GROUPE DE TRAVAIL : INCa / Leem Recherche

GROUPE DE TRAVAIL : INCa / Leem Recherche
RECHERCHE TRANSLATIONNELLE ET PLAN CANCER
TRANSLATIONAL RESEARCH AND CANCER PLAN
G. VASSAL1, L. BORELLA2, A. PIERRE3, R. PAMPHILE2, B. BOURRIE4, K. MEFLAH5,
F. AMALRIC2, I. PAUPORTE2, J-L. CAILLOT5, P. FORMSTECHER6, B. DEMERS4,
C. DUMONTET7, M. GREGOIRE8, F. LETHIEC9, A. M BOUE10, D. TONELLI11, R. PILSUDSKI12,
LUC VAN HIJFTE9, C. CAILLIOT13, P. VRIGNAUD4, J-L. MERLIN14, P. OUDET14,
P-Y. ARNOUX15, C. LASSALE15.
1
Cancéropôle Ile-de-France – Hôpital Saint-Louis – 1 avenue Claude Vellefaux – 75475 Paris Cedex 10 -
[email protected]
2
Institut National du Cancer – 52 avenue André Morizet – 92513 Boulogne-Billancourt Cedex - [email protected]
3
Servier – 125 chemin de ronde - 78290 Croissy sur Seine
4
Sanofi-Aventis - sanofi-aventis recherche & développement - 371 rue du professeur Joseph Blayac - 34184 Montpellier
Cedex 04
5
Cancéropôle Grand Ouest – CHU – Maison de la recherche en santé – 5 allée de l'Ile-Gloriette – 44093 Nantes Cedex 1
6
Cancéropôle Nord Ouest – BP 90005 – 59008 Lille Cedex
7
Cancéropôle CLARA – 60 avenue Rockfeller – 69008 Lyon
8
Inserm - 101 rue de Tolbiac - 75654 Paris cedex 13
9
Janssen Cilag - Campus de Maigremont - B.P. 615 - 27106 Val de Reuil Cedex
10
Janssen Cilag - 1, rue Camille Desmoulins - TSA 91003 - 92787 Issy-les-Moulineaux Cedex 9
11
Novartis - 2-4, rue Lionel Terray - BP 308 - 92506 Rueil Malmaison Cedex
12
Bristol Myers Squibb - 3, rue Joseph Monier - 92500 Rueil Malmaison
13
Astra Zeneca - 1, Place Renault - 92844 Rueil-Malmaison Cedex
14
Amgen - 62, boulevard Victor Hugo - 92523 Neuilly-sur-Seine Cedex
15
Cancéropôle Grand Est – Hôpital de Hautepierre – 1 avenue Molière – 67098 Strasbourg Cedex
16
Leem Recherche – 25 rue de Montévidéo – 75116 Paris
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1
RESUME
En France, le Plan Cancer 2003-2007 a mis la Recherche translationnelle au cœur de son programme
de recherche, pour assurer le continuum soins-recherche et l’application la plus rapide possible des
découvertes les plus récentes au bénéfice des patients. Il s’agit d’un domaine de recherche nouveau,
encore mal connu ou mal compris. Un groupe de travail, composé de médecins et chercheurs issus de
la recherche académique et de la recherche industrielle, s’est attaché à définir la Recherche
translationnelle en cancérologie et à en préciser les enjeux. La Recherche translationnelle doit se
développer à proximité du patient afin de permettre un flux bidirectionnel des connaissances de la
recherche cognitive vers ses applications médicales et des observations faites chez le malade vers la
recherche cognitive. Placé sous l’égide de l’Institut National du Cancer et du LEEM Recherche, le
groupe propose une stratégie de mise en oeuvre de la Recherche translationnelle en cancérologie en
France pour la rendre attractive, compétitive et efficace et pour favoriser le développement des
partenariats public-privé.
MOTS CLES
recherché translationnelle, cancer, médecine expérimentale, continuum soins-recherche, recherche
cognitive, recherche clinique.
ABSTRACT
The French Cancer Plan 2003-2007 has made Translational Research central to its research
programme, to ensure the care-research continuum and the quickest application possible for the most
recent discoveries, for the patients’ benefit. This is a new field of research, still little-known or illunderstood. A working group, composed of physicians and researchers from academic research and
industrial research, sought to define Translational Research in Cancerology and define the issues at
stake in it. Translational Research needs to develop in close connection with the patients in order to
enable a bi-directional flow of knowledge from cognitive research toward medical applications and from
observations made on patients toward cognitive research. Placed under the aegis of the French
National Cancer Institute and LEEM Research, the Group has put forth a strategy for implementing
Translational Research in Cancerology in France to make it attractive, competitive and efficient and to
foster the development of public-private partnerships.
KEYWORDS :
Translational Research, cancer, experimental medicine, care-research continuum, cognitive research,
clinical research.
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2
Ce document a été produit dans le cadre d‘un groupe de travail associant des membres de la
recherche industrielle, représentés par le Leem Recherche et de la recherche académique,
représentés par l’Institut National du Cancer et les cancéropôles. Son objectif est de définir – autant
qu’il est possible – le concept de recherche translationnelle, en particulier dans le domaine du
cancer, ainsi que les conditions de son efficacité au service de l’innovation médicale pour les
personnes malades.
CONTEXTE
La recherche translationnelle, également appelée médecine expérimentale, est au cœur du
programme recherche du Plan Cancer, lancé en 2003, qui doit assurer le continuum soins-recherche.
Créée il y a plus de 20 ans aux U.S.A. [I-II], elle ne se développe officiellement en France que depuis
quelques années, même si des médecins et des chercheurs en font sans le savoir, sans la nommer,
depuis déjà bien longtemps.
Dans cette logique, le ministère chargé de la Santé et le ministère chargé de la Recherche ont
souhaité promouvoir l’émergence des cancéropôles établis à l’échelle d’une région ou d’un groupe de
régions et donner un élan à l’effort de recherche dans le domaine de la lutte contre le cancer.
Les cancéropôles ont vocation à développer la coordination opérationnelle de projets mobilisant des
équipes de recherche académiques et/ou industrielles, des services de soins orientés vers l’innovation
et des plates-formes technologiques mutualisées. Ils ont aussi pour objectif de renforcer la place de la
France dans la compétition internationale et de réaffirmer sa position dans la recherche en
cancérologie fondamentale et clinique. Ces organisations ont donc un rôle stratégique à jouer dans
l’émergence d’une recherche translationnelle innovante et de haut niveau scientifique.
La recherche translationnelle concerne tant le domaine du médicament et du biomédicament que les
thérapeutiques cellulaires et géniques, ainsi que les applications diagnostiques. Elle est impliquée à
tous les niveaux de la chaîne de découverte des médicaments, depuis l’identification et la validation de
cibles pertinentes jusqu’à la sélection de patients dont la tumeur est, a priori, sensible à une option
thérapeutique par l’expression de biomarqueurs. Dans ce sens, une recherche translationnelle de
qualité est vitale pour l’industrie pharmaceutique [III] dont la mission est de découvrir et développer des
médicaments anti-cancéreux plus actifs et plus sélectifs, et donc à meilleur index thérapeutique que la
chimiothérapie existante [IV].
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LES OBJECTIFS DE LA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
La recherche translationnelle doit assurer un continuum entre la recherche biologique cognitive1 et la
recherche clinique2, en prenant en compte le patient dans sa réalité complexe et unique et également
collectivement comme membre d’un groupe de malades. Elle doit ainsi permettre la mise en œuvre
optimale des connaissances les plus récentes dans la pratique médicale [V-VI].
Elle doit se développer à proximité du patient afin de permettre un flux bidirectionnel des
connaissances de la recherche cognitive vers son application au patient et des observations faites
chez le malade vers la recherche cognitive (figure 1).
De la recherche cognitive à la recherche clinique (du laboratoire au patient)
Les chercheurs en recherche fondamentale fournissent aux cliniciens et aux chercheurs de l’industrie
pharmaceutique de nouvelles cibles thérapeutiques : l’identification d’un oncogène activé dans une
tumeur expérimentale a pu ainsi devenir un outil diagnostique, pronostique et permettre le
développement de nouveaux traitements, les outils et les médicaments étant utilisés d’abord dans des
cohortes limitées (transfert) avant d’être étendus à de grandes séries de patients (recherche clinique).
L’industrie pharmaceutique peut donc, en s’appuyant sur les avancées de la recherche cognitive et en
collaboration avec les équipes académiques et cliniques, proposer et développer des traitements plus
adaptés à la physiopathologie de certains cancers, voire des sous-types d’un cancer donné.
Les cliniciens vont ainsi tester, sur une population de malades sélectionnée selon des critères établis à
l'avance, soit un médicament dont le but est, par exemple, de contrecarrer l’hyperexpression du produit
d'un gène identifié, soit un effet combiné d'une thérapie conventionnelle et d’un traitement
complémentaire (thérapie cellulaire, vectorisation du traitement, etc.) sur une pathologie déterminée.
Les résultats obtenus et leur analyse statistique permettront de définir les pourcentages de bons et
mauvais répondeurs et l'efficacité thérapeutique potentielle.
1
La Recherche Cognitive (du latin cognoscere – connaître), aussi dénommée Recherche Fondamentale, que le Petit Robert
définit ainsi : « recherche orientée vers les domaines fondamentaux d’une discipline (opposée à recherche appliquée) ». En
biologie, ou plus largement dans les sciences du vivant, il s’agit bien là de connaître et comprendre les systèmes biologiques qui
régissent la vie, sans se préoccuper immédiatement des applications éventuelles à court, moyen ou long termes. C’est pourquoi
la Recherche Fondamentale explore des modèles comme les végétaux, la bactérie, le virus, le ver, la drosophile, qui sont bien
plus simples que les mammifères, et en particulier l’être humain. En cancérologie, cette recherche cognitive s’attache à
comprendre pourquoi et comment une ou plusieurs cellules deviennent cancéreuses, pourquoi et comment le système
immunitaire protège ou ne protège plus contre ses phénomènes de cancérisation. Les chercheurs utilisent très souvent des
modèles de cancers humains ou de rongeurs, in vitro et in vivo.
La recherche fondamentale est conduite dans des laboratoires de recherche du CNRS, de l’Inserm et de l’Université, le plus
souvent au sein de campus de recherche, mais aussi dans certaines entreprises privées. La proximité de l’hôpital, du malade,
n’est pas une condition nécessaire à son développement.
2
La recherche clinique s’intéresse à l’être humain, qu’il soit en bonne santé ou malade, dans tous les domaines qui
concernent sa santé. Ainsi, en cancérologie, elle se préoccupe du diagnostic de cancer, du dépistage (précoce), du diagnostic
de risque de cancer, des traitements, quels qu’ils soient (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie,..), mais aussi
du patient comme personne malade, dans son environnement, participant éventuellement à des protocoles de recherche
biomédicale. La recherche clinique utilise les outils statistiques et épidémiologiques, qui sont autant de domaines de recherche à
part entière. Elle se développe dans l’hôpital, au lit du malade ou en consultation, mais aussi en réseau avec les partenaires de
la prise en charge du patient. Elle fait appel, directement ou indirectement, à tous les métiers d’un établissement hospitalier.
En cancérologie, plus que dans d’autres disciplines médicales, la recherche clinique et les soins sont (et doivent être) très liés,
puisque l’objectif est de toujours progresser dans un domaine où beaucoup de traitements sont encore insuffisamment efficaces.
Il a même été montré que les patients qui participent à un essai de recherche clinique ont une meilleure chance de survie. Un
des objectifs du Plan Cancer est d’ailleurs d’augmenter le nombre de patients à qui l’on propose de participer à un protocole de
recherche.
La Recherche Clinique essaye donc de comprendre et traiter la maladie chez l’homme, la femme, l’enfant, autant d’êtres
humains éminemment complexes. Elle a aussi un devoir d’application, d’action, dans une certaine forme d’urgence car il s’agit
de milliers de vies en danger.
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De la recherche clinique à la recherche cognitive (du patient au laboratoire)
L’observation médicale, en particulier dans le cadre des études cliniques, peut conduire à identifier une
question née de l’évolution particulière d’une population de patients pour laquelle l’état des
connaissances biologiques n’apporte pas de réponse [VII].
Les cliniciens et les biostatisticiens reviendront vers les chercheurs en recherche fondamentale pour
leur soumettre de nouvelles problématiques : pourquoi certains patients ne répondent-ils pas au
traitement ? Comment augmenter le pourcentage de bons répondeurs ? Comment augmenter
l'efficacité du produit testé ?
Le dialogue entre clinicien et chercheur, initié par la question, doit amener une recherche cognitive qui
pourra ultérieurement bénéficier en retour au patient ; par exemple :
- l’identification de sous populations de patients sans caractéristiques identifiées dont le pronostic
spontané s’avère sévère ou bénin ;
- l’identification de patients dont la résistance/sensibilité ou la tolérance/toxicité à un traitement s’avère
imprévisible ;
- la définition de caractéristiques biologiques permettant de guider la décision thérapeutique (arbre
décisionnel).
Cela implique d’affiner le modèle initialement conçu par les chercheurs qui tenteront de proposer de
nouveaux moyens et ainsi de suite (figure 1).
Figure 1 - La recherche translationnelle : du malade au malade
Continuum soins-recherche : du patient au patient
Faire bénéficier le plus vite possible les patients
des découvertes les plus récentes
Recherche
Translationnelle
Recherche
Cognitive
Recherche
Clinique
Nouveaux moyens diagnostiques
Nouveaux traitements
Patients
Pour assurer ce continuum entre recherche et soins, du malade au malade, la recherche
translationnelle doit :
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•
transférer et interpréter le plus vite possible les connaissances et les technologies
nouvelles vers des applications diagnostiques et thérapeutiques, au bénéfice des
patients ;
•
créer les conditions d’une réelle approche multidisciplinaire impliquant une
concertation entre chercheurs académiques et industriels, médecins et patients ;
5
•
contribuer à la mise à disposition la plus rapide possible des innovations validées en
termes de rapport bénéfice/risque de d’amélioration du service médical rendu grâce à
une procédure d’évaluation spécifique, à la fois très rigoureuse et réactive.
Si les contours d’un tel domaine de recherche restent sujets à débat [VIII], le contenu scientifique, dans
le champ de la cancérologie comme dans d'autres types de pathologie, peut être précisé selon la
proposition émise en 2006 au sein du cancéropôle Ile-de-France3 et reprise, depuis, par d'autres
cancéropôles ou Centres d'Investigation Cliniques CHU-Inserm (CIC) :
En cancérologie, la recherche translationnelle a pour objectif de :
•
tester la pertinence d’une hypothèse biologique pour le diagnostic, le
pronostic, le traitement, la prévention ou l’analyse du risque de cancer
et/ou
•
déterminer les bases biologiques d’une observation faite en clinique ou
dans une population.
Un des objectifs prioritaires est d’identifier et de valider des marqueurs biologiques (biomarqueurs)
pour le diagnostic mais aussi pour le traitement des cancers, en utilisant les technologies les plus
innovantes au bénéfice des patients [IX].
Quelques exemples de recherche translationnelle
3
•
L’exploration, dans de larges cohortes de pathologies hématologiques, de l’expression
d’une protéine mutée récemment identifiée par une équipe de chercheurs pour en faire
un nouveau test diagnostique [X].
•
La tentative de comprendre ce qui différencie la biologie des tumeurs de patients
traités pour un cancer du sein ou du colon et qui rechutent après chimiothérapie, de
ceux dont la tumeur échappe d’emblée au traitement [XI].
•
La démonstration que l’efficacité d’un médicament ciblant une protéine présente à la
surface des cellules tumorales du cancer du poumon est liée à la présence d’une
mutation dans cette protéine. Cette découverte a un impact et un bénéfice immédiat,
celui de réserver le traitement aux patients qui peuvent en tirer bénéfice [XII].
•
La recherche des particularités génétiques (polymorphismes) qui prédisposent un sujet
en bonne santé au risque de développer un cancer (du sein, du colon, de la peau, du
poumon...) et celles qui prédisposent un patient traité par chimiothérapie au risque
d’avoir une toxicité sévère (pharmacogénétique) [XIII].
•
La mise en évidence, grâce à des modèles animaux ou en expérimentation in vitro sur
cellules humaines, que certaines cellules du système immunitaire sont capables
d’éliminer des cellules malignes, après stimulation par des protéines spécifiques [XIV].
•
L'analyse biologique (monitorage) et/ou immunologique (immunomonitorage) de
molécules circulantes ou de populations cellulaires chez des patients avant et/ou après
traitements, quel que soit le traitement, afin d'évaluer l'impact de celui-ci et d'en
améliorer l'efficacité [XV].
•
L’exploration de la tumeur de patients recevant un nouveau traitement antiangiogénique par des techniques innovantes d’échographie ou d’imagerie par
résonance magnétique nucléaire pour identifier le plus tôt possible les patients dont la
tumeur va répondre au traitement et ceux dont la tumeur va échapper [XVI].
Gilles Vassal, ‘Qu’est-ce que la recherche translationnelle ?’, Cancéropôle Ile-de-France, 17 avril 2006
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Ainsi, la recherche translationnelle concerne à la fois la biologie, l’immunologie, l’imagerie et la
thérapeutique et nécessite des approches méthodologiques rigoureuses. Elle porte sur le transfert de
connaissance ou de technologie, nécessairement innovant et, toujours en connexion avec un aspect
de la biologie, vers les soins innovants. En ce sens, elle s’inscrit dans un continuum entre recherche et
soins, comme le schéma proposé par le Translational Research Working Group du National Cancer
Institute (figure 2).
Figure 2 : continuum entre recherche et soins. D’après www.cancer.gov/trwg
(voir aussi schéma recherche translationnelle à : http://www.imbio.fr/therapies.html)
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STRATEGIE DE MISE EN PLACE DE LA RECHERCHE EN CANCEROLOGIE
1/ Un programme de recherche translationnelle doit répondre à toutes les exigences de la
recherche scientifique dont les principes imposent qu’elle doit :
•
être conduite ou encadrée par une personne habilitée à diriger des recherches,
•
avoir des objectifs précis dans le cadre d’une stratégie définie,
•
faire l’objet de rapports scientifiques et financiers,
•
être évaluable par des experts indépendants,
•
pouvoir permettre la rédaction d’un dossier conforme aux exigences des agences
françaises, européennes et internationales,
•
donner lieu à publication dans des journaux à comité de lecture et/ou brevets.
2/ Une organisation de recherche translationnelle innovante doit être réalisée dans un environnement
scientifique et technique multidisciplinaire assurant l’accès aux technologies de recherche comme
aux malades. Cela implique :
•
des plateformes technologiques performantes, en particulier autorisant des analyses à
haut débit et satisfaisant aux normes de qualité ;
•
des centres de ressources biologiques aux collections parfaitement annotées pour
l’information clinique et satisfaisant aux règles éthiques, de traçabilité et de sécurité ;
•
des laboratoires et/ou centres d’investigations biologiques ou cliniques dédiés ;
•
une mise en réseau des technologies et des expertises pour potentialiser les
ressources et atteindre une masse critique suffisante afin d’assurer la compétitivité des
projets de recherche translationnelle ;
•
ces équipements doivent bénéficier de ressources dédiées, assurant leur pérennité et
leur mise à jour scientifique.
3/ La recherche translationnelle est un domaine privilégié de partenariats entre équipes
académiques et industrielles. Cela suppose :
•
le respect mutuel des chercheurs et des équipes, et la compréhension des contraintes
de chacun des partenaires ;
•
la constitution d’un cadre juridique de partenariat prévoyant les questions de
valorisation et de partage de droits, de confidentialité, comme celles de respect des
règles éthiques et du droit des patients ;
•
la capacité à associer les financements publics et privés en vue de donner plus de
force aux projets.
4/ La recherche translationnelle doit être facilitée par un environnement propice au transfert de
technologie tant par le dépôt et l'administration des brevets que par la concession des licences
entre le secteur public et le secteur privé.
5/ Elle est avant tout une recherche organisée en projets identifiés, dans le cadre d’une stratégie
définie :
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•
il est nécessaire, sur un sujet donné, de regrouper les compétences et les moyens
techniques sur une durée déterminée ;
•
les projets de recherche translationnelle doivent pouvoir être financés de façon
compétitive, notamment les projets importants associant de nombreuses équipes
comme les réseaux structurants financés par l’INCa ;
8
•
ces projets doivent s’inscrire dans une stratégie définie et assumée, afin d’éviter la
dispersion des moyens et de viser l’excellence.
6/ La recherche translationnelle innovante doit permettre d’attirer des équipes multidisciplinaires
hautement qualifiées [XVII]. Cela implique :
•
des personnels et des ressources dédiés à cette activité de recherche au sein des
centres hospitalo-universitaires, des centres de lutte contre le cancer, des laboratoires
industriels ;
•
une reconnaissance par les EPST (établissements publiques à caractère scientifique
et technique) et les universités afin d’assurer la formation, le recrutement et la
promotion de chercheurs et personnels de recherche translationnelle.
7/ La recherche translationnelle doit répondre aux exigences règlementaires et éthiques. Cela
implique :
•
le respect des bonnes pratiques, des règles d’éthique et de toutes les réglementations
françaises et européennes en vigueur ;
•
une information régulière et la mise à jour et des textes législatifs et réglementaires
encadrant la recherche biomédicale.
CONCLUSION
Structurer, promouvoir et développer la recherche translationnelle est un défi majeur à relever pour que
tous les patients puissent avoir accès au plus vite et dans les meilleures conditions aux progrès
scientifiques et aux nouvelles technologies validées.
C’est un objectif commun aux équipes académiques et industrielles. A cette fin, la recherche de
partenariats efficaces entre laboratoires publics et industriels doit être privilégiée [XVIII]. Un des moyens
pour atteindre cet objectif est la constitution de structures localisées ou de réseaux regroupant des
chercheurs issus de l'académie, de la recherche fondamentale et cliniciens, et des chercheurs de
l'industrie pharmaceutique possédant une masse critique et une expertise suffisantes pour favoriser le
dialogue et les partenariats, indispensables à la recherche translationnelle et donc clé du succès.
L’Institut National du Cancer a identifié la recherche translationnelle comme une priorité stratégique
pour les quatre années à venir. Dès cette année et dans cet objectif, il a lancé un appel à projets
original et spécifiquement orienté vers les projets proposant de partir de questions cliniques pour
remonter vers la recherche des causes biologiques. Il a également relancé le financement pour 3 ans
des sept cancéropôles qui constituent, en France et dans le domaine du cancer, les structures de
coordination dédiées à la recherche translationnelle académique.
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