 6.6. 6.3 DUREE DE CONSERVATION 3 ans. Après dilution (voir en 6.4) : 24 heures. 6.4 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Ne pas congeler. Après dilution (voir section 6.6) : La stabilité chimique et physique des solutions reconstituées a été démontrée pendant au moins 24 heures à une température de 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. A défaut, le temps et les conditions de conservation de la solution reconstituée avant usage sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. 6.5 NATURE ET CONTENU DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR 20 ml en ampoule (verre incolore type I); boîte de 5. 6.6 INSTRUCTIONS POUR L’UTILISATION ET LA MANIPULATION ET L’ELIMINATION Seules les solutions transparentes et claires sans particules visibles seront utilisées. Pour usage unique. Toute solution non utilisée après prélèvement de la dose sera éliminée. Fomepizole EUSA Pharma 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué avant usage. La dilution doit s’effectuer dans des conditions d’asepsie. La solution doit être diluée dans une solution de NaCl à 0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 % pour injection intraveineuse. Chez le patient avec fonction rénale normale: Chaque dose doit être diluée dans 100 à 250 ml d’une des solutions décrites ci-dessus, et administrée par injection intraveineuse sur une durée de 30 à 45 mn (voir section 4.2). Chez le patient en insuffisance rénale La solution sera exceptionnellement diluée dans un volume réduit d’une des solutions décrites cidessus, pour éviter l’inflation liquidienne lors des séances d’hémodialyse. 7 TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EUSA Pharma (UK) Limited, Breakspear Park, Breakspear Way, Hemel Hempstead, HP2 4TZ, Royaume-Uni 8 PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE BE233326 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 18 mars 2002/ 17 Février 2006 10 DATE DE MISE A JOUR/D’APPROBATION DU TEXTE Date d’approbation: 10/2015
