Protocole LMBA-02
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ETUDE LMBA02 Inter groupe GELA/GOELAM/GRAALL PROTOCOLE DES LYMPHOMES DE BURKITT DE L'ADULTE ET DES LAL3 EVALUANT L’ASSOCIATION DU RITUXIMAB A UNE CHIMIOTHERAPIE DE TYPE LMB LMBA02 Version approuvée par le CCPPRB - [date] Investigateur Coordonnateur : V. Ribrag : Service d'Hématologie, Institut Gustave Roussy 39 Rue C Desmoulins, 94805 Villejuif, France tel : 01.42.11.45 07, Fax : 01.42.11.52 72 e-mail : [email protected] Co-Investigateur : P. Casassus : Service d’Hématologie, Hôpital Avicennes 93009 Bobigny, France Tel : 01.48.95.53.52, Fax : 01.48.95.54.99 e-mail : [email protected] JH. Bourhis : Service d’Hématologie, IGR 39 Rue C Desmoulins, 94805 Villejuif, France tel : 01.42.11.45 07, Fax : 01.42.11.52 72 e-mail : [email protected] Comité de rédaction : C. Sebban, O. Hecquet, C. Soussain, M. Diviné, C. Lemeignan,S. Koscielny, M. Bernard, G. Salles, A. Denoix de Saint Marc H. Tilly Promoteur : INSTITUT GUSTAVE ROUSSY Direction de la Recherche Thérapeutique 39 ,rue Camilles Desmoulins 94805 Villejuif Tél. : 01 42 11 48 41 - Fax : 01 42 11 53 22 Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (jj/mm/aaaa) 1 / 71 APPROBATION ET SIGNATAIRES DU PROTOCOLE Titre du protocole : LMBA 02 Centre Investigateur Responsables Nom Coordonnées Date (jj-mm-aa) Signature Représentant du PR MICHEL MARTY Promoteur Investigateur Coordonnateur Investigateur Centre Je reconnais avoir pris connaissance de l’ensemble du protocole LMBA 02 et je m'engage à conduire ce protocole conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques, à la Loi Huriet et tel qu’il est décrit dans ce document. INVESTIGATEUR PRINCIPAL DE L’ETABLISSEMENT CONCERNE : Nom et adresse de l’établissement : Nom de l’investigateur : Date : Signature : Protocole IGR nom du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (jj/mm/aaaa) 2/71 SYNOPSIS – PROTOCOLE IGR (2 pages maximum) PROMOTEUR Institut Gustave Roussy COORDONNATEUR TITRE Dr V. Ribrag : Service d'Hématologie, Institut Gustave Roussy 39 Rue C Desmoulins, 94805 Villejuif, France tel : 01.42.11.45 07, Fax : 01.42.11.52 72 e-mail : [email protected] Protocole des lymphomes de Burkitt et des LAL3 évaluant l’introduction en première ligne de traitement d’un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre les cellules B associé à un traitement standard comportant une association chimiothérapique de type LMB chez des patients de plus de 18 ans atteints de lymphome de Burkitt et de LAL3. PATHOLOGIE Lymphome de Burkitt et LAL3 OBJECTIFS Objectif principal et objectifs secondaires. METHODOLOGIE Essai de phase III avec Bénéfice Individuel Direct (BID), randomisé, ouvert multicentrique comparant le traitement LMB versus traitement LMB plus rituximab. - Age : Tous les patients âgés de plus de 18 ans, porteurs d'un lymphome de Burkitt et LAL 3 non antérieurement traité et ayant une sérologie HIV négative. - Histologie : Les lymphomes classés histologiquement ou cytologiquement dans la famille Burkitt (incluant les lymphomes de Burkitt typiques ou variant selon la nouvelle classification OMS). - Patient ayant donné son consentement éclairé. - Age < 18 ans - Histologies autres que celles acceptées dans les critères d'inclusion. - Patient ayant une sérologie HIV+, Hépatite B+ (en dehors d’une vaccination), Hépatite C+. - Contre-indication à un traitement par une anthracycline : - présence d’ESV nécessitant un traitement, - fraction d’éjection ventriculaire inférieure à 50% - antécédents d’infarctus du myocarde récent. - Contre indication à un traitement par les corticoïdes : psychose grave - Insuffisance rénale sévère connue antérieurement, non liée à la maladie : créatinine > 150 µmol/l - Cirrhose hépatique et insuffisance hépato-cellulaire non liée au processus tumoral. - Patient antérieurement traité par chimiothérapie ou par radiothérapie - Antécédents de cancer sauf basocellulaire ou col non invasif - Antécédents de transplantation d’organes ou autres causes d’immunosuppression sévère. - Patient ne pouvant pas être astreint à une surveillance régulière. - Femme enceinte (β HCG) ou allaitant. -Patient sous tutelle. CRITERES D’INCLUSION CRITERES DE NON INCLUSION DESCRIPTION SUCCINTE DES PRODUITS ET DEROULEMENT DU TRAITEMENT CRITERES D’EVALUATION -Bras LMBA02. Les patients recevront le traitement LMB de référence -Bras LMBA02-Mab. Les patients recevront à J0 et J6 des deux cycles de COPADM une injection de Rituximab (Mabthera, 375 mg/m2, maximum 800 mg), soit 4 injections au total durant leur traitement. -Objectif principal : mesure de la survie sans événement depuis l’inclusion des patients dans l’essai. Un événement est défini comme : Protocole IGR nom du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (jj/mm/aaaa) 3/71 1-Une progression du lymphome durant le traitement 2-Un changement de traitement 3-Une rechute pour les malades en réponse complète 4-Le décès sans progression de la maladie, quelle que soit la cause 5-Une progression du lymphome pendant ou après le traitement pour les malades qui ont une réponse partielle. NOMBRE DE PATIENTS ATTENDUS -Objectifs secondaires : 1-Fréquence de l’obtention d’une rémission complète 2-Surive globale 3-Toxicité dans les deux bras. le nombre nécessaire dans chaque groupe est de 130, soit 260 patients inclus sur 5 ans NOMBRE DE CENTRES ESTIMES DUREE DE L’ETUDE 30 ANALYSE STATISTIQUE Une analyse triangulaire sera pratiquée tous les ans sur 5 ans 5 ans. Protocole IGR nom du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (jj/mm/aaaa) 4/71 TABLE DES MATIERES Table des matières ............................................................................................................................... I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. Rationnel .................................................................................................................................. Méthodologie ........................................................................................................................... Objectifs ................................................................................................................................... Classification - Définition de Groupes..................................................................................... Critères d’inclusion .................................................................................................................. Critères de non-inclusion ......................................................................................................... Facteurs pronostiques............................................................................................................... Bilan initial............................................................................................................................... Procédure de randomisation ..................................................................................................... Traitement Protocole Thérapeutique - Groupe B........................................................................................ Protocole Thérapeutique - Groupe C........................................................................................ - Sous Groupe C1 ................................................................................................................... - Sous Groupe C2 ................................................................................................................... XI. Patients 40-60 ans .................................................................................................................... - Sous Groupe C3 ................................................................................................................... - Sous Groupe C4 ................................................................................................................... XII. Patients de plus de 60 ans......................................................................................................... - Sous Groupe C5 ................................................................................................................... - Sous Groupe C6 ................................................................................................................... XIII. Procédure d’évaluation du traitement ....................................................................................... XIV. Procédures d’évaluation pour la réponse au traitement ............................................................ XV. Utilisation des facteurs de croissance, et prévention du syndrome de lyse............................... XVI. Evènements indésirables graves ............................................................................................... XVII. Sortie prématurées d’essai........................................................................................................ XVIII. Analyse statistique et détermination du nombre de patients .................................................... XIX. Déviants du protocole................................................................................................................ XX. Coût et surcoût de la recherche.................................................................................................. XXI Assurance qualité et comité indépendant .................................................................................. XXII Propriétés des données et règles de publication ........................................................................ XXIII Aspects éthiques et réglementaires .......................................................................................... XXIV CCPPRB................................................................................................................................... XXV Références bibliographiques..................................................................................................... XVI. Annexes 1 - Protocoles d’études biologiques . Etude histocytologique ..................................................................................................... . Etude cytogénétique ......................................................................................................... 2 - Classification de Murphy et d’Ann Arbor .......................................................................... 3 - Prévention du syndrome de lyse tumorale .......................................................................... 4 - Recommandation d’administration des drogues ................................................................. 5 - Modalités d’administration du Methotrexate ...................................................................... 6 - Modalités d’administration de l’ARA-C-HD...................................................................... 7 - Modalités d’administration du Rituximab .......................................................................... 8 - Protocole BEAM................................................................................................................. 9- Common toxicity criteria ..................................................................................................... 10 - Notice d’information au patient ........................................................................................ 11 - Consentement de participation.......................................................................................... 12 - Formulaire de recueil d'un évènement indésirable grave .................................................. 13 – Instruction de remplissage du formulaire EIG ................................................................. 14 – Minimum d’informations pour une notification............................................................... Protocole IGR nom du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (jj/mm/aaaa) 5/71 5 6 10 11 11 12 12 13 13 14 14 17 17 19 22 22 22 23 23 23 24 26 26 27 29 29 30 30 30 30 30 32 33 36 37 38 39 40 41 42 42 43 44 63 66 67 69 71 I-INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L'ETUDE 1 - Résultats du protocole SFOP-LMB chez l'enfant Les protocoles de la SFOP concernant les lymphomes de Burkitt ont évolué sur une période de 20 ans et permettent actuellement d’obtenir un taux de guérison supérieur à 90% des enfants atteints de lymphomes de Burkitt. Au début des années 1980, la survie des enfants porteurs d'un lymphome de type Burkitt était comprise entre 32 et 60% selon les stades de la classification de Murphy. Avec une chimiothérapie de type COPAD (cyclophosphamide, oncovin, adriamycine, Prednisolone), la survie était de 60% pour les stades 2 non abdominaux, 40% pour les stades 3, et de 32% pour les stades 4 (1). Dans le protocole LMB 81 qui introduisait le méthotrexate à haute dose, la chimiothérapie durait 1 an. Cette étude, portant sur 120 patients, a permis d'obtenir des taux de guérison de 100% dans les stades 2 ORL, de 73% dans les stades 3 et de 76% dans les stades 4 sans atteinte neuroméningée (2). La fréquence des rechutes neuroméningées était inférieure à 1%, alors qu'elle était de 15% dans le protocole COPAD. La mortalité était cependant élevée (10%) et la survie sans échec en cas d'atteinte neuroméningée initiale n'était que de 19%. L'étude randomisée LMB 84, portant sur 216 patients, comparant un bras court de 4 mois et un bras long équivalent au LMB 81 mais ne durant que 8 mois, a permis de raccourcir le traitement des formes étendues sans atteinte neuroméningée ni médullaire, à 4 mois, en montrant une équivalence des deux bras. Cette étude a également montré que les rémissions partielles après trois cures de chimiothérapie pouvaient guérir par intensification thérapeutique suivie de greffe médullaire (3). L'étude LMB 86 portant sur 36 patients ayant une atteinte neuroméningée initiale ou une LAL3, a permis d'obtenir les taux de guérison de 75 et 80% respectivement pour chaque catégorie de patients (4). Les particularités introduites dans ce protocole pour améliorer le traitement des localisations méningées sont : l’utilisation du MTX à 8g/m2 en perfusion de 4 heures (au lieu de 3g/m2 dans les protocoles précédents), des injections intrathécales triples répétées, ainsi qu’une consolidation par des cures de CYVE (cytarabine à hautes doses et en perfusion continue associée au VP 16). L'étude LMB 89 (1989-1996) et individualise trois groupes thérapeutiques stratifiés selon l’extension de la maladie et à la réponse à la chimiothérapie évaluée dès le premier cycle. - Le groupe A pour les formes très favorables (stades 1 réséqués et 2 abdominaux) prévoit un traitement sans prophylaxie neuroméningée, très court, limitant les séquelles thérapeutiques. - Pour les patients du groupe B (stade 1 non réséqués et stade 2 non abdominaux, stade 3 et 4 sans atteinte neuroméningée et avec infiltration médullaire < 70% de cellules de Burkitt), le traitement est équivalent au bras court du LMB 84. L'objectif est d'identifier de nouveaux facteurs pronostiques. - Le groupe C (stade 4 avec infiltration médullaire massive et/ou atteinte neuroméningée et les LAL3) avait pour objectif de reproduire les très bons résultats du LMB 86 en supprimant l'irradiation encéphalique en l'absence d'atteinte neuroméningée initiale. Les résultats du LMB 89 récemment publiés (5) sur 561 enfants sont remarquables comme l'attestent les survies globales à 5 ans (OS) des différents groupes : - groupe A : OS = 100% - groupe B : OS = 94% - groupe C : OS = 87% pour les stades 4 et 88% pour les LAL3 Les facteurs pronostics défavorables identifiés dans cette étude et dans le groupe B (groupe comportant 386/561 enfants) sont un taux de LDH élevé, la non réponse au COP et un âge > 15 ans. Pour le groupe C, l’atteinte neuroméningée est toujours de pronostic défavorable. 2 - Résultats du protocole LMB chez l'adulte 2.1. Une étude rétrospective (6) a porté sur 65 observations d'adultes ayant un lymphome de Burkitt ou une leucémie à cellules de Burkitt et traités selon le schéma du protocole pédiatrique LMB. Dix centres d'hématologie français ont participé à ce travail. Les patients avaient entre 17 et 65 ans. Douze patients avaient 40 ans ou plus. Seuls les patients avec une sérologie VIH négative et n'ayant jamais été traités ont été inclus. Dans la classification de Murphy, 11 patients (17%) avaient un stade 1 et 2, 26 (40%) avaient un stade 3, 14 (21,5%) avaient un stade 4 et 14 (21,5%) une LAL3. Douze patients avaient une atteinte initiale du système nerveux central (SNC). Trente cinq patients ont été traités selon le protocole LMB 84 et 23 selon le LMB 86. Sept patients ont reçu l'induction du LMB 84 suivie de la consolidation du LMB 86. En outre, 4 patients ont reçu une irradiation des sites initialement atteints. L'irradiation du SNC a été effectuée chez 21 patients dont 8 avaient une atteinte neuroméningée initiale. Dix neuf patients ont suivi une procédure de greffe médullaire : 13 en première rémission complète (RC), 3 en 2ème RC 3 en phase évolutive de la maladie. Au total, 58 (89%) patients ont obtenu une RC. Trois échecs thérapeutiques initiaux et 4 décès toxiques ont été enregistrés. Huit patients ont rechuté entre 2 et 30 mois après la RC. La survie globale tous stades confondus est de 73,8% (43/65) avec une médiane de survie de 30 mois. La survie par stades (St) de Murphy est : St 1 et 2=100% ; St 3=80,7% ; St 4=79% et LAL3=36%. Cependant, si on reclasse les patients avec la définition de LAL retenue par le protocole actuel ( >30% blastes dans la moelle), il y a 24 LAL, 14 sont vivants en RC (58%). Parmi les 10 décédés : 3 toxicités précoces, 2 toxicités post greffe, 2 échecs tumoraux initiaux et 3 rechutes dont 2 post greffe. Le groupe des patients greffés en 1ère RC n'a pas une survie meilleure : parmi les 13 patients greffés en 1ère RC, 7 sont vivants entre 23 et 58 mois (médiane de suivi = 39 mois) après le diagnostic initial alors que 31 patients sont vivants dans le groupe des 37 patients non greffés en RC 1 (médiane de suivi = 37 mois). Trois patients ont été greffés en 2ème RC : 2 patients sont vivants à 12 et 60 mois. Les 3 patients greffés en phase évolutive de la maladie sont décédés. Une autre étude (7) avait confirmé ces résultats intéressants puisque chez 14 patients porteurs de Lymphome de Burkitt de l'adulte stade 3-4, traités selon le LMB81-84, on obtient des résultats comparables avec 100% de RC, 71% de survie globale à 60 mois. 2.2. Les résultats du protocole LMB 95 sont maintenant disponibles sur l’ensemble des patients. Tous les patients vivants ont un suivi > 12 mois (médiane 32, extrêmes : 12-64 mois ). 89 patients ont été enregistrés. 17 patients ont été exclus (10 cas pour révision histologique en lymphome B (1 lymphome de bas grade transformé, 8 lymphomes diffus B à grandes cellules, 1 lymphome du manteau), 6 cas pour LAL (dont 5 LAL3) et un cas pour insuffisance hépatocellulaire en rapport avec une hépatopathie chronique). Caractéristiques des patients : 7 Age médian : 33 ans (extrêmes : 18-76 ans ). Sexe : homme (59), femme (13). Stade selon la classification du protocole (A : 6, B : 50, C : 16 dont 10 patients avec atteinte du système nerveux central). LDH élevées 60 % des cas. Maladie Bulky (masse > 10 cm) : 22 patients. Une relecture histologique a été possible dans 67 cas (58 lymphomes de Burkitt typique et 9 atypiques). Résultats thérapeutiques : Dans le groupe A ou les patients étaient traités par 3 cycles de COPAD, 2/6 patients ont rechuté (un décédé de la maladie) ce qui est comparable aux résultats du groupe B. Dans le groupe B ou les patients étaient tous traités par 1 cycle de COP puis 2 cycles de COPADM et, en fonction de la réponse au COP évaluée à J7 du COP, recevaient soit une consolidation par CYM (patients répondeurs au COP), soit une consolidation par CYVE (patients non répondeurs au COP), il a été observé que la non réponse au COP est significativement associée à un pronostic défavorable. La survie globale était de 48% (95% CI, 23%-74%) pour les non-répondeurs et 82% (95% CI, 69%-95%) pour les répondeurs au COP; P = 0.01). Les événements liés à la maladie surviennent en fin de procédure thérapeutique (réponse partielles ou rechutes). C’est dans ce bras que sont survenus des décès toxiques imputables au traitement (infection = 4, liés au méthotrexate = 2). Dans le groupe C, les événements surviennent essentiellement au moment du CYVE (progression de la maladie). 5/16 patients ont présentés une progression. Dans ce groupe, les événements surviennent donc au cours du traitement dans les premières semaines avant l’irradiation prophylactique ou le cycle de fin de traitement. La survie globale et l’EFS sont de 70% (95% CI, 59%-81%) et de 65% (95% CI, 54%-77%) pour les 72 patients. Groupe A: OS et EFS :83% (95% CI, 53%-99%) et 67% (95% CI, 23%-99%) Groupe B : OS et EFS : 70% (95% CI, 57%-83%) et 66% (95% CI, 52%-79%) Groupe C : OS et EFS : 67% (95% CI, 43%-92%) et 62% (95% CI, 35%-89%) Il n’y a pas de différence de survie globale selon les stades cliniques de murphy, d’Ann Arbor et entre les groupes A, B et C (P=0,72). Toxicité : N° cycles transfusion GR Plaquettes Mucite grade 3 grade 4 Neutropénie fébrile infection sévère Life threatening DC toxiques COPAD COPADM CYM CYVE 18 0% 0% 0% 0% 130 48% 17% 9% 5% 89 45% 27% 2% 2% 25 72% 56% 12% 0% 6% 0% 0% 0 42% 18% 3% 4 26% 8% 0% 0 32% 20% 0% 0 Six des 72 patients sont décédés de toxicité. Tous les décès toxiques sont survenus dans le groupe B. Parmi les décès toxiques, 2 sont directement en rapport avec une toxicité rénale imputable au méthotrexate haute dose, 4 sont en rapport avec un événement septique (1 pneumocystose, 1 SDRA et deux choc septique bactérien). Facteurs pronostics pour la survie (analyse multivariée) : Age : P = 0,03 (seuil à 33 ans qui représente l’age médian de la population) LDH : P = 0,03 Pour le groupe B Réponse au COP : P = 0,01 8 Age : P = 0,01 LDH : P = 0,01 Six patients sont en vie après événement. Dans 4 cas, il s’agit de modifications de protocole alors que le patient était en RC ou Rcu (1 irradiation de clôture, 3 intensifications en Rcu). Dans 1 cas, il s’agit d’un deuxième cancer. Dans 1 cas, il s’agit d’un des deux patients ayant rechuté après traitement dans le groupe A, ayant bénéficié d’une intensification thérapeutique en rechute chimiosensible. Les résultats des intensifications thérapeutiques sont les suivants (9 patients) 3 consolidations chez des patients en Rcu (violation protocole) : 3 patients vivants en RC1. 1 rechutes encore chimiosensibles: 1 patient vivant en RC2 (1 groupe A). 5 non répondeurs : 0 patient vivant après autogreffe ou allogreffe (n = 2). Ces résultats semblent donc montrer ce qui avait déjà été observé par la SFOP c’est à dire qu’une intensification dans le cadre d’une maladie résiduelle encore chimiosensible permet d’obtenir des résultats satisfaisants ce qui n’est pas le cas lors d’une maladie non contrôlée par la chimiothérapie. Au total : 1- le taux de rechute dans le groupe A ainsi que la faible effectif de ce groupe incite a proposer que ces patients soient traités dans le même groupe que les patients sans atteinte neuroméningée ou médullaire. 2- les patients non répondeurs au COP présentent des rechutes en fin de traitement. 3- les événements dans le groupe C surviennent en cours de traitement et doivent faire modifier précocement le traitement en intensifiant celui-ci (aucun décès toxique observé dans ce bras). 3 -Autres protocoles de traitement proposés pour les adultes ayant un lymphome de Burkitt L'attitude thérapeutique chez l'adulte ayant un lymphome de type Burkitt n'est pas clairement établie : ces lymphomes sont parfois étudiés en même temps que les autres types de lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH) agressifs c'est-à-dire d'histologie de grade de malignité intermédiaire ou élevée selon la formulation internationale à usage clinique (8). Il semble pourtant intéressant de les distinguer des autres types histologiques de lymphomes pour deux raisons : d'une part, ils présentent des caractéristiques cytogénétiques propres telles que les translocations t(8,14), t(8,2), t(8,22) (9), d'autre part, leur évolution se caractérise par une importante chimiosensibilité et par des rechutes précoces, avant un an, et fréquentes (8). Les séries de lymphomes à petites cellules non clivées rapportées dans la littérature sont souvent petites. Les résultats sont de l'ordre de 60% et chutent entre 0 et 29% dans les formes étendues de la maladie (17,18,19, 22). Récemment, des schémas thérapeutiques voisins de celui du LMB ont montrés des résultats analogues au LMB-95 dans des populations de patients adultes (23, 24, 25). Les taux de survie dans ces études sont analogues à celles du LMB mais aucun facteur pronostic n’a pu être identifié à la différence du LMB-95. 4- Etat actuel des connaissances sur le rôle éventuel du Rituximab dans le lymphome de Burkitt L’impact récent de l’utilisation concomitante du Rituximab en association à une chimiothérapie de type CHOP dans les lymphomes agressifs B de l’adulte en terme de survie pose la question de l’intérêt éventuel de l’association rituximab-LMB dans les lymphomes de Burkitt (26). Actuellement peu de données son disponibles sur l’activité du rituximab dans les 9 lymphomes de Burkitt. Seules quelques cas cliniques ou le rituximab a été utilisé seul ou en association à une chimiothérapie sont disponibles, mais ces cas semblent montrer que le rituximab pourrait être actif dans cette entité de lymphome (27, 28, 29). L’expérience récente en phase II du MD Anderson ou le rituximab a été associé à une chimiothérapie de type Hyper CVAD semble aussi suggérer l’intérêt éventuel de cette association. Il n’y a pas eu jusqu'à présent d’étude permettant d’évaluer précisément si le rituximab améliorait l’efficacité d’une chimiothérapie courte séquentielle dans les lymphomes de Burkitt (29). L’objet du LMB 2002 est de tester l’intérêt de l’utilisation du rituximab dans les lymphomes de Burkitt/LAL3 en association à un schéma de type LMB-95. II - METHODOLOGIE - Il s’agit d’un protocole ouvert, randomisé, de phase III, avec Bénéfice Individuel Direct (BID) ouvert, multicentrique et internationale comparant un traitement de type LMB95 à un traitement de type LMB95 plus rituximab (cf schéma) Bras LMBA02 : Bras de référence group prephase induction phase consolidation phase maintenance B COP COPADM COPADM n° 1 n° 2 CYM n° 1 CYM n° 2 m1 C COP COPADM COPADM n° 1 n° 2 CYVE n° 1 CYVE n° 2 m1 m2 m3 m4 cranial RT if CNS +(18 Gy ) 10 Bras LMB 02-Mab : Les patients recevront à J0 et J6 des deux cycles de COPADM une injection de Ritux = Rituximab (Mabthera, 375 mg/m2, maximum 800 mg), soit 4 injections de Rituximab au total durant leur traitement. group prephase B COP induction phase COPADM COPADM n° 1 n° 2 Ritux J0 et J6 C COP maintenance CYM n° 1 CYM n° 2 m1 CYVE n° 1 CYVE n° 2 m1 m2 m3 m4 Ritux J0 et J6 COPADM COPADM n° 1 n° 2 Ritux J0 et J6 consolidation phase Ritux J0 et J6 cranial RT if CNS +(18 Gy ) III – OBJECTIF DE L'ÉTUDE LMBA02 - Evaluer l’intérêt du Rituximab en association avec la chimiothérapie dans le traitement des lymphomes de Burkitt et des LAL 3 de l'adulte HIV(-). L’objectif principal sera l’EFS. Le Rituximab sera délivré à J0 et J6 des deux cycles de COPADM soit 4 doses au total. IV - CLASSIFICATION - DEFINITION DE GROUPES les lymphomes sont classés en deux groupes (groupes B et C) qui reçoivent des thérapeutiques d'intensité croissante selon le risque tumoral de chacun de ces groupes. Pour les patients de 40 ans ou plus traités dans le groupe C devant donc recevoir les traitements les plus aggressifs, les doses des drogues les plus toxiques sont adaptées. Les différents groupes font référence à la classification de Murphy (Annexe). Cette classification paraît plus adaptée que celle d'Ann Arbor pour les lymphomes de type Burkitt au cours desquels les localisations extra ganglionnaires sont très fréquentes et ne sont pas toujours associées à une localisation ganglionnaire. Dans ces cas, la distinction entre les stades IE ou IIE et IV d'Ann Arbor est imprécise (11, 12). Ces deux classifications figurent en annexes. 1 - Groupe B Il s’agit des lymphomes de Burkitt sans atteinte neuro-méningée ni médullaire incluant les stades 1, 2 et 3 de Murphy 2 - Groupe C 11 Seront dans le groupe C, les lymphomes de Burkitt avec envahissement médullaire et/ou atteinte neuro-méningée (définie par la présence de blastes dans le LCR, par la paralysie d’un ou plusieurs nerfs crâniens (y compris une houppe du menton), la paraplégie, ou d’une épidurite tumorale). Pour ce protocole, le groupe C a été divisé en 6 sous-groupes selon l’âge et l’atteinte du SNC du fait du risque de toxicité élevé du méthotrexate et de l’aracytine chez les patients avec atteinte du SNC: Le sous groupe C1 est réservé aux patients de moins de 40 ans sans atteinte du SNC. Le sous groupe C2 est réservé aux patients de moins de 40 ans avec atteinte du SNC. Le sous groupe C3 est réservé aux patients entre 40 et 60 ans sans atteinte du SNC. Le sous groupe C4 est réservé aux patients entre 40 et 60 ans avec atteinte du SNC. Le sous groupe C5 est réservé aux patients de plus 60 ans sans atteinte du SNC. Le sous groupe C6 est réservé aux patients de plus de 60 ans avec atteinte du SNC. V - CRITERES D’INCLUSION • Age : Tous les patients âgés de plus de 18 ans, porteurs d'un lymphome de Burkitt (typique ou variant) et LAL 3 non antérieurement traité et ayant une sérologie HIV négative. • Histologie : Les lymphomes classés histologiquement ou cytologiquement dans la famille Burkitt (incluant les lymphomes de Burkitt typiques ou variant selon la nouvelle classification OMS). • Patient ayant donné son consentement éclairé. VI - CRITERES DE NON INCLUSION • Age < 18 ans • Histologies autres que celles acceptées dans les critères d'inclusion. • Patient ayant une sérologie HIV+, Hépatite B+ (en dehors d’une vaccination), Hépatite C+. • Contre-indication à un traitement par une anthracycline : - présence d’extra-systoles ventriculaires nécessitant un traitement, - fraction d’éjection ventriculaire inférieure à 50% - antécédents d’infarctus du myocarde récent. • Contre indication à un traitement par les corticoïdes : psychose grave • Insuffisance rénale sévère connue antérieurement, non liée à la maladie : créatinine > 150 µmol/l • Cirrhose hépatique et insuffisance hépato-cellulaire non liée au processus tumoral. • Patient antérieurement traité par chimiothérapie ou par radiothérapie • Antécédents de cancer sauf basocellulaire ou col non invasif • Antécédents de transplantation d’organes ou autres causes d’immuno-suppression sévère. • Patient ne pouvant pas être astreint à une surveillance régulière. 12 • Femme enceinte (βHCG) ou allaitant. • Patient sous tutelle. VII - FACTEURS PRONOSTIQUES La valeur pronostique de certains facteurs sera étudiée de façon prospective : - Age, état général - "Performance Status" (Voir Annexe), Albuminémie - Volume tumoral - mesure des masses selon les 2 plus grands diamètres, nombre de sites envahis - Site de l'atteinte viscérale - LDH - Réponse au COP - Marqueurs cytogénétiques -Formes "variants" des lymphomes de type Burkitt VIII - BILAN INITIAL DIAGNOSTIC 1 - Bilan diagnostique Le diagnostic est fait soit sur la biopsie d'une masse tumorale, soit sur la cytologie d'un épanchement ou d'un frottis médullaire. Dans le cas des tumeurs abdominales étendues, il est préférable de se contenter d'une biopsie que de faire une exérèse tumorale large délétère et inutile, en dehors des cas de syndrome abdominal aigu. 2 - Anatomie pathologique et études biologiques Il semble indispensable que dans le cadre de cet essai thérapeutique se développent deux axes de travail étroitement liés, que sont l’analyse histopathologique de ces lymphomes/leucémies d’une part et leur comportement biologique d’autre part. 4.1. Analyse anatomo-pathologique Le Groupe d’Etude des Lymphomes de Burkitt constitué d’histo et de cytopathologistes se charge de constituer le panel de relecture des documents histocytologiques des patients inclus dans ce protocole. Ce panel est constitué par 5 histopathologistes ( J Bosq, M Raphaël, J Brière, A Martin, F Berger) et 3 cytologistes (P Felman, A Beauchamp-Nicoud, AL Bennaceur) Leur rôle est de confirmer le diagnostic de lymphome de Burkitt des cas inclus dans cet essai et de définir précisément les différents sous-types. Un phénotypage complet et précis est envisageable, effectué dans chaque centre si possible. Pour réaliser les analyses anatomo-pathologiques, il est indispensable que chaque centre incluant des patients dans cet essai adresse les documents histocytologiques au panel de relecture après inclusion des patients. 4.2. Approche biologique Une étude cytogénétique du caryotype de chaque tumeur est nécessaire et s’effectuera dans la mesure du possible localement. 3 - Matériel histologique, cytologique et tissulaire requis pour les malades inclus dans le Protocole LMBA-02 Le matériel doit être recueilli à l'inclusion du malade dans l'essai, avant le début du traitement et plus tard lors des rechutes. 3.1 - Matériel histologique et cytologique à visée diagnostic: 13 - Envoyer de préférence un bloc de paraffine (non fixé en Bouin si possible) représentatif de la lésion (il vous sera restitué après la fin de l'étude) ou bien 10 lames blanches silanées du bloc le plus représentatif - Envoyer au moins une lame colorée au MGG du ou des prélèvements tumoraux différents accompagnée des résultats de l’immunophénotype en cytométrie de flux. Ce matériel histologique et cytologique ainsi que la fiche histo-cytologique d'inclusion ci-jointe doivent être adressés à : Dr. Jacques BOSQ Département de Pathologie Institut Gustave-Roussy 39 Rue Camille Desmoulins 94805 VILLEJUIF Cedex - FRANCE Tél : 01.42.11.44.07 Fax : 01.42.11.52.64 3.2 - Matériel tissulaire, cellulaire et sérique congelé pour les études complémentaires Stocker si possible : - 1 à 3 fragments tissulaires tumoraux dont 1 en isopentane (-80°C) - des cellules en cas d'envahissement myélosanguin (DMSO à -180°C). IX – PROCEDURE DE RANDOMISATION Tous les patients seront randomisés par fax à un centre de randomisation unique pour l’intergroupe GELA-GOELAMS : Secrétariat GELA à paris Saint-Louis : Fax : +33 (0)1-42-49-99-72 En cas de problèmes, appeler le : +33(0)1-42-49-98-11 Randomisation avec Rituximab (bras LMBA02-MAB) ou sans Rituximab (bras LMBA02) Numéro de randomisation, groupe de traitement et CRF en retour de la fiche clinique de renseignement X – TRAITEMENT PROTOCOLE THÉRAPEUTIQUE - GROUPE B Lymphomes de Burkitt sans atteinte neuro-méningée ni médullaire. Note : Utilisation du G-CSF (page 26). Phase de cytoréduction initiale : COP Prévention du syndrome de lyse (ANNEXE 3, PAGE 39) . Cyclophosphamide 300 mg/m² IV J1 . Vincristine 1 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J7 . MTX + HC 15 mg IR J1 14 Ì Evaluation à J7 (Voir p 24) • Les répondeurs au COP poursuivent le schéma • Les non répondeurs au COP reçoivent le traitement de rattrapage (Voir page 25) Induction : 2 cures de COPADM + Rituximab selon randomisation 1. Bras standard COPADM1 : A commencer au plus tard à J8 du COP. . Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5 puis arrêt en 3J . Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . MTX HD 3 g/m² IV J1 + Ac. Folinique (Voir annexe 5) J2 à J6 . MTX + HC 15 mg IR J2 et J6 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 COPADM2 : à commencer à J18 du COPADM1 si GB > 2000 et plaquettes > 100.000 . Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5 puis arrêt en 3J . Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 et J6 . MTX HD 3 g/m² IV J1 + Ac. Folinique (Voir annexe 5) J2 à J6 . MTX + HC 15 mg IR J2 et J6 . Cyclophosphamide 1000 mg/m²/j IV J2, J3, J4 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 2. Bras Rituximab COPADM1 : A commencer au plus tard à J8 du COP. . Rituximab 375 mg/m² IV J0 et J6 . Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5 puis arrêt en 3J . Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . MTX HD 3 g/m² IV J1 + Ac. Folinique (Voir annexe 5) J2 à J6 . MTX + HC 15 mg IR J2 et J6 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 COPADM2 : à commencer à J18 du COPADM1 si GB > 2000 et plaquettes > 100.000 . Rituximab 375 mg/m² IV J0 et J6 15 . Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5 puis arrêt en 3J . Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 et J6 . MTX HD 3 g/m² IV J1 + Ac. Folinique (Voir annexe 5) J2 à J6 . MTX + HC 15 mg IR J2 et J6 . Cyclophosphamide 1000 mg/m²/j IV J2, J3, J4 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 Consolidation : 2 cures de CYM A commencer à J21 du COPADM2. Espacement entre les deux cycles : 21 jours. CYM : . MTX HD 3 g/m² IV J1 + Ac folinique J2 à J4 . MTX + HC 15 mg . Cytarabine 100 mg/m²/j en perf. continue . Cytarabine + HC 40 mg IR J2 J2 à J6 IR J7 Ì Evaluation après le CYM1 La rémission complète doit être obtenue au décours du CYM1. • En cas de masse résiduelle l'exérèse chirurgicale complète est souhaitable chaque fois que possible. Si le résidu est nécrotique, le patient est considéré en RC et poursuit le protocole. • En cas de persistance histologique de maladie active, le traitement de rattrapage est proposé (Voir annexe 8 page 43) Cycle de fin de traitement A commencer à J21 du CYM 2. . Prednisolone 60 mg/m² PO J1 à J5 . MTX HD 3 g/m² IV J1 . Ac. folinique J2 à J6 . MTX + HC 15 mg IR J2 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J1 et J2 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 . Vincristine 2 mg IV J1 16 Ì Evaluation de fin de traitement (Voir page 25) Au total, la prophylaxie neuro-méningée est assurée par 8 PL (MTX), 2 PL (ARA-C) et 5 cycles de chimiothérapie comportant du Methotrexate à 3 g/m². Durée du traitement = 14 semaines. Note : Utilisation du G-CSF cf page 26. PROTOCOLE THÉRAPEUTIQUE - GROUPE C Les patients sont stratifiés en fonction de l'âge: 1- patients âgés de moins de 40 ans 2-patients âgés de 40 à 60 ans. 3-patient âgés de > 60 ans Dans chacun de ces deux sous-groupes, les patients sont stratifiés en fonction de l'atteinte neuro-méningée, en deux catégories : - sans atteinte neuro-méningée. - avec atteinte neuro-méningée. Ainsi 6 sous-groupes seront individualisés : C1 : < 40 ans MO+ / SNC- C2 : < 40 ans MO± / SNC+ C3 : 40-60 ans MO+ / SNC- C4 : 40-60 ans MO± / SNC+ C5 : ≥ 60 ans MO+ / SNC- C6 : ≥ 60 ans MO+ / SNC+ La réponse au COP doit être évaluée à J7 (page 24) Note : Utilisation du G-CSF (page 26). SOUS GROUPE C1 (< 40 ans, moelle osseuse +, SNC -) Phase de cytoréduction initiale : COP . Cyclophosphamide 300 mg/m² IV J1 17 . Vincristine 1 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J7 . Prévention du syndrome de lyse (annexe 3, page 39) La prophylaxie neuro-méningée comporte du MTX 15 mg + ARAC 40 mg + Acétate d'Hydrocortisone 20 mg à J1 et J5. Induction : 2 cures de COPADM + Rituximab selon randomisation A commencer à J8 du COP. Dans le bras LMBA02-Mab, le Rituximab est délivré en association avec les deux premiers cycles de COPADM (J0 et J6). Quatre doses (2 doses au cycle COPADM1 et 2doses au cycle COPADM2) au total dans le bras Rituximab sont prévues. Le Rituximab sera délivré à la dose de 375 mg/m2 par injection (4 injections au total). COPAD M1 : . Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . MTX HD 3 g/m² IV J1 + Ac. folinique J2 à J6 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 . Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J5 puis arrêt en 3J COPADM2 : à commencer à J18 du COPADM1 si GB > 2 x 109/l et plaquettes > 100 x 109/l Idem COPADM1 sauf : . Cyclophosphamide : 1 g/m² /j J2, 3, 4 . Vincristine :1,4 mg/m2 (max 2 mg) J1 et J6 La prophylaxie neuro-méningée est poursuivie avec MTX 15 mg + ARAC 40 mg + Acétate d'Hydrocortisone 20 mg à J2 et J6 de la cure de COPADM1 et COPADM2. Consolidation 2 cures de CYVE le CYVE1 est à commencer à J21 du COPADM2 et le CYVE2 à J28 du CYVE1. CYVE : . Ara-C 50 mg/m²/12h en perfusion continue J1 à J5 (20h-8h) . Ara-C HD 3 g/m²/j IV J2 à J5 (8h-11h) . VP16 200 mg/m²/j IV J2 à J5 (14h-16h) 18 Ì Evaluation après le CYVE 1 Entretien L'entretien comporte 4 cures successives mensuelles à débuter à J28 du CYVE 2: Séquence 1 . Prednisolone 60 mg/m² PO J1 à J5 . MTX HD 3 g/m² IV J1 + AC folinique J2 à J4 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2J3 . Adriamycine 60 mg/m² IV J3 . Vincristine 2 mg IV J1 La prophylaxie neuro-méningée est poursuivie avec MTX 15 mg + ARAC 40 mg + Acétate d'Hydrocortisone 20 mg à J2. Séquence 2 . Ara-C 100 mg/m²/j SC J1 à J5 (en 2 injections à 12 h d'intervalle) . VP16 150 mg/m²/j IV J1 à J3 Séquence 3 Idem séquence 1. Séquence 4 Idem séquence 2. Ì Evaluation de fin de traitement (Voir page 26) Au total, la prophylaxie neuro-méningée est assurée par 8 PL triples avec 4 cycles de MTX à 3 g/m² et 2 cycles d'ARAC à 3 g/m². Durée du traitement = 26 semaines SOUS GROUPE C2 (< 40 ans, MO± , SNC +) Phase de cytoréduction initiale : COP . Cyclophosphamide 300 mg/m² IV J1 . Vincristine 1 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . Prednisolone 60 mg/m²/j PO ou IV J1 à J7 . Prévention du syndrome de lyse (annexe 3, page 39) Le traitement neuro-méningé comporte du MTX 15 mg + ARAC 40 mg + Acétate d'Hydrocortisone 20 mg à J1, J3 et J5. 19 Induction : 2 cures de COPADM + Rituximab selon randomisation A commencer à J8 du COP. Dans le bras LMBA02-Mab, le Rituximab est délivré en association avec les deux premiers cycles de COPADM (J0 et J6). Quatre doses (2 doses au cycle COPADM1 et 2doses au cycle COPADM2) au total dans le bras Rituximab sont prévues. Le Rituximab sera délivré à la dose de 375 mg/m2 par injection (4 injections au total). COPADM1 : . Vincristine 1,4 mg/m² (max 2 mg) IV J1 . MTX HD 8 g/m² IV J1 + Ac. folinique J2 à J6 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2, J3, J4 . Adriamycine 60 mg/m² IV J2 . Prednisolone 60 mg/m² PO ou IV J1 à J5 puis arrêt en 3J COPADM2 : à commencer à J18 du COPADM1 si GB > 2 x 109/l et plaquettes > 100 x 109/l. Idem COPADM1 sauf : . Cyclophosphamide : 1 g/m²/j J2, 3, 4 . Vincristine : 1,4 mg/m2 (max 2 mg) J1 et J6 Le traitement neuro-méningé est poursuivi avec MTX 15 mg + ARAC 40 mg + Acétate d'Hydrocortisone 20 mg à J2, J4 et J6 de la cure de COPADM1 et COPADM2. Consolidation 2 cures de CYVE le CYVE1 est à commencer à J21 du COPADM2 et le CYVE2 à J28 du CYVE1. CYVE : . Ara-C 50 mg/m²/12h en perfusion continue J1 à J5 (20h-8h) . Ara-C HD 3 g/m²/j IV J2 à J5 (8h-11h) . VP16 200 mg/m²/j IV J2 à J5 (14h-16h) Entretien L'entretien comporte 4 cures successives mensuelles à débuter à J28 du CYVE 2: Séquence 1 . Prednisolone 60 mg/m² PO J1 à J5 . MTX HD 8 g/m² IV J1 + AC folinique J2 à J4 . Cyclophosphamide 500 mg/m²/j IV J2J3 . Adriamycine 60 mg/m² IV J3 . Vincristine 2 mg IV J1 20 Le traitement neuro-méningé est poursuivi avec MTX 15 mg + ARAC 40 mg + Acétate d'Hydrocortisone 20 mg à J2. Irradiation du crâne (18 Gys jusqu'à C2) à commencer vers J10-J12. Séquence 2 . Ara-C 100 mg/m²/j SC . VP16 150 mg/m²/j IV J1 à J3 J1 à J5 (en 2 injections à 12 h d'intervalle) Séquence 3 Idem séquence 1. Séquence 4 Idem séquence 2. Au total, le traitement neuro-méningé est assuré par 11 PL triples avec 4 cycles MTX à 8 g/m², 2 cycles d'ARAC 3 g/m² et irradiation encéphalique à 18 Grays. Durée du traitement = 26 semaines. 21 XI - PATIENTS 40- 60 ANS Les modifications du protocole concernent les patients du groupe C. Sous groupe C3 (40-60 ans, moelle osseuse +, SNC-) On propose les doses maximales suivantes avec 8 PL triples (1 lors du COP, 2 lors du COPADM1+ Rituximab selon randomisation, 2 lors du COPADM2+ Rituximab selon randomisation, 1 par séquence 1 de l’entretien) : . Ara-C : 2g/m² IV de J2 à J5 du CYVE . MTX : 3 g/m² IV à J1 du COPADM; à J1 de la séquence 1 (entretien) Dans le bras LMBA02-Mab, le Rituximab est délivré en association avec les deux premiers cycles de COPADM (J0 et J6). Quatre doses (2 doses au cycle COPADM1 et 2doses au cycle COPADM2) au total dans le bras Rituximab sont prévues. Le Rituximab sera délivré à la dose de 375 mg/m2 par injection (4 injections au total). Sous groupe C4 (40-60 ans, moelle osseuse ±, SNC +) On propose les doses maximales suivantes, avec 11 PL triples (3 lors du COP, 3 lors du COPADM1+ Rituximab selon randomisation, 2 lors du COPADM2+ Rituximab selon randomisation, 1 par séquence 1 de l’entretien) + irradiation encéphalique à 18 Grays : . Ara-C : 2 g/m² IV de J2 à J5 du CYVE . MTX : 3 g/m² IV à J1 des 2 cycles de COPADM 3 g/m² IV à J1 des 2 cycles d’entretien (séquence 1) Dans le bras LMBA02-Mab, le Rituximab est délivré en association avec les deux premiers cycles de COPADM (J0 et J6). Quatre doses (2 doses au cycle COPADM1 et 2doses au cycle COPADM2) au total dans le bras Rituximab sont prévues. Le Rituximab sera délivré à la dose de 375 mg/m2 par injection (4 injections au total). 22 XII - PATIENTS DE PLUS DE 60 ANS Les modifications du protocole concernent les patients du groupe C. Sous groupe C5 (>60 ans, moelle osseuse +, SNC-) On propose les doses maximales suivantes avec 5 PL triples (1 lors du COP, 2 lors du COPADM1+ Rituximab selon randomisation, 2 lors du COPADM2+ Rituximab selon randomisation) : . Ara-C : 1g/m² IV de J2 à J5 du CYVE . MTX : 2 g/m² IV à J1 du COPADM; à J1 de la séquence 1 (entretien) . CPM : 1,5 g/m² dose totale par cure Dans le bras LMBA02-Mab, le Rituximab est délivré en association avec les deux premiers cycles de COPADM (J0 et J6). Quatre doses (2 doses au cycle COPADM1 et 2doses au cycle COPADM2) au total dans le bras Rituximab sont prévues. Le Rituximab sera délivré à la dose de 375 mg/m2 par injection (4 injections au total). Sous groupe C6 (>60 ans, moelle osseuse ±, SNC +) On propose les doses maximales suivantes, avec 5 PL triples (1 lors du COP, 2 lors du COPADM1+ Rituximab selon randomisation, 2 lors du COPADM2+ Rituximab selon randomisation) + irradiation encéphalique à 18 Grays : . Ara-C : 1,5 g/m² IV de J2 à J5 du CYVE . MTX : 3 g/m² IV à J2 des 2 cycles de COPADM 1 g/m² IV à J1 des 2 cycles d'entretien . CPM : 1,5 g/m2 dose totale par cure Dans le bras LMBA02-Mab, le Rituximab est délivré en association avec les deux premiers cycles de COPADM (J0 et J6). Quatre doses (2 doses au cycle COPADM1 et 2doses au cycle COPADM2) au total dans le bras Rituximab sont prévues. Le Rituximab sera délivré à la dose de 375 mg/m2 par injection (4 injections au total). 23 XIII- PROCEDURES D’EVALUATION DU TRAITEMENT 1 - Bilan initial : Le diagnostic est fait soit sur la biopsie d'une masse tumorale, soit sur la cytologie d'un épanchement ou d'un frottis médullaire. Dans le cas des tumeurs abdominales étendues, il est préférable de se contenter d'une biopsie que de faire une exérèse tumorale large délétère et inutile, en dehors des cas de syndrome abdominal aigu. Examen clinique complet avec détermination du performance status NFS, LDH, albuminémie, ionogramme sanguin et urinaire, phosphorémie, uricémie, calcémie, magnésémie, bilan hépatique, hémostase Myélogramme + biopsie médullaire si le myélogramme est normal, PL, radiographie de thorax, échographie abdominale, examen ORL. TDM abdominal et /ou échographie abdominale si celle-ci peut être faite dans de bonnes conditions (mensurations du syndrome tumoral),(Leclerc, 1991), IRM cérébrale en cas d’atteinte neuro-méningée. TDM ORL pour mesurer la tumeur et son extension si atteinte ORL initiale . 2 - Avant chaque cure de traitement dans les deux bras Examen clinique complet avec détermination du performance status NFS, LDH, albuminémie, ionogramme sanguin, phosphorémie, uricémie, calcémie, bilan hépatique, hémostase (fibrinogène, TP, TCA) 3 - Bilan d’évaluation de la réponse en cours de traitement : Deux évaluations sont prévues pour les groupes B et C pendant le traitement et une en fin de traitement 1-Une évaluation à J7 de COP : guide la consolidation dans le groupe B 2-Une évaluation après CYM 1 (groupe B) et CYVE 1 (groupe C) : place de la chirurgie en cas de masse résiduelle 4-Une évaluation en fin de traitement Stratégie en fonction des évaluations en cours de traitement Evaluation à J7 du COP Groupe C : La réponse au COP doit être évaluée à J7 mais les patients n’auront pas de modification de traitement selon la réponse. Groupe B : 1- Pour les patients du groupe B répondeurs au COP, la rémission complète doit être obtenue au décours du CYM1, l'exérèse chirurgicale (complète si possible) avant le cycle suivant de chimiothérapie (dans les 21 jours suivant le CYM1), doit permettre de savoir si le résidu est entièrement nécrosé ou encore tumoral. S'il est nécrosé, le patient est considéré en RC et poursuit le 24 protocole. En cas de rémission incomplète (histologique) le traitement est intensifié avec un BEAM (ANNEXE 8, PAGE 43) + greffe de cellules hématopoïétiques si âge < 60 ans. L’intensification est précédée d'une ou de 2 cures de CYVE. 2- Les patients du groupe B n'ayant pas répondu au COP (stabilisation ou progression = réponse inférieure à 20%) recevront deux cures de CYVE au moment de la consolidation, et pourront recevoir un traitement de consolidation/rattrapage par une chimiothérapie intensive suivie de greffe de cellules souches hématopoïétiques qui aura lieu en place du cycle de fin de traitement si âge < 60 ans (Protocole BEAM, ANNEXE 8, PAGE 43). Les cellules souches hématopoïétiques seront collectées après le premier CYVE. Evaluation à mi-traitement après CYM1 (groupe B) ou CYVE 1 (groupe C) : La rémission complète doit être obtenue au décours du CYM 1 / CYVE 1. Si il existe une masse résiduelle, l'exérèse chirurgicale (complète si possible) avant le cycle suivant de chimiothérapie (dans les 21 jours suivant le CYM 1 / CYVE 1), doit permettre de savoir si le résidu est entièrement nécrosé ou encore tumoral. S'il est nécrosé, le patient est considéré en RC et poursuit le protocole. En cas de rémission incomplète (histologique) le traitement de consolidation/rattrapage avec un BEAM (ANNEXE 8, PAGE 43) + greffe de cellules hématopoïétiques si âge < 60 ans pourra être proposer. L’intensification est précédée d'une ou de 2 cures de CYVE. Les cellules souches hématopoïétiques seront collectées après CYVE. Le bilan comportera à J7 du COP et après CYM1 (groupe B) ou CYVE 1 (groupe C) : Examen clinique complet avec détermination du performance status NFS, LDH. Myélogramme, PL (si atteinte initiale). Mensuration des cibles évaluables : en cas d’atteinte digestive initiale TDM abdominal et /ou échographie abdominale si celle-ci peut être faite dans de bonnes conditions (mensurations du syndrome tumoral) (Leclerc, 1991). TDM ORL, examen ORL, pour mesurer la tumeur et son extension si atteinte ORL initiale. IRM cérébrale en cas d’atteinte neuro-méningée si atteinte du SNC initialeau moment de CYM1/CYVE1 mais pas à J7 de COPq. . 3 - Bilan d’évaluation de la réponse en fin de traitement : Examen clinique complet avec détermination du performance status NFS, LDH, ionogramme sanguin, bilan hépatique. Myélogramme + biopsie médullaire si le myélogramme est normal, PL, radiographie de thorax, échographie abdominale, examen ORL. TDM abdominal en cas d’atteinte digestive initiale et /ou échographie abdominale, IRM cérébrale en cas d’atteinte neuro-méningée si atteinte du SNC initiale. TDM ORL si atteinte ORL initiale. 3 - Surveillance après traitement : Pendant la première année : tous les 3 mois Examen clinique complet avec détermination du performance status 25 NFS, LDH, ionogramme sanguin . TDM abdominal en cas d’atteinte digestive initiale et /ou échographie abdominale si celle-ci peut être faite dans de bonnes conditions (mensurations du syndrome tumoral), IRM cérébrale en cas d’atteinte neuroméningée si atteinte du SNC initiale. TDM ORL si atteinte ORL initiale. Pendant la deuxième année : tous les 6 mois Examen clinique complet avec détermination du performance status NFS, LDH, ionogramme sanguin . TDM abdominal en cas d’atteinte digestive initiale et /ou échographie abdominale si celle-ci peut être faite dans de bonnes conditions (mensurations du syndrome tumoral), radio de thorax (F+P). Tous les ans pendant 5 ans Examen clinique complet avec détermination du performance status NFS, LDH, ionogramme sanguin . XIV -PROCEDURES D’EVALUATION POUR LA REPONSE AU TRAITEMENT 1-Evaluation de la réponse à la chimiothérapie initiale COP. La réponse au COP doit être évaluée à J7 du COP et sera définie par : Pour les lésions mesurables : une diminution d’au moins 20% des cibles tumorales mesurables (mensuration des deux diamètres). Pour les lésions non mesurables : SNC : disparition des cellules lymphomateuses dans le LCR. Sang circulant : diminution de 80% des cellules de Burkitt en valeur absolue. Myélogramme : moins de 20% de cellules de Burkitt. 2-Evaluation de la réponse au traitement chimiothérapique de type LMB (en cours et en fin de traitement) La réponse complète sera définie par la disparition de tout signe clinique, radiologique et biologique du lymphome (incluant myélogramme et/ou biopsie médullaire, PL). La réponse partielle sera définie par la persistance d’une ou plusieurs masses tumorales initiales ayant diminuée de plus de 50% (produit des plus grands diamètres). L’échec de traitement sera défini par la persistance d’une atteinte du système nerveux central ou d’une atteinte médullaire ou par la persistance d’un ou plusieurs masses tumorales avec une diminution de moins de 50%. La durée en jours jusqu'à l’échec du traitement sera définie par la période entre la date de randomisation pour le traitement et l’arrêt du traitement, soit pour toxicité, échec ou décès quel que soit l’événement apparaissant en premier. La survie globale sera définie par le temps entre la date de randomisation et le décès du patient quelle qu’en soit la cause. XV - UTILISATION DES FACTEURS DE CROISSANCE, PREVENTION DU SYNDROME DE LYSE Le lénograstime (G-CSF glycosylé, Granocyte®) est recommandé à partir de J+7 jusqu'à la sortie d'aplasie définie par un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 0.5 x 109/l, 3 jours de suite. La dose souhaitée est de 150 µg/m2. 26 Granocyte® sera employé après toute chimiothérapie cytopéniante, c'est à dire l'induction par le COPADM, la consolidation par le CYVE ou le CYM et les séquences d'entretien, dont certaines comportent du Methotrexate à haute dose. La prévention du syndrome de lyse tumoral est nécessaire dans les lymphomes de Burkitt et les LAL3 au diagnostic et en début de traitement. Les règles de prévention sont détaillées dans l’annexe 3, page 39. XVI-EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES XVI-1 RECUEIL DES DONNEES Tout événement intercurrent, clinique ou biologique, grave ou non, y compris l’aggravation d’un état préexistant survenant au cours d’un essai, qu’il soit lié ou non à la recherche, doit être noté dans le cahier d’observation aux pages prévues à cet effet. L’investigateur notera pour chaque évènement : π π π π π π π sa description aussi clairement que possible selon la terminologie médicale si l’événement est grave ou non l’intensité appréciée selon la classification NCI-CTC version 2 ou autre à préciser la date de début et de fin les mesures entreprises et la nécessité ou non d’un traitement correcteur s’il a conduit ou non à interrompre l’essai pour le patient son évolution. En cas d’événement non fatal, l’évolution devra être suivie jusqu'à la guérison ou le retour à l’état antérieur ou à la stabilisation d’éventuelles séquelles π la relation de causalité entre cet événement et le traitement à l’essai ou une contrainte liée à la recherche (période sans traitement, examens complémentaires demandés dans le cadre de la recherche etc ...) π la relation de causalité avec éventuellement, la pathologie traitée, une autre pathologie ou un autre traitement. XVI-2 CONDUITE A TENIR EN CAS D’ EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES (EIG) • Décès, événements susceptibles de mettre la vie en danger, événements indésirables graves attendus ou inattendus, terme d’alerte. L’investigateur informe l’Unité Fonctionnelle d’enregistrement Pharmacovigilant (UF de PV) : - de tous les décès, quelle que soit leur cause, y compris lorsqu’ils correspondent à une progression de la maladie traitée, - de tous les événements susceptibles de mettre la vie en danger, - de tous les événements indésirables graves attendus ou inattendus, qu’ils soient imputables ou non à la recherche - de tout terme d’alerte qui se produisent durant l’étude ou dans les 30 jours suivant la dernière administration du traitement/ou durant la période de suivi de l’essai telle que définie dans le protocole - de tout évènement grave susceptible d’être lié à la recherche sans limitation de délai. Dans tous les cas, la déclaration se fait par l’envoi à l’UF de PV du rapport initial d’événement indésirable grave (annexe 12 et cahier d’observation), documenté le plus précisément possible, daté et signé, par fax, e-mail ou courrier et en cas d’impossibilité par téléphone dans les 48 heures ouvrées suivant leur constatation. Tout appel téléphonique, doit être obligatoirement suivi par l’envoi du formulaire de rapport d’événements indésirables graves par fax ou par courrier, dans les délais prévus par la procédure opératoire. 27 Coordonnées de l’Unité Fonctionnelle d’enregistrement Pharmacovigilant : Adresse : Institut Gustave Roussy, Département de Pharmacie Clinique, Unité Fonctionnelle d’enregistrement Pharmacovigilant, 39 rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Tél : 01 42 11 61 00 ( 9H00 – 18h00 du lundi au vendredi, sauf jours fériés) Fax :01 42 11 61 50 E-mail : [email protected] Les investigateurs et les ARC pourront s’aider, pour remplir le formulaire d’événements indésirables graves, des annexes 14 (le minimum d’information pour une notification en urgence) et 13 (comment remplir un formulaire d’EIG). L’investigateur doit également joindre au rapport d’événement indésirable grave, à chaque fois que possible : π une copie du compte-rendu d’hospitalisation ou de prolongation d’hospitalisation π une copie du rapport d’autopsie π une copie de tous les résultats d’examens complémentaires réalisés, y compris les résultats négatifs pertinents en y joignant les valeurs normales du laboratoire π tout autre document qu’il juge utile et pertinent. Tous ces documents seront anonymisés. Parallèlement au formulaire, l’investigateur rédigera, si besoin, un rapport écrit sur cet EIG notamment en cas de décès ou de menace du pronostic vital inattendu dans les 72 heures suivantes (conformément à la législation en vigueur). Des compléments d’informations pourront être demandés (par fax, par téléphone ou lors d’une visite) par le moniteur et/ou le médecin pharmacovigilant. L’UF de PV est responsable de la notification à l’AFSSAPS des événements indésirables graves susceptibles d’être dus à la recherche biomédicale entrant dans le cadre de la loi Huriet pour les essais dont l’Institut Gustave Roussy est le promoteur (IGR et centres participants) ou dont la pharmacovigilance est confiée contractuellement à l’IGR . Tout désaccord entre l’investigateur et le promoteur sur l’existence d’un lien entre l’EI et le traitement à l’étude sera spécifié lors de la notification, conformément aux recommandations de la loi HURIET. • Suivi de l’EIG et envoi des follow-up L’investigateur est responsable du suivi médical approprié des patients jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l’effet ou jusqu’au décès du patient. Cela peut impliquer parfois que ce suivi se prolonge après la sortie du patient de l’essai. ¾ Il transmet les informations complémentaires à l’UF de PV à l’aide d’un formulaire de déclaration des EIG (en cochant la case Suivi N°… pour préciser qu’il s’agit d’un follow-up et non d’un rapport initial) dans les 48 heures suivant leur obtention. ¾ Il transmet également le rapport final à la résolution ou à la stabilisation de l’EIG. ¾ Il conserve les documents concernant l’effet indésirable présumé afin de permettre, en cas de nécessité de compléter les informations précédemment transmises. ¾ Il répond aux demandes d’informations complémentaires du médecin pharmacovigilant afin de documenter l’observation initiale et met en œuvre les décisions de la DRT et du comité de PV en rapport avec le(s) EIG. XVI-3 CONDUITE A TENIR EN CAS D’EVENEMENTS INDESIRABLES NON GRAVES 28 Tout événement indésirable non grave survenant pendant la période de l’essai doit être porté sur un formulaire spécifique intégré au cahier d’observation (Non Serious AE Form) et suivi par l’investigateur et l’assistant de recherche clinique lors de ses visites de suivi, notamment pour connaître l’évolution et les actions entreprises. Le moniteur de l’essai ou l’investigateur principal informera régulièrement, lors de réunions de suivi de l’essai, le médecin pharmacovigilant des événements indésirables non graves ayant entraîné un arrêt du traitement ou qui sont inattendus. Il adresse à l’UFde PV en cours d’essai, en cas d’analyse intermédiaire, et à la fin de l’étude, la liste de tous les événements indésirables non graves rapportés pendant l’essai. Tous les événements indésirables non graves seront transmis par l’investigateur au promoteur avec les autres CRF et figureront dans les tableaux récapitulatifs du chapitre « tolérance» du rapport d’étude. XVI-4 PROCEDURE APRES L’ESSAI ¾ L’investigateur et l’ARC s’assurent que tous les EIG ont été rapportés à la pharmacovigilance. ¾ Ils transmettent à l’UF de PV à la fin de l’étude, la liste de tous les événements indésirables non graves enregistrés pendant l’essai et en particulier ceux qui sont inattendus ou qui ont entraîné un arrêt du traitement . ¾ Ils s’assurent que tous les documents sources relatifs aux EIG sont correctement classés et archivés avec les autres documents de l’essai pendant la durée prévue par la réglementation. ¾ Ils collaborent avec le responsable de l’essai (coordinateur, investigateur principal) et l’UF de PV à la discussion de la tolérance dans le rapport d’étude. ¾ A la fin de l’essai, avant le gel de la base COMETH, le responsable de l’essai et le pharmacovigilant s’assurent de la cohérence des EIG codés dans le logiciel de pharmacovigilance et la base de données cliniques. XVII- SORTIES PREMATUREES D’ESSAI Chaque sujet doit être suivi jusqu’au recueil de son critère d’évaluation Décrire les raisons d'arrêt prématuré de l'essai (toxicité, progression de la maladie, retrait de consentement, violation majeure de protocole, perdu de vue…) et indiquer la nature et la durée du suivi de ces patients. XVIII-ANALYSE STATISTIQUE ET DETERMINATION DU NOMBRE DE PATIENTS L'analyse statistique sera réalisées à l'Institut Gustave Roussy, Département de Statistiques Médicales par Serge Koscielny . Randomisation d’emblée Rituximab avec stratification selon réponse au COP et groupe B/C: Objectif principal bénéfice de survie/EFS de 15% Objectif : survie ou EFS. Il est attendu 15% d’augmentation de l’EFS dans le bras comportant le Rituximab α =0.05 bilat,β = 20 : 190 patients, β = 10 : 250 patients. Analyse triangulaire tous les ans sur 5 ans. La durée d'inclusion est de 5 ans et 250 patients porteurs de Lymphome de Burkitt typiques ou Burkitt like et de LAL3 sont attendus dans le recrutement de ce protocole. L’inclusion doit être faite impérativement dans les 72 heures après le début du COP. La randomisation des patients équilibrera la répartition des traitements dans chacune des 4 strates définies par la réponse au COP et par l’appartenance au groupe B ou au groupe C. 29 Les différents critères de jugement (EFS, survie, toxicités, etc… ) seront d’abord analysés globalement pour l’ensemble des 4 strates. Pour chaque critère, nous analyserons ensuite l’effet du traitement dans chaque strate. Les effets estimés au niveau de chaque strate seront ensuite poolés pour estimer un effet global tenant compte de la stratification. La puissance de l’étude a été déterminée globalement sans tenir compte de la stratification. Le fait de stratifier peut améliorer la puissance de l’étude [Palta 1985; Biometrics 1985;41:497-504.]. Le nombre de sujets ne sera a priori pas suffisant pour que des analyses séparées au niveau de chacune des 4 strates aient une puissance suffisante pour mettre en évidence des différences entre les bras de traitement. XIX- DEVIANTS DU PROTOCOLE On n'acceptera aucune exclusion. Les sujets inclus à tort et les sujets qui ne respecteront pas le protocole seront pris en compte dans l'analyse dans leur groupe de randomisation (analyse en intention de traiter). Afin de limiter le nombre de perdus de vue, l'investigateur de chaque centre se chargera de reconvoquer les malades ne s'étant pas présentés aux consultations de surveillance. XX -COUT ET SURCOUT DE LA RECHERCHE Les éventuels frais supplémentaires visés à l'article R.2038 du Code de la Santé Publique font l'objet d'une estimation précise à laquelle est jointe une prévision de financement disponible. La possibilité d’intégrer certains coûts est soumise au comite stratégique. Une convention négociée entre L’IGR et le représentant des établissements investigateurs est établie en tenant compte des moyens financiers dont dispose L’IGR dans le cadre de son activité de promotion. Cependant, l’IGR assure l'organisation de l'essai et la prise en charge de la fourniture du matériel suivant (protocole, cahier d'observation, dossier investigateur) nécessaire à la conduite de l'essai. Le matériel, les traitements,ou une prestation fournis par d'autres partenaires, doivent être précisés dans la convention de l'essai. XXI - ASSURANCE QUALITE ET COMITE INDEPENDANT Le promoteur est responsable de la mise en place d'un système d'assurance qualité décrit dans les procédures fédérales, afin que l'essai soit réalisé conformément au protocole et aux BPC. L’étude a été classée risque C. L’assurance qualité portera sur la vérification du CV des investigateurs associés et des moyens existant dans chaque centre pour la prise en charge de ces malades. -Le contrôle de qualité portera sur la vérification de l’intégralité des consentements informés et de tous les dossiers ayant comporté un décès toxique et de 30% des dossiers tirés au hasard lors de réunions d’investigateurs ou sur site. Une revue centralisée du critère d'efficacité (taux de réponse ou autre à préciser) sera réalisée par un comité d'experts indépendants. XXII-PROPRIETE DES DONNEES ET REGLES DE PUBLICATIONS Les résultats de cet essai sont la propriété exclusive de la L’IGR qui pourra les exploiter librement. Toutes les informations résultant de cet essai sont considérées comme confidentielles, au moins jusqu'à ce que l'analyse appropriée et le contrôle par le promoteur et l'investigateur coordonnateur soient achevés. Les résultats doivent être publiés ou présentés en mentionnant la promotion par L’IGR. l'accord du promoteur EST exigé avant toute communication. XXIII- ASPECTS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 30 L'essai clinique doit être conduit conformément aux principes éthiques de la déclaration d'Helsinki de 1964 révisée à Edimbourg en 2000, aux Bonnes Pratiques Cliniques de la Conférence Internationale d'Harmonisation (ICH–E6, 17/07/96), à la Directive Européenne (2001/20/CE) sur la conduite des essais cliniques, la loi Huriet modifiée (20/12/98) relative à la Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale ainsi qu'aux dispositions prévues par la Commission Nationale Informatique et Libertés (loi n°94-548 du 1/07/94 complétant la loi n°78-17 du 6/01/78). 31 XXIV- Comité Consultatif pour la Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) Le protocole d'essai clinique ainsi que les différents amendements ou toute information ou document jugé nécessaire par le promoteur sont soumis par l'investigateur coordonnateur de l'essai à l'avis d'un CCPPRB de la région où il exerce son activité (art. L. 1123-6). Les différents originaux des réponses écrites du CCPPRB doivent être transmises par le coordonnateur au promoteur. XXIII.2 Information et Consentement des participants Préalablement à la réalisation d'une recherche biomédicale sur une personne, le consentement libre, éclairé et exprès de celle-ci doit être recueilli après qu'elle ait été informée, par l'investigateur ou son représentant, de l'objectif de la recherche, du déroulement et de la durée de l'étude, des bénéfices, risques potentiels et contraintes de l'essai ainsi que de la nature du produit étudié et de l'avis donné par le CCPPRB (art. L. 1122-1). Le formulaire de consentement sera daté et signé personnellement par le patient et l'investigateur ou le médecin qui le représente (original archivé par l'investigateur, une copie sera remise au patient ou à son représentant légal). Le formulaire d'information et de consentement éclairé (annexe 10 et 11) destiné au patient doit être associé sur un même document afin d'éviter tout risque de contestation sur le contenu de l'information donnée. XXIII.3 Responsabilités des investigateurs L'investigateur principal de chaque établissement concerné s'engage à conduire l'essai clinique conformément au protocole qui a été approuvé par le CCPPRB. L'investigateur ne doit apporter aucune modification au protocole sans l'autorisation du promoteur et sans que le CCPPRB ait donné un avis favorable sur les modifications proposées. Il est de la responsabilité de l’investigateur principal : - de fournir au promoteur son curriculum vitae ainsi que ceux des co-investigateurs, d'identifier les membres de son équipe qui participent à l'essai et de définir leurs responsabilités, de démarrer le recrutement des patients après autorisation du promoteur, d'assurer le nombre requis de patients dans les limites de la période de recrutement établie. Il est de la responsabilité de chaque investigateur : - - de recueillir le consentement éclairé daté et signé personnellement par le patient avant toute procédure de sélection spécifique à l'essai, de compléter régulièrement les cahiers d'observation (CRF) pour chacun des patients inclus dans l'essai et de laisser à l'Assistant de Recherche Clinique (ARC) un accès direct aux documents-source afin que ce dernier puisse valider les données du CRF, de corriger et de signer les corrections des CRF pour chacun des patients inclus dans l'étude, d'accepter les visites régulières de l'ARC et éventuellement celles des auditeurs mandatés par le promoteur ou des inspecteurs des autorités de tutelle. Toute la documentation relative à l'étude (protocole, consentements, cahiers d'observation, dossier investigateur, etc…), ainsi que les documents originaux (résultats de laboratoire, radiologies, comptes-rendus de consultations, rapports d'examens cliniques pratiqués, etc.) doivent être détenus dans un lieu sûr et considérés comme du matériel confidentiel. L'archivage des données sera sous la responsabilité de l'investigateur et selon la législation en vigueur. Ce dernier devra conserver les données ainsi qu’une liste d'identification des patientes pendant une durée minimale de 15 ans après la fin de l’étude. 32 XXV- REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Lemerle J. Treatment of B-cell non Hodgkin's malignant lymphoma of Childhood in Europe. Recent and On-going studies. In Lenoir G, O'Connor G, Olweny CLM. Burkitt's lymphoma: A human Cancer Model. IARC Scientific Publication n° 60. Lyon 1985: 383-397. 2. 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Soussain C, Patte C, Ostronoff M, Delmer A, Rigal-Huguet F, Cambier N, Leprisé PY, François S, Cony-Makhoul P, Harousseau JL, Janvier M, Chauvenet L, Witz F, Pico JL. Small Noncleaved Cell Lymphoma and Leukemia in Adults. A retrospective study of 65 adults treated with the LMB pediatric protocols: Blood, 1995, 85 N°3: pp 664-674. 34 21. Bennet J.M, Catovsky D, Daniel M.T, Flandrin G, Galton Dag, Gralnick H.R, Sultan C. Proposed revised for the classification of acute myeloïd leukemia. Ann Int Med 1985, 103:626 - 629 22. Diviné M, Lepage E, Brière J, Pautier P, Dupriez B, Lederlin P, Mineur P, Tilly H, Blanc M, Audhuy B, Herbrecht R, Coiffier B, and Reyes F. Is the small non-cleaved-cell lymphoma histologic subtype a poor pronostic factor in adult patients ? A case-controlled analysis. J Clin Oncol 1996, 14, 1, 240. 23. Mead GM, Sydes MR, Welewski J, Grigg A, Hatton CS, Norbert P, Guarnaccia C, Lewis MS, McKendrick J, Stenning SP, Wright D. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt’s lymphoma : results of United Kingdom Lymphoma group LY06 study. Ann. Oncol. 13 : 1264-1274, 2002. 24. Lee AJ, Petroni GR, Schiffer CA, Freter CE, Johnson JR, Barcos M, Frizzera G, Bloomfield C, Peterson BD. Briefduration high-intensity chemotherapy for patients with small-non cleaved lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia : results of Cancer and Leukemia Group B study 9251. J. Clin. Oncol. 19 : 4014-4022, 2001. 25. Thomas DA, Cortes J, O’Brien S et al. Hyper_CVAD program in Burkitt’s type adult acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 17 : 2461-2470, 1999. 26. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, Morel P, Van Den Neste E, Salles G, Gaulard P, Reyes F, Lederlin P, Gisselbrecht C. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2002, 346 :235-242 27. 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Blood 2001, 16, 804a 35 ANNEXES XIX - ANNEXE 1 : PROTOCOLE D'ETUDES HISTOCYTOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES ANNEXE 1-1 ETUDES HISTO-CYTOLOGIQUES - Panel d'histopathologistes : J Bosq, M Raphaël, J Brière, A Martin, F Berger - Panel de cytologistes : P Felman, A Beauchamp-Nicoud, AL Bennaceur Les documents histologiques et/ou cytologiques de chaque patients inclus dans le LMBA 02 devront être adressé par chaque centre et seront examinés par le panel d'histo-cytologistes. Ces panels ont pour but de confirmer le diagnostic de Lymphome de Burkitt sur les critères morphologiques et immunohistochimiques de la classification de l’OMS. Les conclusions seront communiquées aux histopathologistes et aux cytologistes contributeurs après chaque réunion des panels. Pour réaliser cette relecture, il est indispensable au panel de disposer du bloc paraffine ainsi que de quelques lames cytologiques les plus représentatifs de la lésion histologique. Dans le cas ou le bloc ne serait pas disponible, 10 lames blanches histologiques représentatives de la lésion seront adressés. Ces documents histologiques seront également utilisés afin de poursuivre les investigations biologiques dans le cadre de l’intergroupe Burkitt (IGB) dont l’objectif est de mieux caractériser par tissue array les lymphomes de Burkitt. A adresser à Jacques Bosq, Département de Pathologie, IGR, 39 Rue C Desmoulins, 94805 Villejuif. : 01.42.11.44.10 Fax : 01.42.11.52.64 e-mail : [email protected] ) ) Lames histologiques représentatives : 1 HES + 10 lames blanches ou de préférence bloc de paraffine. Lames cytologiques représentatives : 1 lame colorée en MGG (ou plus) 36 ANNEXE 1-2 ETUDES CYTOGENETIQUES L'étude cytogénétique a pour objectif : - de déterminer si le réarrangement de la bande 8q24 est présent et le caractériser ; - de caractériser les anomalies chromosomiques récurrentes associées et les corréler aux différents variants morphologiques du lymphome de Burkitt ; - d’évaluer la signification pronostique de paramètres cytogénétiques. Elle est réalisée localement, un groupe d’étude cytogénétique sera constitué ultérieurement et contactera les cytogénéticiens impliqués. 37 ANNEXE 2 - Classification de Murphy et Classification d'Ann Arbor CLASSIFICATION DE MURPHY CLASSIFICATION D'ANN ARBOR Stade 1 : Atteinte d'un groupe ganglionnaire unique, ou Stade I : Atteinte d'un ganglion (I) ou d'un seul site extra tumeur unique extra lymphatique à l'exclusion du médiastin ganglionnaire (IE). et de l'abdomen Stade 2 : Atteinte de deux ou plusieurs groupes ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme. Une ou deux tumeurs extra lymphatiques avec ou sans envahissement ganglionnaire régional, d'un seul côté du diaphragme. Une tumeur digestive primitive localisée (ie complètement réséquable par une chirurgie limitée) sans ou avec seulement l'atteinte du premier relais ganglionnaire mésentérique et complètement réséquée. Stade II : Atteinte d'au moins deux aires ganglionnaires du même côté du diaphragme (II) ou d'une aire ganglionnaire et d'un site extra ganglionnaire d'un même côté du diaphragme (IIE). Stade 3 : Deux tumeurs extra lymphatiques ou plus de part et d'autre du diaphragme. Deux groupes ganglionnaires ou plus Stade III : Atteinte de plusieurs aires ganglionnaires, de part de part et d'autre du diaphragme. Toutes les tumeurs et d'autre du diaphragme (III) avec éventuellement atteinte primitives intra-thoraciques. Toutes les tumeurs étendues d'un site extra-ganglionnaire (IIIE). primitives intra abdominales. Stade 4 : Toute(s) tumeur(s) extra lymphatique(s) et/ou ganglionnaire(s) s'accompagnant d'un envahis-sement de la Stade IV : Atteinte diffuse d'un ou plusieurs organes extra moelle osseuse et/ou du système nerveux central. ganglionnaires avec ou sans atteinte ganglionnaire. 38 ANNEXE 3 : PREVENTION DU SYNDROME DE LYSE TUMORAL (SLT) ET SUIVI DU SYNDROME DE LYSE L’utilisation du rasburicase est fortement recommandé lors de l’induction en cas de masse tumorale élevée ou de signes biologiques de lyse tumorale spontannée avant traitement ou d’insuffisance rénale d’emblée (devant faire discuter une prise en charge en milieu réanimatoire). Hyperhydratation : 3000 ml/m2 sans apports Ca++ ni K+ Alcalinisation si hyper uricémie devant être arrêtée dès normalisation de l’uricémie Rasburicase : 0.20 mg/kg/j (en dehors des contre indications) maintenu jusqu’à la baisse régulière de la phosphatémie (< 1,5 x normale) Surveillance ionique biquotidienne minimum sur 4 jours à poursuivre si persistance de signes biologiques de SLT ionogramme sanguin et urinaire, créatininémie sanguin et urinaire, urée sanguin et urinaire, phosphorémie, uricémie (prélèvements spéciaux sous rasburicase) calcémie LDH Dosage allantoïne urine (1 prélèvement quotidien sur 5 jours) : 25 ml conservé à –20°C dans un tube de polypropylene sur les urines du matin. Préciser le volume urinaire des 24 h 00. Dosage centralisé, collecte organisé dans le cadre du protocole. 39 ANNEXE 4 : Recommandations d'administration des drogues VINCRISTINE (1 ou) 1,4 mg/m² Oncovin dans 100 ml de sérum physiologique Max à ne pas dépasser: 2mg/inject. CYCLOPHOSPHAMIDE (CPM) (250 ou) 500 mg/m² Endoxan IV lent ou dans une métrisette dans du sérum physiologique ou du glucosé Associer à une hyperhydratation veineuse ou orale et s'assurer d'une diurèse satisfaisante surtout la nuit ½ dose journalière toutes les 12 heures dans les COPADM. PREDNISOLONE (PRED) PREDNISOLONE 60 mg/m² Cortancyl Solupred Solumédrol PO: cp à 5 mg (ou 20 mg) PO: cp à 5 mg (ou 20 mg) IV: amp. à 20, 40, 120 mg. ADRIAMYCINE (ADR) 60 mg/m² Adriblastine IV direct lent strict dans du sérum physiologique ou du glucosé. METHOTREXATE (MTX HD) Cf. protocole d'administration ACIDE FOLINIQUE 15 mg/m² Lederfoline A commencer 24 heures après le début du MTX HD : une prise toutes les 6 heures. Arrêt de la lederfoline lorsque la MTXémie < 5 10-7 molaire. METHOTREXATE (MTX) 15 mg MTX IR sans conservateur HYDROCORTISONE (HC) 20 mg CYTARABINE (ARA-C ou CYT) 100 mg/m²/24H IR acétate d'HC pour injection intrarachidienne. Aracytine ARA-C HD . En perfusion continue dans du glucosé (cure de CYM) : . En sous cutané : fractionner la dose journalière en 2 et faire deux injections journalières à 12 heures d'intervalle. En perfusion de 3 heures dans 500 cc de G5 (et non dans le solvant habituel) (cure de CYVE). ARA-C IR 40 mg VP16 (ou ETOPOSIDE) 200 mg/m² IR dans chlorure de Sodium 0.9% Vepeside concentration finale de 0.4 mg/ml dans du sérum physiologique en perfusion de 2 heures. 40 ANNEXE 5 : Modalités d’administration du méthotrexate 1. Intra-rachidien (MTX IR) Les injections intra-rachidiennes sont à faire entre 12 et 24 heures après le MTX HD, mais de toute façon avant le début de l'acide folinique. 2. A haute dose (MTX HD) 2.1. Le méthotrexate est donné à la dose prévue par le groupe thérapeutique (de 2 à 8 gr/m2). L'acide folinique est commencé 24 heures après le début du MTX : 15 mg/m² par prise (en arrondissant au multiple supérieur de 5), per os (si possible : IM), toutes les 6 heures. Arrêt de la lederfoline lorsque la MTXémie < 5 10-7 molaire. Il est essentiel de maintenir une hyperdiurèse alcaline avant le début du MTX et pendant 48 heures après son administration. La surveillance du pH doit se faire sur chaque miction, et en cas de pH ≤ 7, augmenter l'apport de Bicarbonate. - Faire un dosage du méthotrexate sanguin à H72 et s'assurer qu'il est ≤ 0,1 µmol/l. - Faire très attention aux autres drogues prescrites pendant la cure : éviter une anesthésie générale pendant les 24 heures précédentes, éviter l'association aux drogues néphrotoxiques et interdire les drogues susceptibles de déplacer la liaison MTX-albumine telles que : salicylates, sulfamide, kétoconazole, Bactrim. 2.2. Protocole d’hyperhydratation - Dans les 2 heures précédant le MTX : 500 ml de Bicarbonate à 14%o. - Perfusion du MTX dans 500 ml de glucosé à 5% en en 3 heures (2 ou 3 g/m²), en 4 heures (5 ou 8 g/m²). - Pendant les 2 heures suivantes : 500 ml de Bicarbonate à 14%o. - Puis hyperhydratation sur la base de 3 l/m² dont 1/3 de Bicarbonate à 14%o jusqu'à MTXémie < 5 10-7 molaire.. - Acide folinique : commencé 24 heures après le début de la perfusion de MTX HD : 15 mg/m² toutes les 6 heures per os ou IV jusqu'à MTXémie < 5 10-7 molaire. 2.3. Cinétique Une cinétique du Méthotrexate avec dosage de la méthotrexatémie à la fin du MTX, à H12 (12 h après le début), H24 H48, H72 sera effectuée pour chaque patient. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 41/71 ANNEXE 6 : Modalités d'administration de l'ARA-C HD La cytarabine (Ara-C) donnée à haute dose de 1 à 3 g/m² selon le groupe, est à diluer dans 250 cc de G5 et non dans le solvant habituel. Elle est à passer en 3 heures dès la fin de la cytarabine donnée à dose standard sur 12 heures. Il est préférable d'assurer une hyperhydratation de 3 l/m² pendant toute la durée de la cure de CYVE. ANNEXE 7 : Modalités d'administration du Rituximab Rituximab 375 mg/m2 Pour la première injection, débuter à 50 mg/h puis augmenter la vitesse de 50 mg/h toutes les 30 minutes sans dépasser 400 mg/h Prémédication : Polaramine 1 ampoule + prédnisone ou prédnisolone 1 mg/kg + atarax 100 mg la veille au soir et le matin Surveillance : pouls, TA, température toutes les 15 minutes Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 42/71 ANNEXE 8 : protocole BEAM Une intensification (BEAM : annexe 9 page 44) suivie de réinjection de cellules souches hématopoïétiques pourra être proposé comme consolidation/rattrapage en première ligne dans deux situations cliniques. 1-Patients du groupe B non répondeurs au COP à J7. 2-Patients avec résidu tumoral actif histologiquement démontré lors du bilan pratiqué après CYM1 dans le groupe B et CYVE 2 dans le groupe C. En cas d'évolution tumorale, de rechute réfractaire, ou de RP dans le groupe C, il n'y a pas de protocole thérapeutique défini. J-7 BCNU 300 mg/m² J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 A U T O G R E F F E s VP16 200 mg/m² (en perfusion d'une heure) ARA-C 100 mg/m² x 2 (en perfusion d'une heure à 12 heures d'intervalle) z z z z Alkeran 140 mg/m² J0 CSH Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 43/71 ETUDE LMBA02 Inter groupe GELA/GOELAM/GRAALL Annexe 9 : Common toxicity criteria (CTC) V.2.0 Grade Adverse Event 0 1 2 3 4 ALLERGY/IMMUNOLOGY Allergic reaction/ hypersensitivity (including drug fever) none urticaria, drug fever ≥ 38_C (≥100.4_F), and/or asymptomatic bronchospasm Transient rash, drug fever < 38_C (<100.4_F) symptomatic bronchospasm, requiring parenteral medication(s), with or without urticaria; allergy-related edema/angioedema Anaphylaxis Note: Isolated urticaria, in the absence of other manifestations of an allergic or hypersensitivity reaction, is graded in the DERMATOLOGY/SKIN category. Allergic rhinitis (including sneezing, nasal stuffiness, postnasal drip) none Mild, not requiring treatment Moderate, requiring treatment - - Autoimmune reaction none Serologic or other evidence of autoimmune reaction but patient is asymptomatic (e.g., vitiligo), all organ function is normal and no treatment is required evidence of autoimmune reaction involving a nonessential organ or function (e.g., hypothyroidism), requiring treatment other than immunosuppressive drugs reversible autoimmune reaction involving function of a major organ or other toxicity (e.g., transient colitis or anemia), requiring short-term immunosuppressive treatment autoimmune reaction causing major grade 4 organ dysfunction; progressive and irreversible reaction; long-term administration of high-dose immuno-suppressive therapy required - present - Also consider Hypothyroidism, Colitis, Hemoglobin, Hemolysis. Serum sickness none - Urticaria is graded in the DERMATOLOGY/SKIN category if it occurs as an isolated symptom. If it occurs with other manifestations of allergic or hypersensitivity reaction, grade as Allergic reaction/hypersensitivity above. Vasculitis none Mild, not requiring treatment Symptomatic, requiring medication requiring steroids ischemic changes or requiring amputation Allergy/Immunology-Other (Specify, __________) none Mild Moderate severe life-threatening or disabling external otitis with discharge, mastoiditis necrosis of the canal soft tissue or bone AUDITORY/HEARING Conductive hearing loss is graded as Middle ear/hearing in the AUDITORY/HEARING category. Earache is graded in the PAIN category. External auditory canal normal External otitis with erythema or dry desquamation external otitis with moist desquamation Note: Changes associated with radiation to external ear (pinnae) are graded under Radiation dermatitis in the DERMATOLOGY/SKIN category. Inner ear/hearing normal Hearing loss on audiometry only tinnitus or hearing loss, not requiring hearing aid or treatment tinnitus or hearing loss, correctable with hearing aid or treatment severe unilateral or bilateral hearing loss (deafness), not correctable Middle ear/hearing normal Serous otitis without subjective decrease in hearing serous otitis or infection requiring medical intervention; subjective decrease in hearing; rupture of tympanic membrane with discharge otitis with discharge, mastoiditis or conductive hearing loss necrosis of the canal soft tissue or bone Auditory/Hearing-Other (Specify, __________) normal Mild moderate severe life-threatening or disabling BLOOD/BONE MARROW Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 44/71 Grade Adverse Event Bone marrow cellularity 0 1 2 3 normal for age Mildly hypocellular or 25% reduction from normal cellularity for age moderately hypocellular or >25 ≤ 50% reduction from normal cellularity for age or >2 but <4 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity severely hypocellular or >50 - ≤ 75% reduction in cellularity for age or 4 - 6 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity aplasia or >6 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity 4 Normal ranges: younger adults 60-70% cellularity average (19-59) older adults 50% cellularity average (≥ 60 years) Note: Grade Bone marrow cellularity only for changes related to treatment not disease. CD4 count WNL < LLN - 500/mm3 200 - < 500/mm3 50 - < 200/mm3 < 50/mm3 Haptoglobin normal decreased - absent - Hemoglobin (Hgb) WNL < LLN - 10.0 g/dl < LLN - 100 g/L < LLN - 6.2 mmol/L 8.0 - < 10.0 g/dl 80 - < 100 g/L 4.9 - < 6.2 mmol/L 6.5 - < 8.0 g/dl 65 - 80 g/L 4.0 - < 4.9 mmol/L < 6.5 g/dl < 65 g/L < 4.0 mmol/L Note: The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies or bone marrow infiltrative/ myelophthisic processes WNL 10 - <25% decrease from pretreatment 25 - <50% decrease from pretreatment 50 - <75% decrease from pretreatment ≥75% decrease from pretreatment Hemolysis (e.g., immune hemolytic anemia, drugrelated hemolysis, other) none only laboratory evidence of hemolysis [e.g., direct antiglobulin test (DAT, Coombsí) schistocytes] evidence of red cell destruction and ≥ 2gm decrease in hemoglobin, no transfusion requiring transfusion and/or medical intervention (e.g., steroids) catastrophic consequences of hemolysis (e.g., renal failure, hypotension, bronchospasm, emergency splenectomy) Also consider Haptoglobin, Hgb. Leukocytes (total WBC) WNL < LLN - 3.0 x 109 /L < LLN - 3000/mm3 ≥2.0 - < 3.0 x 109 /L ≥2000 - < 3000/mm3 ≥1.0 - < 2.0 x 109 /L ≥1000 - < 2000/mm3 < 1.0 x 109 /L < 1000/mm3 Lymphopenia WNL <LLN - 1.0 x 109 /L <LLN - 1000/mm3 ≥0.5 - <1.0 x 109 /L ≥500 - <1000/mm3 <0.5 x 109 /L <500/mm3 - Neutrophils/granulocytes (ANC/AGC) WNL ≥1.5 - <2.0 x 109 /L ≥1500 - <2000/mm3 ≥1.0 - <1.5 x 109 /L ≥1000 - <1500/mm3 ≥0.5 - <1.0 x 109 /L ≥500 - <1000/mm3 < 0.5 x 109 /L < 500/mm3 Note: The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies or bone marrow infiltrative/ myelophthisic process WNL 10 - <25% decrease from baseline 25 - <50% decrease from baseline 50 - <75% decrease from baseline ≥75% decrease from baseline Platelets WNL < LLN - <75.0 x 109 /L < LLN - 75000/mm3 ≥50.0 - < 75.0 x 109 /L ≥50000 - < 75000/mm3 ≥10.0 - < 50.0 x 109 /L ≥10000 - < 50000/mm3 < 10.0 x 109 /L < 10000/mm3 Note: The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies or bone marrow infiltrative/ myelophthisic process WNL 10 - <25% decrease from baseline 25 - <50% decrease from baseline 50 - <75% decrease from baseline ≥75% decrease from baseline Transfusion: Platelets none - - yes platelet transfusions and other measures required to improve platelet increment; platelet transfusion refractoriness associated with lifethreatening bleeding. (e.g., HLA or cross matched platelet transfusions) none - - Yes - none mild moderate severe life-threatening or disabling Also consider Platelets. Transfusion: pRBCs Also consider Hemoglobin. Blood/Bone Marrow-Other (Specify, __________) CARDIOVASCULAR (ARRHYTHMIA) Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 45/71 Grade Adverse Event 0 1 2 3 4 Conduction abnormality/ Atrioventricular heart block none asymptomatic, not requiring treatment (e.g., Mobitz type I second-degree AV block, Wenckebach) symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment (e.g., Mobitz type II second-degree AV block, third-degree AV block) life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Nodal/junctional arrhythmia/dysrhythmia none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Palpitations none present - - - Note: Grade palpitations only in the absence of a documented arrhythmia. Prolonged QTc interval (QTc > 0.48 seconds) none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Sinus bradycardia none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Sinus tachycardia none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment of underlying cause - Supraventricular arrhythmias (SVT/atrial fibrillation/ flutter) none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Syncope (fainting) is graded in the NEUROLOGY category. Vasovagal episode none - present without loss of consciousness present with loss of consciousness - Ventricular arrhythmia (PVCs/bigeminy/trigeminy/ ventricular tachycardia) none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Cardiovascular/ Arrhythmia-Other (Specify, ___________) none asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic, and requiring treatment of underlying cause life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Acute vascular leak syndrome absent - symptomatic, but not requiring fluid support respiratory compromise or requiring fluids life-threatening; requiring pressor support and/or ventilatory support Cardiac- ischemia/infarction none non-specific T-wave flattening or changes asymptomatic, STand T- wave changes suggesting ischemia angina without evidence of infarction acute myocardial infarction Cardiac left ventricular function normal asymptomatic decline of resting ejection fraction of ≥ 10% but < 20% of baseline value; shortening fraction ≥ 24% but < 30% asymptomatic but resting ejection fraction below LLN for laboratory or decline of resting ejection fraction ≥ 20% of baseline value; < 24% shortening fraction CHF responsive to treatment severe or refractory CHF or requiring intubation levels consistent with unstable angina as defined by the manufacturer levels consistent with myocardial infarction as defined by the manufacturer CARDIOVASCULAR (GENERAL) CNS cerebrovascular ischemia is graded in the NEUROLOGY category. Cardiac troponin I (cTnI) normal - - Cardiac troponin T (cTnT) normal ≥ 0.03 - < 0.05 ng/ml ≥ 0.05 - < 0.1 ng/ml ≥ 0.1 - < 0.2 ng/ml ≥ 0.2 ng/ml Edema none asymptomatic, not requiring therapy symptomatic, requiring therapy symptomatic edema limiting function and unresponsive to therapy or requiring drug discontinuation anasarca (severe generalized edema) Hypertension none asymptomatic, transient increase by >20 mmHg (diastolic) or to > 150/100* if previously WNL; not requiring treatment recurrent or persistent or symptomatic increase by > 20 mmHg (diastolic) or to > 150/100* if previously WNL; not requiring treatment requiring therapy or more intensive therapy than previously Hypertensive crisis Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 46/71 Grade Adverse Event Hypotension 0 none 1 2 changes, but not requiring therapy (including transient orthostatic hypotension) requiring brief fluid replacement or other therapy but not hospitalization; no physiologic consequences 3 requiring therapy and sustained medical attention, but resolves without persisting physiologic consequences 4 shock (associated with acidemia and impairing vital organ function due to tissue hypoperfusion) Also consider Syncope (fainting). Note: Angina or MI is graded as Cardiac- ischemia/infarction in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Myocarditis none - - CHF responsive to treatment severe or refractory CHF Operative injury of vein/artery none primary suture repair for injury, but not requiring transfusion primary suture repair for injury, requiring transfusion vascular occlusion requiring surgery or bypass for injury myocardial infarction; resection of organ (e.g., bowel, limb) Pericardial effusion/ pericarditis none asymptomatic effusion, not requiring treatment pericarditis (rub, ECG changes, and/or chest pain) physiologic consequences resulting from symptoms tamponade (drainage or pericardial window required) Peripheral arterial ischemia none - brief episode of ischemia managed non-surgically and without permanent deficit requiring surgical intervention life-threatening or with permanent functional deficit (e.g., amputation) Phlebitis (superficial) none - present - - deep vein thrombosis, requiring anticoagulant therapy embolic event including pulmonary embolism Note: Injection site reaction is graded in the DERMATOLOGY/SKIN category. Thrombosis/embolism is graded in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Syncope (fainting) is graded in the NEUROLOGY category. Thrombosis/ none - deep vein thrombosis, not requiring anticoagulant embolism Vein/artery operative injury is graded as Operative injury of vein/artery in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Visceral arterial ischemia (non-myocardial) none - brief episode of ischemia managed non-surgically and without permanent deficit requiring surgical intervention life-threatening or with permanent functional deficit (e.g., resection of ileum) Cardiovascular/ General-Other (Specify, ______________) none mild moderate severe life-threatening or disabling laboratory findings present with no bleeding laboratory findings and bleeding ≥0.25 - <0.5 x LLN <0.25 x LLN COAGULATION Note: See the HEMORRHAGE category for grading the severity of bleeding events. DIC (disseminated intravascular coagulation) absent - - Also consider Platelets. Note: Must have increased fibrin split products or D-dimer in order to grade as DIC. Fibrinogen WNL ≥0.75 - <1.0 x LLN ≥0.5 - <0.75 x LLN Note: The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies: WNL <20% decrease from pretreatment value or LLN ≥20 - <40% decrease from pretreatment value or LLN ≥40 - <70% decrease from pretreatment value or LLN <50 mg% Partial thromboplastin time (PTT) WNL > ULN - ≤ 1.5 x ULN > 1.5 - ≤ 2 x ULN >2 x ULN - > 1.5 - ≤ 2 x ULN >2 x ULN - laboratory findings present without clinical consequences laboratory findings and clinical consequences, (e.g., CNS hemorrhage/ bleeding or thrombosis/ embolism or renal failure) requiring therapeutic intervention Phelbitis is graded in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Prothrombin time (PT) WNL > ULN - ≤ 1.5 x ULN Thrombosis/embolism is graded in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Thrombotic microangiopathy (e.g., thrombotic thrombocytopenic purpura/TTP or hemolytic uremic syndrome/HUS) absent - - Also consider Hemoglobin (Hgb), Platelets, Creatinine. Note: Must have microangiopathic changes on blood smear (e.g., schistocytes, helmet cells, red cell fragments). Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 47/71 Grade Adverse Event 0 1 2 Coagulation-Other (Specify, __________) none mild moderate Fatigue (lethargy, malaise, asthenia) none increased fatigue over baseline, but not altering normal activities 3 4 severe life-threatening or disabling moderate (e.g., decrease in performance status by 1 ECOG level or 20% Karnofsky or Lansky) or causing difficulty performing some activities severe (e.g., decrease in performance status by ≥2 ECOG levels or 40% Karnofsky or Lansky) or loss of ability to perform some activities bedridden or disabling 39.1 - 40.0_C (102.3 104.0_F ) > 40.0_C (>104.0_F ) for < 24hrs > 40.0_C (>104.0_F ) for > 24hrs CONSTITUTIONAL SYMPTOMS Note: See Appendix III for performance status scales. Fever (in the absence of neutropenia, where neutropenia is defined as AGC < 1.0 x 109/L) none 38.0 - 39.0_C (100.4 102.2_F) Also consider Allergic reaction/hypersensitivity. Note: The temperature measurements listed above are oral or tympanic. Hot flashes/flushes are graded in the ENDOCRINE category. Rigors, chills none mild, requiring symptomatic treatment (e.g., blanket) or nonnarcotic medication severe and/or prolonged, requiring narcotic medication not responsive to narcotic medication - Sweating (diaphoresis) normal mild and occasional frequent or drenching - - Weight gain < 5% 5 - <10% 10 - <20% ≥ 20% - 10 - <20% ≥20% - moderate severe life-threatening or disabling Also consider Ascites, Edema, Pleural effusion. Weight loss < 5% 5 - <10% Also consider Vomiting, Dehydration, Diarrhea. Constitutional SymptomsOther (Specify, __________) none mild Alopecia normal mild hair loss pronounced hair loss - - Bruising (in absence of grade 3 or 4 thrombocytopenia) none localized or in dependent area generalized - - DERMATOLOGY/SKIN Note: Bruising resulting from grade 3 or 4 thrombocytopenia is graded as Petechiae/purpura and Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia in the HEMORRHAGE category, not in the DERMATOLOGY/SKIN category. Dry skin normal controlled with emollients not controlled with emollients - - Erythema multiforme (e.g., Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis) absent - scattered, but not generalized eruption severe or requiring IV fluids (e.g., generalized rash or painful stomatitis) life-threatening (e.g., exfoliative or ulcerating dermatitis or requiring enteral or parenteral nutritional support) Flushing absent present - - - Hand-foot skin reaction none skin changes or dermatitis without pain (e.g., erythema, peeling) skin changes with pain, not interfering with function skin changes with pain, interfering with function - Injection site reaction none pain or itching or erythema pain or swelling, with inflammation or phlebitis ulceration or necrosis that is severe or prolonged, or requiring surgery - Nail changes normal discoloration or ridging (koilonychia) or pitting partial or complete loss of nail(s) or pain in nailbeds - - Petechiae is graded in the HEMORRHAGE category. Photosensitivity none painless erythema painful erythema erythema with desquamation - Pigmentation changes (e.g., vitiligo) none localized pigmentation changes generalized pigmentation changes - - Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 48/71 Grade Adverse Event Pruritus 0 none 1 2 3 mild or localized, relieved spontaneously or by local measures intense or widespread, relieved spontaneously or by systemic measures intense or widespread and poorly controlled despite treatment - 4 macular or papular eruption or erythema with pruritus or other associated symptoms covering <50% of body surface or localized desquamation or other lesions covering <50% of body surface area symptomatic generalized erythroderma or macular, papular or vesicular eruption or desquamation covering ≥50% of body surface area generalized exfoliative dermatitis or ulcerative dermatitis Purpura is graded in the HEMORRHAGE category. Rash/desquamation none macular or papular eruption or erythema without associated symptoms Also consider Allergic reaction/hypersensitivity. Note: Erythema multiforme (Stevens-Johnson syndrome) is graded separately as Erythema multiforme. Urticaria (hives, welts, wheals) none requiring no medication requiring PO or topical treatment or IV medication or steroids for <24 hours requiring IV medication or steroids for ≥24 hours - Wound- infectious none cellulitis superficial infection infection requiring IV antibiotics necrotizing fascitis Wound- non-infectious none incisional separation incisional hernia fascial disruption without evisceration fascial disruption with evisceration Dermatology/Skin-Other (Specify, ________) none mild moderate severe life-threatening or disabling Cushingoid appearance (e.g., moon face with or without buffalo hump, centripetal obesity, cutaneous striae) absent - present - - ENDOCRINE Also consider Hyperglycemia, Hypokalemia. Feminization of male absent - - present - Gynecomastia none mild pronounced or painful pronounced or painful and requiring surgery - Hot flashes/flushes none mild or no more than 1 per day moderate and greater than 1 per day - - Hypothyroidism absent asymptomatic,TSH elevated, no therapy given symptomatic or thyroid replacement treatment given patient hospitalized for manifestations of hypothyroidism myxedema coma Masculinization of female absent - - present - SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) absent - - present - Endocrine-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling GASTROINTESTINAL Amylase is graded in the METABOLIC/LABORATORY category. Anorexia none loss of appetite oral intake significantly decreased requiring IV fluids Requiring feeding tube or parenteral nutrition Ascites (non-malignant) none asymptomatic symptomatic, requiring diuretics symptomatic, requiring therapeutic paracentesis life-threatening physiologic consequences Colitis none - abdominal pain with mucus and/or blood in stool abdominal pain, fever, change in bowel habits with ileus or peritoneal signs, and radiographic or biopsy documentation perforation or requiring surgery or toxic megacolon Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, Melena/GI bleeding, Rectal bleeding/hematochezia, Hypotension. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 49/71 Grade Adverse Event 0 1 2 3 4 Constipation none requiring stool softener or dietary modification requiring laxatives obstipation requiring manual evacuation or enema obstruction or toxic megacolon Dehydration none dry mucous membranes and/or diminished skin turgor requiring IV fluid replacement (brief) requiring IV fluid replacement (sustained) physiologic consequences requiring intensive care; hemodynamic collapse Also consider Hypotension, Diarrhea, Vomiting, Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis). Diarrhea Patients without colostomy: none increase of < 4 stools/day over pretreatment increase of 4-6 stools/day, or nocturnal stools increase of ≥7 stools/day or incontinence; or need for parenteral support for dehydration physiologic consequences requiring intensive care; or hemodynamic collapse Patients with a colostomy: none mild increase in loose, watery colostomy output compared with pretreatment moderate increase in loose, watery colostomy output compared with pretreatment, but not interfering with normal activity severe increase in loose, watery colostomy output compared with pretreatment, interfering with normal activity physiologic consequences, requiring intensive care; or hemodynamic collapse Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, Pain, Dehydration, Hypotension. Duodenal ulcer (requires radiographic or endoscopic documentation) none - requiring medical management or nonsurgical treatment uncontrolled by outpatient medical management; requiring hospitalization perforation or bleeding, requiring emergency surgery Dyspepsia/heartburn none mild moderate severe - Dysphagia, esophagitis, odynophagia (painful swallowing) none mild dysphagia, but can eat regular diet dysphagia, requiring predominantly pureed, soft, or liquid diet dysphagia, requiring IV hydration complete obstruction (cannot swallow saliva) requiring enteral or parenteral nutritional support, or perforation Note: If toxicity is radiation-related, grade either under Dysphagia- esophageal related to radiation or Dysphagia- pharyngeal related to radiation. Dysphagia- esophageal related to radiation none mild dysphagia, but can eat regular diet dysphagia, requiring predominantly liquid, pureed or soft diet dysphagia requiring feeding tube, IV hydration or hyperalimentation complete obstruction (cannot swallow saliva); ulceration with bleeding not induced by minor trauma or abrasion or perforation dysphagia, requiring predominantly pureed, soft, or liquid diet dysphagia, requiring feeding tube, IV hydration or hyperalimentation complete obstruction (cannot swallow saliva); ulceration with bleeding not induced by minor trauma or abrasion or perforation Also consider Pain due to radiation, Mucositis due to radiation. Note: Fistula is graded separately as Fistula- esophageal. Dysphagia - pharyngeal related to radiation none mild dysphagia, but can eat regular diet Also consider Pain due to radiation, Mucositis due to radiation. Note: Fistula is graded separately as Fistula- pharyngeal. Fistula- esophageal none - - present requiring surgery Fistula- intestinal none - - present requiring surgery Fistula- pharyngeal none - - present requiring surgery Fistula- rectal/anal none - - present requiring surgery Flatulence none mild moderate - - Gastric ulcer (requires radiographic or endoscopic documentation) none - requiring medical management or nonsurgical treatment bleeding without perforation, uncontrolled by outpatient medical management; requiring hospitalization or surgery perforation or bleeding, requiring emergency surgery Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia. Gastritis none - requiring medical management or nonsurgical treatment uncontrolled by outpatient medical management; requiring hospitalization or surgery life-threatening bleeding, requiring emergency surgery Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 50/71 Grade Adverse Event 0 1 2 3 4 Hematemesis is graded in the HEMORRHAGE category. Hematochezia is graded in the HEMORRHAGE category as Rectal bleeding/hematochezia. Ileus (or neuroconstipation) none - intermittent, not requiring intervention requiring non-surgical intervention requiring surgery Mouth dryness normal mild moderate - - Mucositis Note: Mucositis not due to radiation is graded in the GASTROINTESTINAL category for specific sites: Colitis, Esophagitis, Gastritis, Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis), and Typhlitis; or the RENAL/GENITOURINARY category for Vaginititis. Radiation-related mucositis is graded as Mucositis due to radiation. Mucositis due to radiation none erythema of the mucosa patchy pseudomembranous reaction (patches generally ≤ 1.5 cm in diameter and noncontiguous) confluent pseudomembranous reaction (contiguous patches generally > 1.5 cm in diameter) necrosis or deep ulceration; may include bleeding not induced by minor trauma or abrasion Also consider Pain due to radiation. Note: Grade radiation mucositis of the larynx here. Dysphagia related to radiation is also graded as either Dysphagia- esophageal related to radiation or Dysphagia- pharyngeal related to radiation, depending on the site of treatment. Nausea none able to eat oral intake significantly decreased no significant intake, requiring IV fluids - Pancreatitis none - - abdominal pain with pancreatic enzyme elevation complicated by shock (acute circulatory failure) Also consider Hypotension. Note: Asymptomatic amylase and Amylase are graded in the METABOLIC/LABORATORY category. Pharyngitis is graded in the GASTROINTESTINAL category as Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis). Proctitis none increased stool frequency, occasional blood-streaked stools, or rectal discomfort (including hemorrhoids), not requiring medication increased stool frequency, bleeding, mucus discharge, or rectal discomfort requiring medication; anal fissure increased stool frequency/diarrhea, requiring parenteral support; rectal bleeding, requiring transfusion; or persistent mucus discharge, necessitating pads perforation, bleeding or necrosis or other life-threatening complication requiring surgical intervention (e.g., colostomy) Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, and Pain due to radiation. Note: Fistula is graded separately as Fistula- rectal/anal. Proctitis occurring more than 90 days after the start of radiation therapy is graded in the RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme. (See Appendix IV) Salivary gland changes none slightly thickened saliva/may have slightly altered taste (e.g., metallic); additional fluids may be required Sense of smell normal slightly altered Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis) none painless ulcers, erythema, or mild soreness in the absence of lesions thick, ropy, sticky saliva; markedly altered taste; alteration in diet required - markedly altered painful erythema, edema, or ulcers, but can eat or swallow acute salivary gland necrosis - - painful erythema, edema, or ulcers requiring IV hydration severe ulceration or requires parenteral or enteral nutritional support or prophylatic intubation Note: Radiation-related mucositis is graded as Mucositis due to radiation. Taste disturbance (dysgeusia) normal slightly altered markedly altered - - Typhlitis (inflammation of the cecum) none - - abdominal pain, diarrhea, fever, or radiographic documentation perforation, bleeding or necrosis or other life-threatening complication requiring surgical intervention (e.g., colostomy) Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hypotension, Febrile/neutropenia. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 51/71 Grade Adverse Event Vomiting 0 none 1 1 episode in 24 hours over pretreatment 2 2-5 episodes in 24 hours over pretreatment 3 4 ≥6 episodes in 24 hours over pretreatment; or need for IV fluids Requiring parenteral nutrition; or physiologic consequences requiring intensive care; hemodynamic collapse severe life-threatening or disabling Also consider Dehydration. Weight gain is graded in the CONSTITUTIONAL SYMPTOMS category. Weight loss is graded in the CONSTITUTIONAL SYMPTOMS category. Gastrointestinal-Other (Specify, __________) none mild moderate HEMORRHAGE Note: Transfusion in this section refers to pRBC infusion. For any bleeding with grade 3 or 4 platelets (< 50,000), always grade Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia. Also consider platelets, transfusion- pRBCS, and transfusion-platelets in addition to the grade that incorporates the site or type of bleeding. If the site or type of hemorrhage/bleeding is listed, also use the grading that incorporates the site of bleeding: CNS hemorrhage/bleeding, Hematuria, Hematemesis, Hemoptysis, Hemorrhage/bleeding with surgery, Melena/lower GI bleeding, Petechiae/purpura (Hemorrhage/bleeding into skin), Rectal bleeding/hematochezia, Vaginal bleeding. If the platelet count is ≥50,000 and the site or type of bleeding is listed, grade the specific site. If the site or type is not listed and the platelet count is ≥ 50,000, grade Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia and specify the site or type in the OTHER category. Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia none mild without transfusion requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Also consider Platelets, Hemoglobin, Transfusion-platelet, Transfusion-pRBCs. Note: This toxicity must be graded for any bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia. Also grade the site or type of hemorrhage/bleeding. If the site is not listed, grade as Other in the HEMORRHAGE category. Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia none mild without transfusion requiring transfusion catastrophic bleeding requiring major non-elective intervention Also consider Platelets, Hemoglobin, Transfusion-platelet, Transfusion-pRBCs. Note: Bleeding in the absence of grade 3 or 4 thrombocytopenia is graded here only if the specific site or type of bleeding is not listed elsewhere in the HEMORRHAGE category. Also grade as Other in the HEMORRHAGE category. CNS hemorrhage/ none - - bleeding noted on CT or other scan with no clinical consequences hemorrhagic stroke or hemorrhagic vascular event (CVA) with neurologic signs and symptoms Epistaxis none mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Hematemesis none mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Hematuria (in the absence of vaginal bleeding) none microscopic only intermittent gross bleeding, no clots persistent gross bleeding or clots; may require catheterization or instrumentation, or transfusion open surgery or necrosis or deep bladder ulceration Hemoptysis none mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Hemorrhage/bleeding associated with surgery none mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention bleeding Note: Expected blood loss at the time of surgery is not graded as a toxicity. Melena/GI bleeding none mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Petechiae/purpura (hemorrhage/ none rare petechiae of skin petechiae or purpura in dependent areas of skin generalized petechiae or purpura of skin or petechiae of any mucosal site - bleeding into skin or mucosa) Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 52/71 Grade Adverse Event 0 1 2 3 4 Rectal bleeding/ hematochezia none mild without transfusion or medication persistent, requiring medication (e.g., steroid suppositories) and/or break from radiation treatment requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Vaginal bleeding none spotting, requiring < 2 pads per day requiring ≥ 2 pads per day, but not requiring transfusion requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention Hemorrhage-Other (Specify site, ___________) none mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention HEPATIC Alkaline phosphatase WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5 - 5.0 x ULN > 5.0 - 20.0 x ULN > 20.0 x ULN Bilirubin WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5 - 3.0 x ULN > 3.0 - 10.0 x ULN > 10.0 x ULN GGT WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5 - 5.0 x ULN > 5.0 - 20.0 x ULN > 20.0 x ULN absent - - present - (γ - Glutamyl transpeptidase) Hepatic enlargement Note: Grade Hepatic enlargement only for changes related to VOD or other treatment related toxicity. Hypoalbuminemia WNL <LLN - 3 g/dl ≥2 - <3 g/dl <2 g/dl - Liver dysfunction/failure (clinical) normal - - asterixis encephalopathy or coma Note: Documented viral hepatitis is graded in the INFECTION category. Portal vein flow normal - decreased portal vein flow reversal/retrograde portal vein flow - SGOT (AST) (serum glutamic oxaloacetic transaminase) WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5 - 5.0 x ULN > 5.0 - 20.0 x ULN > 20.0 x ULN SGPT (ALT) (serum glutamic pyruvic transaminase) WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5 - 5.0 x ULN > 5.0 - 20.0 x ULN > 20.0 x ULN Hepatic-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling Catheter-related infection none mild, no active treatment moderate, localized infection, requiring local or oral treatment severe, systemic infection, requiring IV antibiotic or antifungal treatment or hospitalization life-threatening sepsis (e.g., septic shock) Febrile neutropenia (fever of unknown origin without clinically or microbiologically documented infection) none - - Present Life-threatening sepsis (e.g., septic shock) present life-threatening sepsis (e.g., septic shock) INFECTION/FEBRILE NEUTROPENIA (ANC < 1.0 x 109/L, fever ≥ 38.5_C) Note: Hypothermia instead of fever may be associated with neutropenia and is graded here. Infection (documented clinically or microbiologically) with grade 3 or 4 neutropenia none - - (ANC < 1.0 x 109/L) Note: Hypothermia instead of fever may be associated with neutropenia and is graded here. In the absence of documented infection with grade 3 or 4 neutropenia, grade as Febrile neutropenia. Infection with unknown ANC none - - present life-threatening sepsis (e.g., septic shock) Note: This toxicity criterion is used in the rare case when ANC is unknown. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 53/71 Infection without neutropenia none mild, no active treatment moderate, localized infection, requiring local or oral treatment severe, systemic infection, requiring IV antibiotic or antifungal treatment, or hospitalization life-threatening sepsis (e.g., septic shock) Infection/Febrile Neutropenia-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling Wound-infectious is graded in the DERMATOLOGY/SKIN category. LYMPHATICS Lymphatics normal mild lymphedema moderate lymphedema requiring compression; lymphocyst severe lymphedema limiting function; lymphocyst requiring surgery severe lymphedema limiting function with ulceration Lymphatics-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling Acidosis (metabolic or respiratory) normal pH < normal, but ≥7.3 - pH < 7.3 pH < 7.3 with life-threatening physiologic consequences Alkalosis (metabolic or respiratory) normal pH > normal, but ≤7.5 - pH > 7.5 pH > 7.5 with life-threatening physiologic consequences Amylase WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5 - 2.0 x ULN > 2.0 - 5.0 x ULN >5.0 x ULN Bicarbonate WNL < LLN - 16 mEq/dl 11 - 15 mEq/dl 8 - 10 mEq/dl < 8 mEq/dl CPK (creatine phosphokinase) WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5 - 5 x ULN > 5 - 10 x ULN > 10 x ULN Hypercalcemia WNL > ULN - 11.5 mg/dl > ULN - 2.9 mmol/L >11.5 - 12.5 mg/dl > 2.9 - 3.1 mmol/L >12.5 - 13.5 mg/dl > 3.1 - 3.4 mmol/L > 13.5 mg/dl > 3.4 mmol/L Hypercholesterolemia WNL > ULN - 300 mg/dl > ULN - 7.75 mmol/L > 300 - 400 mg/dl > 7.75 - 10.34 mmol/L > 400 - 500 mg/dl >10.34 - 12.92 mmol/L > 500 mg/dl > 12.92 mmol/L Hyperglycemia WNL > ULN - 160 mg/dl > ULN - 8.9 mmol/L > 160 - 250 mg/dl > 8.9 - 13.9 mmol/L > 250 - 500 mg/dl > 13.9 - 27.8 mmol/L > 500 mg/dl > 27.8 mmol/L or ketoacidosis Hyperkalemia WNL > ULN - 5.5 mmol/L > 5.5 - 6.0 mmol/L > 6.0 - 7.0 mmol/L > 7.0 mmol/L Hypermagnesemia WNL > ULN - 3.0 mg/dl > ULN - 1.23 mmol/L - > 3.0 - 8.0 mg/dl > 1.23 - 3.30 mmol/L > 8.0 mg/dl > 3.30 mmol/L METABOLIC/LABORATORY Hypernatremia WNL > ULN - 150 mmol/L >150 - 155 mmol/L >155 - 160 mmol/L >160 mmol/L Hypertriglyceridemia WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5 - 5.0 x ULN > 5.0 - 10 x ULN > 10 x ULN Hyperuricemia WNL > ULN - ≤ 10 mg/dl ≤ 0.59 mmol/L without physiologic consequences - > ULN - ≤ 10 mg/dl ≤ 0.59 mmol/L with physiologic consequences > 10 mg/dl > 0.59 mmol/L Also consider Tumor lysis syndrome, Renal failure, Creatinine, Potassium. Hypocalcemia WNL <LLN - 8.0 mg/dl <LLN - 2.0 mmol/L 7.0 - < 8.0 mg/dl 1.75 - < 2.0 mmol/L 6.0 - < 7.0 mg/dl 1.5 - < 1.75 mmol/L <6.0 mg/dl < 1.5 mmol/L Hypoglycemia WNL <LLN - 55 mg/dl <LLN - 3.0 mmol/L 40 - < 55 mg/dl 2.2 - < 3.0 mmol/L 30 - < 40 mg/dl 1.7 - < 2.2 mmol/L < 30 mg/dl < 1.7 mmol/L Hypokalemia WNL <LLN - 3.0 mmol/L - 2.5 - <3.0 mmol/L <2.5 mmol/L Hypomagnesemia WNL <LLN - 1.2 mg/dl <LLN - 0.5 mmol/L 0.9 - <1.2 mg/dl 0.4 - < 0.5 mmol/L 0.7 - < 0.9 mg/dl 0.3 - < 0.4 mmol/L < 0.7 mg/dl < 0.3 mmol/L Hyponatremia WNL <LLN - 130 mmol/L - 120 - <130 mmol/L <120 mmol/L Hypophosphatemia WNL <LLN -2.5 mg/dl <LLN - 0.8 mmol/L ≥2.0 - <2.5 mg/dl ≥0.6 - <0.8 mmol/L ≥1.0 - <2.0 mg/dl ≥0.3 - <0.6 mmol/L < 1.0 mg/dl <0.3 mmol/L Hypothyroidism is graded in the ENDOCRINE category. Lipase WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5 - 2.0 x ULN > 2.0 - 5.0 x ULN > 5.0 x ULN Metabolic/Laboratory-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling MUSCULOSKELETAL Arthralgia is graded in the PAIN category. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 54/71 Arthritis none mild pain with inflammation, erythema or joint swelling but not interfering with function moderate pain with inflammation, erythema, or joint swelling interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain with inflammation, erythema, or joint swelling and interfering with activities of daily living disabling Muscle weakness (not due to neuropathy) normal asymptomatic with weakness on physical exam symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living bedridden or disabling mild pain, not interfering with function pain interfering with function, but not interfering with activities of daily living pain interfering with function and interfering with activities of daily living bedridden or disabling Myalgia is graded in the PAIN category. Myositis (inflammation/damage of muscle) none Also consider CPK. Note: Myositis implies muscle damage (i.e., elevated CPK). Osteonecrosis (avascular necrosis) none asymptomatic and detected by imaging only symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living symptomatic; or disabling Musculoskeletal-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling NEUROLOGY Aphasia, receptive and/or expressive, is graded under Speech impairment in the NEUROLOGY category. Arachnoiditis/meningismus/ radiculitis absent mild pain not interfering with function moderate pain interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain interfering with activities of daily living unable to function or perform activities of daily living; bedridden; paraplegia Also consider Headache, Vomiting, Fever. Ataxia (incoordination) normal asymptomatic but abnormal on physical exam, and not interfering with function mild symptoms interfering with function, but not interfering with activities of daily living moderate symptoms interfering with activities of daily living bedridden or disabling CNS cerebrovascular ischemia none - - transient ischemic event or attack (TIA) permanent event (e.g., cerebral vascular accident) cognitive disability; interfering with work/school performance; decline of 1 SD (Standard Deviation) or loss of developmental milestones cognitive disability; resulting in significant impairment of work/school performance; cognitive decline > 2 SD inability to work/frank mental retardation CNS hemorrhage/bleeding is graded in the HEMORRHAGE category. Cognitive disturbance/ learning problems none cognitive disability; not interfering with work/school performance; preservation of intelligence Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 55/71 Confusion normal confusion or disorientation or attention deficit of brief duration; resolves spontaneously with no sequelae confusion or disorientation or attention deficit interfering with function, but not interfering with activities of daily living confusion or delirium interfering with activities of daily living harmful to others or self; requiring hospitalization Cranial neuropathy is graded in the NEUROLOGY category as Neuropathy-cranial. Delusions normal - - present toxic psychosis Depressed level of consciousness normal somnolence or sedation not interfering with function somnolence or sedation interfering with function, but not interfering with activities of daily living obtundation or stupor; difficult to arouse; interfering with activities of daily living coma interfering with function, but not interfering with activities of daily living interfering with activities of daily living bedridden or disabling Note: Syncope (fainting) is graded in the NEUROLOGY category. Dizziness/lightheadedness none not interfering with function Dysphasia, receptive and/or expressive, is graded under Speech impairment in the NEUROLOGY category. Extrapyramidal/ involuntary movement/ restlessness none mild involuntary movements not interfering with function moderate involuntary movements interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe involuntary movements or torticollis interfering with activities of daily living bedridden or disabling Hallucinations normal - - present toxic psychosis occasional difficulty sleeping not interfering with function difficulty sleeping interfering with function, but not interfering with activities of daily living frequent difficulty sleeping, interfering with activities of daily living - Headache is graded in the PAIN category. Insomnia normal Note: This toxicity is graded when insomnia is related to treatment. If pain or other symptoms interfere with sleep do NOT grade as insomnia. Leukoencephalopaty associated radiological findings none mild increase in SAS (subarachnoid space) and/or mild ventriculomegaly; and/or small (+/multiple) focal T2 hyperintensities, involving periventricular white matter or < 1/3 of susceptible areas of cerebrum moderate increase in SAS; and/or moderate ventriculomegaly; and/or focal T2 hyperintensities extending into centrum ovale; or involving 1/3 to 2/3 of susceptible areas of cerebrum severe increase in SAS; severe ventriculomegaly; near total white matter T2 hyperintensities or diffuse low attenuation (CT); focal white matter necrosis (cystic) severe increase in SAS; severe ventriculomegaly; diffuse low attenuation with calcification (CT); diffuse white matter necrosis (MRI) Memory loss normal memory loss not interfering with function memory loss interfering with function, but not interfering with activities of daily living memory loss interfering with activities of daily living amnesia Mood alteration- anxiety agitation normal mild mood alteration not interfering with function moderate mood alteration interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe mood alteration interfering with activities of daily living suicidal ideation or danger to self Mood alteration- depression normal mild mood alteration not interfering with function moderate mood alteration interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe mood alteration interfering with activities of daily living suicidal ideation or danger to self Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 56/71 Mood alteration- euphoria normal mild mood alteration not interfering with function moderate mood alteration interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe mood alteration interfering with activities of daily living danger to self Neuropathic pain is graded in the PAIN category. Neuropathy- cranial absent - present, not interfering with activities of daily living present, interfering with activities of daily living life-threatening, disabling Neuropathy- motor normal subjective weakness but no objective findings mild objective weakness interfering with function, but not interfering with activities of daily living objective weakness interfering with activities of daily living paralysis Neuropathy-sensory normal Loss of deep tendon reflexes or paresthesia (including tingling) but not interfering with function objective sensory loss or paresthesia (including tingling), interfering with function, but not interfering with activities of daily living sensory loss or paresthesia interfering with activities of daily living permanent sensory loss that interferes with function Nystagmus absent Present - - - normal Change, but not disruptive to patient or family disruptive to patient or family disruptive to patient and family; requiring mental health intervention harmful to others or self; requiring hospitalization Pyramidal tract dysfunction (e.g., ↑ tone, hyperreflexia, positive Babinski, ↓ fine motor coordination) normal Asymptomatic with abnormality on physical examination symptomatic or interfering with function but not interfering with activities of daily living interfering with activities of daily living bedridden or disabling; paralysis Seizure(s) none - seizure(s) self-limited and consciousness is preserved seizure(s) in which consciousness is altered seizures of any type which are prolonged, repetitive, or difficult to control (e.g., status epilepticus, intractable epilepsy) Speech impairment (e.g., dysphasia or aphasia) normal - awareness of receptive or expressive dysphasia, not impairing ability to communicate receptive or expressive dysphasia, impairing ability to communicate inability to communicate Syncope (fainting) absent - - present - Also consider Vision-double vision. Personality/ behavioral Also consider CARDIOVASCULAR (ARRHYTHMIA), Vasovagal episode, CNS cerebrovascular ischemia. Tremor none Mild and brief or intermittent but not interfering with function moderate tremor interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe tremor interfering with activities of daily living - Vertigo none not interfering with function interfering with function, but not interfering with activities of daily living interfering with activities of daily living bedridden or disabling Neurology-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling Cataract none asymptomatic symptomatic, visual loss requiring treatment or interfering with function - OCULAR/VISUAL symptomatic, partial visual loss Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 57/71 Conjunctivitis none abnormal ophthalmologic changes, but asymptomatic or symptomatic without visual impairment (i.e., pain and irritation) symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living - Dry eye normal mild, not requiring treatment moderate or requiring artificial tears - - Glaucoma none increase in intraocular pressure but no visual loss increase in intraocular pressure with retinal changes visual impairment unilateral or bilateral loss of vision (blindness) Keratitis (corneal inflammation/ corneal ulceration) none abnormal ophthalmologic changes but asymptomatic or symptomatic without visual impairment (i.e., pain and irritation) symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living unilateral or bilateral loss of vision (blindness) Tearing (watery eyes) none mild: not interfering with function moderate: interfering with function, but not interfering with activities of daily living interfering with activities of daily living - Vision- blurred vision normal - symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living - Vision- double vision (diplopia) normal - symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living - Vision- flashing lights/floaters normal mild, not interfering with function symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living - Vision- night blindness (nyctalopia) normal abnormal electroretinography but asymptomatic symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living - Vision- photophobia normal - symptomatic and interfering with function, but not interfering with activities of daily living symptomatic and interfering with activities of daily living - Ocular/Visual-Other (Specify, __________) normal mild moderate severe unilateral or bilateral loss of vision (blindness) PAIN Abdominal pain or cramping none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Arthralgia (joint pain) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 58/71 Arthritis (joint pain with clinical signs of inflammation) is graded in the MUSCULOSKELETAL category. Bone pain none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Chest pain (non-cardiac and nonpleuritic) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Dysmenorrhea none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Dyspareunia none mild pain not interfering with function moderate pain interfering with sexual activity severe pain preventing sexual activity - Dysuria is graded in the RENAL/GENITOURINARY category. Earache (otalgia) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Headache none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Hepatic pain none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Myalgia (muscle pain) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Neuropathic pain (e.g., jaw pain, neurologic pain, phantom limb pain, post-infectious neuralgia, or painful neuropathies) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Pain due to radiation none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Pelvic pain none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Pleuritic pain none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 59/71 Rectal or perirectal pain (proctalgia) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling Tumor pain (onset or exacerbation of tumor pain due to treatment) none mild pain not interfering with function moderate pain: pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely interfering with activities of daily living disabling moderate severe disabling - present Tumor flair is graded in the SYNDROME category. Pain-Other (Specify, __________) none mild PULMONARY Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) absent - - Apnea none - - present requiring intubation Carbon monoxide diffusion capacity (DLCO) ≥ 90% of pretreatme nt or normal value ≥75 - <90% of pretreatment or normal value ≥50 - <75% of pretreatment or normal value ≥25 - <50% of pretreatment or normal value < 25% of pretreatment or normal value Cough absent mild, relieved by nonprescription medication requiring narcotic antitussive severe cough or coughing spasms, poorly controlled or unresponsive to treatment - Dyspnea (shortness of breath) normal - dyspnea on exertion dyspnea at normal level of activity dyspnea at rest or requiring ventilator support FEV1 ≥ 90% of pretreatme nt or normal value ≥75 - <90% of pretreatment or normal value ≥50 - <75% of pretreatment or normal value ≥25 - <50% of pretreatment or normal value < 25% of pretreatment or normal value Hiccoughs (hiccups, singultus) none mild, not requiring treatment moderate, requiring treatment severe, prolonged, and refractory to treatment - Hypoxia normal - decreased O2 saturation with exercise decreased O2 saturation at rest, requiring supplemental oxygen decreased O2 saturation, requiring pressure support (CPAP) or assisted ventilation Pleural effusion (non-malignant) none asymptomatic and not requiring treatment symptomatic, requiring diuretics symptomatic, requiring O2 or therapeutic thoracentesis life-threatening (e.g., requiring intubation) Pleuritic pain is graded in the PAIN category. Pneumonitis/pulmonary infiltrates none radiographic changes but asymptomatic or symptoms not requiring steroids radiographic changes and requiring steroids or diuretics radiographic changes and requiring oxygen radiographic changes and requiring assisted ventilation Pneumothorax none no intervention required chest tube required sclerosis or surgery required life-threatening Pulmonary embolism is graded as Thrombosis/embolism in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Pulmonary fibrosis none radiographic changes, but asymptomatic or symptoms not requiring steroids requiring steroids or diuretics requiring oxygen requiring assisted ventilation Note: Radiation-related pulmonary fibrosis is graded in the RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme- Lung. (See Appendix IV) Voice changes/stridor/ larynx (e.g., hoarseness, loss of voice, laryngitis) normal mild or intermittent hoarseness persistent hoarseness, but able to vocalize; may have mild to moderate edema whispered speech, not able to vocalize; may have marked edema marked dyspnea/ stridor requiring tracheostomy or intubation Note: Cough from radiation is graded as cough in the PULMONARY category. Radiation-related hemoptysis from larynx/pharynx is graded as Grade 4 Mucositis due to radiation in the GASTROINTESTINAL category. Radiation-related hemoptysis from the thoracic cavity is graded as Grade 4 Hemoptysis in the HEMORRHAGE category. Pulmonary-Other (Specify, __________) none mild moderate severe Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) life-threatening or disabling 60/71 RENAL/GENITOURINARY Bladder spasms absent mild symptoms, not requiring intervention symptoms requiring antispasmotic severe symptoms requiring narcotic - Creatinine WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5 - 3.0 x ULN > 3.0 - 6.0 x ULN > 6.0 x ULN Dysuria (painful urination) none mild symptoms requiring no intervention symptoms relieved with therapy symptoms not relieved despite therapy - Fistula or GU fistula (e.g., vaginal, vesicovaginal) none - - requiring intervention requiring surgery Hemoglobinuria - present - - - Hematuria (in the absence of vaginal bleeding) is graded in the HEMORRHAGE category. Incontinence none with coughing, sneezing, etc. spontaneous, some control no control (in the absence of fistula) - Operative injury to bladder and/or ureter none - injury of bladder with primary repair sepsis, fistula, or obstruction requiring secondary surgery; loss of one kidney; injury requiring anastomosis or reimplantation septic obstruction of both kidneys or vesicovaginal fistula requiring diversion Proteinuria normal or < 0.15 g/24 hours 1+ or 0.15 - 1.0 g/24 hours 2+ to 3+ or 1.0 - 3.5 g/24 hours 4+ or > 3.5 g/24 hours nephrotic syndrome Note: If there is an inconsistency between absolute value and uristix reading, use the absolute value for grading. Renal failure none - - requiring dialysis, but reversible requiring dialysis and irreversible Ureteral obstruction none unilateral, not requiring surgery - bilateral, not requiring surgery stent, nephrostomy tube, or surgery Urinary electrolyte wasting (e.g., Fanconiís syndrome, renal tubular acidosis) none asymptomatic, not requiring treatment mild, reversible and manageable with oral replacement reversible but requiring IV replacement irreversible, requiring continued replacement Also consider Acidosis, Bicarbonate, Hypocalcemia, Hypophosphatemia. Urinary frequency/urgency normal increase in frequency or nocturia up to 2 x normal increase > 2 x normal but < hourly hourly or more with urgency, or requiring catheter - Urinary retention normal hesitancy or dribbling, but no significant residual urine; retention occurring during the immediate postoperative period hesitancy requiring medication or occasional in/out catheterization (<4 x per week), or operative bladder atony requiring indwelling catheter beyond immediate postoperative period but for < 6 weeks requiring frequent in/out catheterization (≥ 4 x per week) or urological intervention (e.g., TURP, suprapubic tube, urethrotomy) bladder rupture Urine color change (not related to other dietary or physiologic cause e.g., bilirubin, concentrated urine, hematuria) normal asymptomatic, change in urine color - - - Vaginal bleeding is graded in the HEMORRHAGE category. Vaginitis (not due to infection) none mild, not requiring treatment moderate, relieved with treatment severe, not relieved with treatment, or ulceration not requiring surgery ulceration requiring surgery Renal/Genitourinary-Other (Specify, __________) none mild moderate severe life-threatening or disabling Secondary MalignancyOther (Specify type, __________) excludes metastastic tumors none - - present SECONDARY MALIGNANCY - SEXUAL/REPRODUCTIVE FUNCTION Dyspareunia is graded in the PAIN category. Dysmenorrhea is graded in the PAIN category. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 61/71 Erectile impotence normal mild (erections impaired but satisfactory) moderate (erections impaired, unsatisfactory for intercourse) no erections - Female sterility normal - - sterile - Femininization of male is graded in the ENDOCRINE category. Irregular menses (change from baseline) normal occasionally irregular or lengthened interval, but continuing menstrual cycles very irregular, but continuing menstrual cycles persistent amenorrhea - Libido normal decrease in interest severe loss of interest - - Male infertility - - Oligospermia (low sperm count) Azoospermia (no sperm) - Masculinization of female is graded in the ENDOCRINE category. Vaginal dryness normal mild requiring treatment and/or interfering with sexual function, dyspareunia - - Sexual/Reproductive Function-Other (Specify, __________) none mild moderate severe disabling SYNDROMES (not included in previous categories) Acute vascular leak syndrome is graded in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) is graded in the PULMONARY category. Autoimmune reactions are graded in the ALLERGY/IMMUNOLOGY category. DIC (disseminated intravascular coagulation) is graded in the COAGULATION category. Fanconiís syndrome is graded as Urinary electrolyte wasting in the RENAL/GENITOURINARY category. Renal tubular acidosis is graded as Urinary electrolyte wasting in the RENAL/GENITOURINARY category. Stevens-Johnson syndrome (erythema multiforme) is graded in the DERMATOLOGY/SKIN category. SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) is graded in the ENDOCRINE category. Thrombotic microangiopathy (e.g., thromboitic thrombocytopenic purpura/TTP or hemolytic uremic syndrom/HUS) is graded in the COAGULATION category. Tumor flare none mild pain not interfering with function moderate pain; pain or analgesics interfering with function, but not interfering with activities of daily living severe pain; pain or analgesics interfering with function and interfering with activities of daily living Disabling Also consider Hypercalcemia. Note: Tumor flare is characterized by a constellation of symptoms and signs in direct relation to initiation of therapy (e.g., anti-estrogens/androgens or additional hormones). The symptoms/signs include tumor pain, inflammation of visible tumor, hypercalcemia, diffuse bone pain, and other electrolyte disturbances. Tumor lysis syndrome absent - - present - Also consider Hyperkalemia, Creatinine. Urinary electrolyte wasting (e.g., Fanconiís syndrome, renal tubular acidosis) is graded under the RENAL/GENITOURINARY category. Syndromes-Other (Specify, __________) none mild Moderate severe Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) life-threatening or disabling 62/71 Protocole des lymphomes de Burkitt de l’adulte et des LAL3 évaluant l’association du Rituximab à une chimiothérapie de type LMB : ETUDE LMBA02 Inter groupe GELA/GOELAM/GRAALL Annexe 10 : NOTICE D’INFORMATION AU PATIENT 1.Quelle est votre situation médicale actuelle ? Vous avez un lymphome de Burkitt, maladie dont le traitement repose sur une chimiothérapie intensive associant plusieurs médicaments. Ce traitement à la particularité d’être délivré sur une durée relativement courte mais selon un schéma dense. Ce traitement a aussi la particularité d’être adapté en fonction de son efficacité et ce dès la première semaine de traitement si votre maladie est localisée. Le but de ce traitement est double : obtenir la disparition de toutes les lésions actuellement visibles de ce lymphome mais aussi de prévenir la survenue de récidive ultérieure. 2. Quel est le traitement habituellement prescrit dans votre situation ? Les traitements qui donnent les meilleurs résultats à ce jour comportent l’association de plusieurs médicaments délivrés à de hautes doses qui sont utilisés depuis plusieurs années et qui donnent de très grandes chances de guérison, mais il peuvent entraîner des complications. Sa durée exacte dépends de la présentation initiale de la maladie, mais aussi de son évolution (rapidité de diminution) qui sera contrôlée dès la fin de la première semaine de traitement. Si, lors du diagnostic, il n’est pas mis en évidence de signe de la maladie dans la moelle des os ou dans les méninges, la durée prévue de vote traitement sera d’environ 14 semaines. Dans le cas contraire le traitement sera poursuivi sur environ 26 semaines. Du fait du risque de dissémination méningée de cette maladie, votre traitement comportera des injections intrarachidiennes. En cas de localisation méningée ou du système nerveux central, votre traitement sera renforcé par une irradiation encéphalique à une dose modérée adaptée. Les complications essentielles sont la chute de cheveux, la baisse des globules blancs, des globules rouges, des plaquettes et des troubles digestifs. Ces complications sont transitoires, mais leur intensité peut nécessiter des mesures particulières. Ainsi, les patients soumis à la chimiothérapie ont une susceptibilité particulière aux infections qui peuvent être graves et justifier une hospitalisation en urgence en cas de fièvre. Des transfusions peuvent être nécessaires. De même, des troubles digestifs importants (ulcérations de la bouche, diarrhées, douleurs abdominales) peuvent nécessiter transitoirement une alimentation par un cathéter. D’autres complications peuvent survenir mais sont très rares. 3. Un autre traitement peut-il être proposé ? Nous pensons que dans une situation comme la vôtre, l’association d’un nouveau médicament à ce traitement pourrait permettre d’améliorer les chances de contrôle initial de vôtre maladie et de diminuer les risques de récidive dans le temps. Ce médicament appelé Rituximab (Mabthéra®), est un anticorps monoclonal fabriqué par génie génétique qui agit sur les cellules lymphomateuses par des modes d’actions Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 63/71 différents de ceux de la chimiothérapie. Ce médicament (commercialisé par les laboratoires produits Roche) a déjà été utilisé depuis plusieurs années en Europe et dans le monde chez des patients atteints de lymphome, et il a reçu une autorisation de mise sur le marché depuis 1988 en Europe pour des patients porteurs de lymphome d’autres types que celui dont vous souffrez. Le but de cette étude est donc d’évaluer l’apport de ce médicament au début de vôtre traitement et en association avec la chimiothérapie. Pour cela, le médicament Rituximab sera administré en 4 perfusions dès la deuxième cure de chimiothérapie (dès le 7éme jour de traitement) pendant les deux premiers mois de traitement toujours en association avec vos cures de chimiothérapie. Dans tous les cas, la chimiothérapie utilisée pour traiter votre maladie sera la chimiothérapie de référence associée ou non au Rituximab. 4. Quels sont les inconvénients et les avantages potentiels de ce nouveau traitement ? Les effets secondaires les plus importants en fréquence correspondent à un ensemble de symptômes intervenant pendant ou juste après la perfusion ; il s’agit de nausées, rougeurs, hypotension, gène respiratoire ou encore des symptômes évoquant un syndrome grippal. Ces symptômes sont habituellement d’intensité faible et régressent si la perfusion est interrompue. Ils sont maximum lors de la première injection et diminuent ou disparaissent lors de injections ultérieures. Nous pensons, qu’en plus de son activité antitumorale propre, ce nouveau médicament pourrait avoir un effet de potentialisation (augmentation de l’activité) des autres médicaments habituellement prescrits dans votre maladie comme cela est suggéré au vu des résultats des traitements de ce type (associant le Rituximab et la chimiothérapie) dans d’autres lymphomes que le votre. 5. Quels sont les principes et l’intérêt d’une telle étude ? Après avoir examiné tous les éléments de votre dossier, nous vous proposons de participer à cette étude comparative visant à évaluer l’intérêt de ce nouveau traitement en complément des médicaments utilisés dans le traitement de référence. Si vous acceptez de participer à cette étude, le choix du traitement qui vous sera attribué se fera par tirage au sort et vous recevrez soit le traitement de référence, soit le traitement comportant le nouveau médicament (Rituximab). C’est grâce à une telle étude internationale (France, Belgique et Suisse) que l’on pourra déterminer si ce nouveau traitement permet d’améliorer les résultats déjà obtenus par le traitement de référence. Ce nouveau traitement ne peut être administré en dehors d’une telle étude. Cette étude est organisée par plusieurs groupes coopérateurs constitués de médecins Européens (France, Belgique et Suisse), dont le GELA (Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte), le GOELAMS (Groupe Ouest Est des Leucémies et Autres Maladies du sang) et le GRAALL (Group of Research on Adult Lymphoblastic Leukemia). La vocation de ces groupes est d’essayer d’améliorer le traitement des lymphomes et des leucémies. Dans cette étude, si vous y participez, un fragment tumoral sera aussi analysé pour la présence de marqueurs de votre maladie. Ces études permettent de mieux étudier les caractéristiques de votre lymphome qui pourront être utiles pour mieux comprendre ou traiter votre maladie. La séquence thérapeutique précise sera indiquée à votre médecin après que vous ayez donné votre consentement pour participer à cette étude. 6. Quelles sont les conséquences de votre participation à cette étude ? Votre participation au protocole est volontaire. Vous pouvez discuter de toutes les informations de cette notice avec votre médecin Le Dr………………………….. Adresse :…………………………………………………… Tel :………………………………………………………… Vous êtes libres d’accepter ou de refuser le traitement qui vous est proposé. Si vous acceptez, vous êtes libre de changer d’avis à tout moment sans aucun préjudice pour la prise en charge de votre maladie. Le promoteur de cette étude, l’Institut Gustave Roussy (IGR), a pris toutes les dispositions prévues par la loi pour la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale (loi Huriet n°88-1138 du Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 64/71 20/12/1988, modifiée) et a souscrit une assurance pour cette étude conformément au décret n°91-440 du 14/05/1991.Le fichier informatique utilisé pour réaliser la présente recherche a fait l’objet d’une autorisation de la CNIL en application des articles 40-1 et suivants de la loi “ informatique et libertés ”. Les données médicales vous concernant, ainsi que les celles relatives à vos habitudes de vie, nécessaires compte tenu de l’objet de la recherche font l’objet d’un traitement informatique et ne seront transmises qu’au promoteur ainsi que le cas échéant aux autorités sanitaires habilitées dans des conditions garantissant leur confidentialité. Vous pouvez exercer vos droits d’accès et de rectification auprès de votre médecin. Toutes les données réunies sont confidentielles et leur recueil informatique est effectué de manière anonyme. Elles ne seront utilisées que par les médecins et leur collaborateurs participant à cette étude. Votre dossier médical restera naturellement confidentiel et ne pourra être consulté que sous la responsabilité du médecin s’occupant de votre traitement ainsi que par les autorités de santé et par les personnes dûment mandatées par l’organisateur de la recherche soumises au secret professionnel Tous les surcoûts des examens inhérents à cette étude et au traitement seront à la charge du promoteur qui a par ailleurs souscrit une assurance en responsabilité civile. Aucun frais supplémentaire ne vous sera imputé. Toutes les informations que vous pourrez souhaiter obtenir ultérieurement concernant cette recherche, ces médicaments ou votre participation vous seront communiquées par votre médecin traitant. De plus, toute information nouvelle disponible en cours de la recherche et jugée pertinente par votre médecin vous sera rapportée aussitôt. La signature de formulaire de consentement devenue obligatoire par l’application de la Loi du 20 décembre 1988, n’affecte en rien vos droits légaux. Les modalités de ce protocole ont été soumises à l’examen du Comité Consultatif de Protection des Personnes (CCPPRB) de …… lequel a pour mission de vérifier si les conditions requises pour votre protection et le respect de vos droits ont été tenus. Le CCPPRB de …….. a rendu un avis favorable le …….. Si vous acceptez d’y participer, vous devez signer le consentement éclairé joint qui sera conservé par votre médecin. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 65/71 Protocole des lymphomes de Burkitt de l’adulte et des LAL3 évaluant l’association du Rituximab à une chimiothérapie de type LMB : ETUDE LMBA02 Inter groupe GELA/GOELAM/GRAALL Annexe 11 : CONSENTEMENT ECLAIRE DE PARTICIPATION Je soussigné(e)................................................................................................(nom, prénom) demeurant à ............................................................................................................................ accepte par la présente, en toute connaissance de cause et en toute liberté, de participer à cette étude que m’a proposé de participer le Dr...................... dans les conditions précisées ci dessus. Il m’a été remis une notice d’information concernant ce protocole , ses possibles avantages et inconvénients, et j’ai eu la possibilité de poser toutes les questions que je souhaitais. J’ai été informé(e) des buts de l’étude, de sa durée, des contraintes, des effets secondaires possibles et de l’avis du comité d’éthique qui a examiné le dossier. Je connais la possibilité qui m’est réservée de refuser de recevoir ce traitement ou de retirer mon consentement à tout moment. Dans ce dernier cas, j’en informerai le Docteur............................qui me proposera, si je le souhaite, un autre traitement. Cela ne me remettra pas en cause le contrat de soins avec l’équipe soignante. Je signalerai au Docteur............................tous les médicaments que je prends. J’accepte que les données enregistrées à l’occasion de ce protocole puissent faire l’objet d’un traitement informatisé par le promoteur, l’Institut Gustave Roussy (IGR). J’ai bien noté que le droit d’accès prévu par la loi “ informatique et libertés ” (article 40) s’exerce à tout moment auprès du Docteur............................ Je pourrai exercer mon droit de rectification auprès du médecin de mon choix. Mon consentement ne décharge en rien les organisateurs de l’étude de leurs responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi. J’ai été informé(e) que mon identité n’apparaitra dans aucun rapport ou publication et que toute information me concernant sera traitée de manière confidentielle. Je n’autorise leur consultation que par des personnes mandatées par l’organisateur de l’étude ou par un représentant des autorités de santé. Je pourrai demander tout complément d’information si nécessaire au Docteur............................ Un double de la présente m’a été remis Fait à ..........................................., le....................................... Signature du médecin Signature du (de la) patient(e) Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 66/71 Formulaire de recueil d'un évenement indésirable grave (Annexe 12) A FAXER A L’UF DE PHARMACOVIGILANCE : 01 – 42 – 11 – 61 – 50 Date du rapport N° CSET du protocole Pays Date de naissance Age Date survenue de l’événement Centre Poids Taille S’il s’agit d’un nouveau né θPar le nouveau né θLors de l’allaitement θPar la mère durant la grossesse Trimestre de grossesse π1 π2 π 3 NIP : Initiales du patient Sexe Type de rapport θM θF N° SIMBAD : Nom θInitial θSuivi N°....... Prénom Origine du rapport θRecherche biomédicale θEtude θLittérature θAutre 1. INFORMATION SUR L’EVENEMENT Délai d’apparition de l’EIG après administration du traitement : Toxicité grade selon NCI CTC π1 π2 π3 π4 Diagnostic ou principaux symptômes : 2.L’EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE EST DEFINI COMME Décès Invalidité / incapacité permanente Anomalie congénitale/malformation fœtale Evénement attendu Menaçant le pronostic vital Evénement inattendu Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation Médicalement important Préciser : 3. EVOLUTION Inconnue Résolution avec séquelles (précisez la nature des séquelles dans le narratif) Evénement en cours/non résolu Résolution sans séquelles Décès dû à l’effet Décès sans rapport avec l’effet Date de la résolution ou du décès : En cas de décès : autopsie faite : Oui Non Préciser les causes et les circonstances dans le narratif Prévue (si oui joindre le rapport d’autopsie) 4.INFORMATION SUR LES TRAITEMENTS SUSPECTES N° de cure : Date fin de la précédente cure : Nom commercial ou DCI Voie Dose/jour et unité Durée du traitement Dates de traitements Début Fin Indication J n° J n° J n° J n° J n° 1 2 3 4 5 Le traitement a t-il été administré selon le protocole ? Oui Non Levée de l’aveugle : Oui Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) Non SO 67/71 Si non, préciser : Un ou des traitements sont-ils arrêtés ? SO Non Oui N° : Un ou des traitements ont-ils été réintroduits ? SO Non Oui N°: Disparition de l’événement après arrêt d’un ou des traitements ? SO Non Oui N° : Réapparition de l’effet après réintroduction ? SO Non Oui N°: Modification de la posologie ? Non Oui Si oui pour quel(s) traitement(s) : N° : 5.TRAITEMENT DE L’EVENEMENT INDESIRABLE dose unité voie indication Traitement Date de fin Date de début jour mois année jour mois En cours année oui 6.MEDICATION CONCOMITANTE ( à l’exception de celles utilisées pour traiter l’événement) dose unité voie indication Date de début Date de fin En cours Traitement jour mois année jour mois année oui non non Relation* Causale Oui *Si il y a une possibilité raisonnable pour que l’événement soit lié à la médication concomitante 7.ANTECEDENTS MEDICAUX PERTINENTS ET/OU MALADIES CONCOMITANTES 8.NARRATIF (Diagnostic ou symptôme prédominant, à réactualiser lors du suivi. Joindre les comptes-rendus d’hospitalisation, d’examens et/ou résultats de laboratoires. Décrire la chronologie de l’événement sur papier libre si nécessaire). 9.EVALUATION DE LA RELATION EIG/TRAITEMENT Investigateur Exclu Douteux Plausible Vraisemblable Très vraisemblable Information insuffisante θ θ θ θ θ θ Promoteur θ θ θ θ θ θ Selon vous l’EI est plutôt lié à : θAggravation de la maladie pour laquelle le sujet a été enrôlé dans l’étude θAutre(s) maladie(s) concomitant(s) θAutre(s) Traitement(s) concomitant(s) θAu traitement évalué θAu protocole d’essai θAutre(s) cause(s) connue(s) ou suspectée(s) Merci de commenter Nom et fonction du notificateur Adresse : Tél Fax : E-mail Cachet du notificateur et signature Date de réception à l' Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 68/71 non ANNEXE 13: INSTRUCTIONS DE REMPLISSAGE DU FORMULAIRE EIG 1ERE NOTIFICATION/RAPPORT DE SUIVI : Dans la 1ère notification, renseigner les informations minimales suivantes : n° de protocole, identification du patient et du notificateur, description de l'événement indésirable grave (EIG) et des traitements de l'essai. Réactualiser ces informations dans le rapport de suivi en rappelant la date de 1ère notification de l'EIG. 1. INFORMATIONS GÉNÉRALES : N° protocole : N° de protocole attribué par le promoteur. Pays : pays du centre investigateur. Centre Investigateur : nom de l'établissement de soins ou n° de code du centre. Patient : noter les 3 premières lettres du nom et les 2 premières lettres du prénom. Date de naissance : reporter la date de naissance en jj/mm/aa N° d’ inclusion du patient (NIP) : indiquer le n° d’inclusion ou de randomisation du patient dans l’étude. 2. INFORMATIONS SUR L’ÉVÉNEMENT : Date de survenue de l’événement : indiquer la date à partir de laquelle l’événement devient grave. Diagnostic ou symptômes prédominants : reporter uniquement le diagnostic (si connu au moment de la déclaration initiale) ou les symptômes prédominants. Ces informations sont à réactualiser dans le rapport de suivi. 3. TYPE D’ÉVÉNEMENT : une invalidité ou une incapacité entraînant un handicap physique ou psychique, un dommage corporel ou un dysfonctionnement temporaire ou permanent et cliniquement significatif, retentissant sur l’activité physique et/ou la qualité de vie du patient. tout événement médicalement significatif (événement clinique ou résultat de laboratoire considéré comme grave par l’investigateur (les mésusages et les faits nouveaux sont à reporter dans cette rubrique). Æ Æ Ne sont pas considérés comme grave : toute intervention chirurgicale ou hospitalisation programmée antérieurement à l’inclusion dans l’étude (hospitalisation pour ablation de fils, redons et reconstruction mammaire …) ainsi que toutes les pratiques médicales qui s’inscrivent dans le cadre de cette recherche (hospitalisation pour pose d’un site implantable ou de catheter…) et dans la mesure où aucune complication n’est observée. toute hospitalisation et tout décès en relation avec la progression du cancer et survenant au-delà de la période de notification définie dans le protocole. 4. EVOLUTION : Reporter soit la date de résolution ou du décès. En cas de décès, préciser les causes et les circonstances du décès et indiquer également si une autopsie a été pratiquée et joindre dans ce cas le rapport d’autopsie. En cas de guérison avec séquelles, préciser la nature, la gravité et le caractère permanent ou temporaire des séquelles dans le narratif ( ex. : surdité après sels de platine). 5. INFORMATIONS SUR LES TRAITEMENTS DE L’ESSAI : Les informations concernant la disparition de l'événement après arrêt du traitement et la réapparition de cet événement après réintroduction sont très utiles pour déterminer la relation événement-traitement. 8. ANTÉCÉDENTS MÉDICAUX PERTINENTS ET/OU MALADIE(S) CONCOMITANTE(S) : Antécédents médicaux : autre cancer, tabagisme, alcoolisme, allergie. Maladies concomitantes : la connaissance de l'existence d'un facteur de risque ou d'une maladie concomitante, autre que celle pour laquelle le patient est traité (ex : hypertension artérielle, diabète, insuffisance cardiaque/rénale) est une information importante dans l'évaluation de l'événement indésirable. 10. ÉVALUATION DE L'IMPUTABILITÉ ÉVÉNEMENT/TRAITEMENTS DE L’ESSAI : Les différentes définitions de l'imputabilité sont les suivantes : Exclu : l'étiologie de l'événement indésirable grave (EIG) n'est pas liée au traitement de l’essai pour l'une des raisons suivantes : - l'EIG a commencé avant l'administration du traitement, - l'EIG ne suit pas une séquence chronologique plausible par rapport à l’administration du traitement, - l'EIG ne correspond pas à un effet connu du traitement (uniquement pour le traitement de référence), - l'EIG est clairement lié à la progression de la maladie pour laquelle le malade a été inclus dans l'étude, - l'EIG est clairement lié à l'administration concomitante d'autres traitements ou à l'existence d'autres maladies concomitantes. Douteux : la survenue de l'événement à distance de l'administration du traitement rend la relation cause à effet improbable. Bien que l'administration d'autres traitements ou l'existence d'une autre maladie concomitante constitue une explication probable, la relation ne peut totalement être exclue. Plausible : la survenue de l'événement dans un temps raisonnable après l'administration du traitement de l'essai rend la relation cause à effet possible. L'information après l'arrêt ou la réintroduction du traitement n'est pas disponible ou imprécise. Vraisemblable : la survenue de l'événement intervient dans une séquence chronologique évocatrice par rapport à l'administration du traitement de l'essai, qui ne peut raisonnablement être attribué à d'autres facteurs tels que l'état clinique du patient ou l'administration concomitante d'autres traitements. Très vraisemblable : la survenue de l'événement intervient dans une séquence chronologique évocatrice par rapport à l'administration du traitement de l'essai, qui ne peut raisonnablement être attribué à d'autres facteurs tels que l'état clinique du patient ou l'administration Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 69/71 concomitante d'autres traitements. De plus, l’événement régresse et/ou disparaît lors de l'arrêt du traitement et/ou réapparaît lors de la réintroduction du traitement. Information insuffisante : les informations sur l'événement ou les résultats de laboratoire sont insuffisants pour conclure. Conjointement à l'imputabilité globale événement-traitement (exclu, douteux, plausible,…) l'investigateur est sollicité pour déterminer si cet événement est : Æ attendu ou inattendu : l'événement est attendu lorsqu’il est déjà mentionné dans la version la plus récente de la brochure investigateur ou dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour les médicaments ayant une AMM. L'événement est considéré comme inattendu si sa nature, son intensité ou sa fréquence diffère de celle décrite dans la version la plus récente de la brochure investigateur ou dans le RCP. Æ imputable aux traitements de l'essai : médicament évalué, de référence ou le placebo. Æ imputable au protocole d'essai : investigations pratiquées et leurs conditions de réalisation. VALIDATION DE LA FICHE EIG : Æ indiquer le nom et l’adresse du notificateur (investigateur/co-investigateur, TRC, infirmière…) qui a complété le formulaire d'EIG. Æ faire dater et signer l’investigateur ou le co-investigateur qui a validé médicalement le formulaire d'EIG complété. Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 70/71 Annexe 14 : MINIMUM D’INFORMATIONS POUR UNE NOTIFICATION 1) Identification du patient : Initiales Date de naissance/âge Sexe Numéro de patient dans l’étude (N° de randomisation) Numéro du protocole 2) Identification du notificateur : 3) Un traitement : 4) Un événement indésirable : Nom Fonction Adresse complète N° téléphone / fax / e- mail Signature Nom commercial ou DCI Indication Dose, fréquence et voie d’administration ou les modalités thérapeutiques Dates d’administration du traitement Date de début Diagnostic ou signes cliniques Si décès : date et cause du décès Examens complémentaires Traitement de l’EIG et mesures prises Evolution Imputabilité selon l’investigateur Protocole IGR non du projet (n°d’ordre) année – n° chronologique – version (27/04/04) 71/71
![21.Francis PONGE : Le parti pris de choses [1942]](http://s1.studylibfr.com/store/data/005392976_1-266375d5008a3ea35cda53eb933fb5ea-300x300.png)
