Maladies rares et génétique

Maladies rares et génétique
Cʼest une maladie présente chez moins dʼune personne sur 2000 dans la pop. Ce sont
des pathologie très rares : les maladies génétiques sont des maladies rares et une
maladie rares est une maladie avec une prévalence de 1/2000
Majorité 1/100000
On compte 7000 à 8000 maladies rares avec 85% à 90% identifiées
2500 gènes de maladies sont identifiés
En France 250000 Malades en France. 4 millions de personnes sont concernées en
France et 25 millions en Europe.
- Une maladie génétique ou anomalie congénitale est environ 3% des naissance.
- Maladie grave a composante génétique : 1/20 personne de moins de 25 ans est atteint
d'une composante génétique.
- Mortalité infantile: 5-10% sont dues à des maladies monogèniques
40% sont attribuées à des maladies génétiques (chromosomiques, mono/plygéniques)
5 à 10% dues à des maladies monogéniques
30 à 50% dues à des maladies liées à des facteurs géniques. (adulte : 10% des
hospitalisations)
Définitions de «rare» :
Fréquence en dessous de laquelle une maladie :
- nʼest pas enseignée (pb errance diagnostique...)
- nʼest pas considérée comme un problème de santé publique par les autorités sanitaires
- ne présente pas un marché économique : seuil retenu : fréquence < 1/2000,
< 30 000 personnes pour une maladie donnée
Difficultés :
- hétérogénéité phénotypique : ex : maladie dʼehlers-danios : 8 types. Pour une même
maladie, manifestations cliniques ou biologiques assez différentes, le diagnostique est
donc compliqué.
- hétérogénéité génétique (génique) : ex : rétinite pigmentaire (50 à 100 gènes) syndrome
de bardet-biedl (trigénisme). Plusieurs gènes sont impliqués. Pour tous les patients
atteint d'une même maladie, chez certains on à un gène atteint, chez d'autres on a
d'autres gènes. Pour une même maladie on peut avoir différents gènes mutés
responsables de la maladie.
- hétérogénéité allélique : ex : mucoviscidose > 1500 mutations CFTR. Un gène identifié,
mais on ne trouve pas tout le temps les mêmes mutations chez tout les patients.
Autres variabilités :
- géographique : maladie rare dans une région fréquente dans une autre : ex : maladie
périodique, drépanocytose, Tay-Sachs
- temporelle : maladies émergentes : SIDA, maladies en déclin : choléra
Les maladies rares : une problématique spécifique
Déficit de connaissances et d'information des professionnels de santé et des patients à
l'origine d'une «"errance diagnostique"»
Pas de stratégie globales d'organisation de l'offre de soins pour les maladies rares des
trajectoires de patients qui relèvent de logiques individuelles et pas de filières spécialisés.
Certains patients seront bien pris en charges mais d'autres moins.

Inégalités des la prise en charge (remboursement, indemnisation et accès aux produits de
santé)
Une surveillance épidémiologique de ces pathologies insuffisantes
Des travaux de recherche qui se développent au niveau national et européen.
Une adaptation nécessaire en terme d'innovation thérapeutique et de prise en charge.
Les maladies rares : une priorité de santé publique :
La prise en charge des maladies rares constitue lʼun des 5 plans stratégiques nationaux
de la loi de santé publique du 9 aout 2004.
Objectif 99 du rapport annexé : «assurer lʼéquité pour lʼaccès au diagnostic, au traitement
et à la prise en charge».
Plan national maladies rares 2005-2008#
Améliorer l'accès au soins et à la qualité de la prise en charge des malades (centres de
référence)
Poursuivre l'effort en faveur des médicaments orphelins
Répondre aux besoins d'accompagnement spécifique des personnes atteintes et
développer le soutien aux associations de malades.
Promouvoir la chercher et l'innovation, notamment pour les traitements.
Développer les partenariats nationaux et européens.
Axe «"information des patients et des professionnels de santé"»
Orphanet: portail européen sur les maladies rares.
Téléphonie en santé : maladie rares info service, financé par lʼINPES depuis 2006.
Mise en place de cartes de soins et d'urgence : 13 cartes élaborées en 2005-2006 et une
dizaine à venir.
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132 centres de référence labellisés maladies rares . Services de génétiques spécialisés
dans des maladies génétiques spécifiques.
Objectifs de la labéllisation
- identifier des structures d'excellence scientifiques et médicales (18 groupes de maladies
rares identifiés)
- structurer à partir de ces centres une filière de soins spécialisés (maillage territorial)
- constituer un réseau d'expertises national sur les maladies rares (protocoles nationaux
de diagnostic et de soins en lien avec la HAS et la CNAM-TS)
Une maladie génétique peut être due à des anomalies chromosomiques: nombres,
structures, ou des anomalies survenant sur un gène (mutations...). (les anomalies
chromosomiques : nombre, structure ou anomalies survenant sur un gène)
I- Hérédité mendelienne
Définitions
Allèles: versions alternatives d'un même gène différant par leur séquence nucléotidique
qui les caractérise.
- La plupart des gènes n'ont qu'un seul allèle.
- Certaines loci sont polymorphes, ils peuvent prendre différentes séquences
nucléotidiques, ce qui permet la variabilité de l'espèce humaine
- Certains de ces allèles sont pathologiques: allèles mutants

Génotype: constitution génétique d'une personne à un ou plusieurs locus donnés.
Phénotype: expression visible du phénotype sous la forme d'une caractéristique
morphologique, biochimique, ou moléculaire, qualifiable et quantifiable.
Maladie monogénique: maladie héréditaire due à une lésion dans un seul gène, sur un
seul ou les deux chromosomes d'une même paire.
- Homozygote: individu avec deux allèles identiques
- Hérérozygote: individu avec deux allèles différents
- Hétérozygote composite: individu avec deux allèles mutants différents
- Hémizygote: individu ne portant qu'un seul allèle à un locus donné (chromosome X chez
l'homme).
Probant ou propositus: l'individu par lequel, la présence d'une maladie est portées à
l'attention des généticiens
Cas index: premier cas de maladie génétique dans la famille.
Gonosomes: caractérisant le sexe chromosomique (X et Y)
Autosomes: chromosomes communs aux deux sexes (22)
II- Hérédité autosomique dominante
1- Caractéristiques
Les gènes sont situées sur les autosomes: expression chez les femmes comme chez les
hommes.
Maladies provoquées par des allèles dominant.
Il suffit d'avoir une seule copie du gène altéré pour être atteint.
Maladie qui sʼexprime chez les hétérozygote : La maladie affecte les hétérozygotes, les
femmes comme les hommes.
Très souvent l'état homozygote du gène muté, est létal.
Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.
La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes, en particulier la
transmission père/fils est possible.
Tout sujet porteur d'un allèle morbide (AD) à un risque de 50% de le transmettre à ses
enfants, quel que soit leur sexe.
Des sujets atteints peuvent être observés sur plusieurs générations successives d'une
famille : transmission verticale.
2- Expression, pénétrance
Expressivité variable : pour une même mutation, la maladie ne s'exprime pas de la même
manière, avec la même intensité chez tout le monde. On aura des variabilité d'expression
dans différentes famille ou dans une même famille.
Le médecin va chercher des signes «"a minima"» qui prouvent que la maladie est
présente, mais elle n'a pas trop de conséquences cliniques, mais la personne peut
transmettre cette mutation à se descendance.
Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs d'un gène dominant et exprimant la maladie
sur la total des sujets porteurs de la maladie.

- Pénétrance incomplète: un individu peut être porteur de la mutation génétique sans en
manifester les signes visibles
- Il peut y avoir des sauts de générations
3- Mutations de novo
Premier cas de maladie AD: mutation de novo la plus souvent (10-5 à 10-6)
A partir de deux parents indemne, non porteurs de la mutation peuvent avoir un enfant qui
sera la premier porteur de la mutations (anomalies de la méiose.
Les pères d'un age avancé peuvent transmettre plus de mutations
80% des achondroplasies (nombre de réplications des spz, finit par favoriser la survenue
de mutations ponctuelles).
4- Mosaïcisme
Mosaïcisme germinal : existence d'un pool d'ovules ou de spermatozoïdes mutés chez l'un
des parents (probablement présent dans d'autres tissus du sujet, mais dans ces
proportions telles qu'il n'exprime pas de signe clinique visible)
Le risque de récurrence dans la famille d'un enfant atteint est très important.
Ex: Craniosténose, archondroplasie, ostéogenèse imparfaite.
III- Hérédité autosomique récessive
Gènes situés sur les autosomes : les deux sexes sont atteints avec la même fréquence
Atteinte des deux copies du gène nécessaire pour observer les signes de la maladie.
- La maladie s'exprime uniquement chez les homozygotes ou les hétérozygotes
composites.
- Porteurs hétérozygotes sains (parents)
Elle apparaît typiquement chez plus d'un membre d'une même génération: transmission
horizontale
Le risque de récurrence est :
- De 25% pour chaque enfant à naitre d'un couple dont chacun des parents est porteur
d'un gène muté pour la maladie en question
- Fonction de la fréquence de porteurs hétérozygotes pour le gène muté dans la
population générale pour la descendance d'un sujet atteint.
-Cas particulier: union consanguine → risque en fonction du degré de parenté
1er cas d'une maladie rare AR : le plus souvent à la réunion chez le sujet atteint de gène
mutés porté par chacun des parents
Importance du dépistage familiale pour le conseil génétique.
Consanguinité: augmentation des risque d'apparition de mutation récessive à l'état
homozygote (de 2 à 3%).
Mais la consanguinité n'est pas la cause la plus fréquente d'une maladie AR (surtout
lorsque la fréquence du gène muté est élevé).
IV- Hérédité liée à lʼX
Gènes responsables situés sur le chromosome X
Expression essentiellement chez les homme (hémizygotes porteurs d'un seul
chromosome X).

Femmes hétérozygotes pour la mutation: elles sont conductrices (cliniquement saines le
plus souvent mais peuvent transmettre la maladie).
Jamais de transmission père-fils de la maladie, les sujet atteints se retrouvent uniquement
dans les lignées maternelles.
Seuls les garçons peuvent présenter la forme complète de la maladie (sauf exceptions).
Risque de récurrence:
- femme conductrice : 50% de garçons sont atteints, 50% de filles sont conductrices
- homme atteint : toues les filles sont conductrices, aucun de ses garçons ne sera atteint,
et avec eux se terminera la transmission.
Lyonisation de l'X
- inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur un des X est des cellules
féminines (corpuscule de Barr)
- précoce (dés les premières phases de développement embryonnaire)
- au hasard, su l'un ou l'autre des chromosomes
- définitive, clonale, lorsqu'elle est acquise dans une cellule donnée.
Biais d'inactivation
Séparation inégales du pourcentage d'X d'origine paternelle ou maternelle lié à la
présence d'une mutation d'hétérozygote sur l'X. Biais d'inactivation favorable ou
défavorable.
Actuellement: non plus d'hérédité récessive liée à l'X, mais hérédité liée à l'X. Puisque
même les individus hétérozygotes féminins peuvent présenter des signes de la maladie.
Hérédité «"dominante"» liée à l'X
- Femmes atteintes deux fois plus fréquentes que les hommes atteints, sévérité en
fonction du biais d'inactivation.
- Jamais de transmission père/ fils
- Toutes les filles d'un homme atteint seront atteintes
- 50% des fils ou des filles d'un femme atteinte seront atteints
En général, la forme la plus sévère chez les garçons. Maladie létales parfois chez les
garçons.
V- Empreinte parentale- Disomie uniparentale
Empreinte génomique parentale: se traduit par une expression différente d'un gène selon
son origine maternelle ou paternelle.
Disomie uniparentalle (DUP): situation dans laquelle les deux chromosomes d'une même
paire chromosomique sont hérités du même parent
- hétérodisomie: si les deux chromosomes sont différents (les deux chromosomes d'une
méme paire sont transmis)
- isodisomie: si les chromosomes sont identiques (un des chromosomes de la paire est
dupliqué).
Syndrome de Prader-Willi: obésité sévère, signes dysmoprphiques, hypogénitalisme,
ratard mental modéré.
Peut être du à:
- une hétérodisomie maternelle du chromosome 15
- une anomalie d'empreinte paternelle de gènes situés en 15q11q13, région associée au
sydrome de Prader Willi/Angelman.