carcinome séreux de haut grade
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Le point sur: mésenchymateux / immunoréactifs / différenciés / prolifératif ? Les carcinomes de l’ovaire: l’état de l’art de la morphologie au génotype en passant par l’immunohistochimie Sabrina Croce, Institut Bergonié, Bordeaux Les carcinomes ovariens 5 principaux histotypes 98% des carcinomes*: • Séreux de haut grade 71% • Séreux de bas grade 4,1% • Endométrioïde 8,3% • À cellules claires 9,5% • Mucineux 3,2% * Série de Vancouver Gilks B and Concklin C 2013 Séreux de haut grade Grade MD Anderson Haut grade (Silverberg 2 et 3) • Atypies nucléaires diffuses • Mitoses ≥ 12 mitoses Am J Surg Pathol. 2004 Apr;28(4):496-504 Am J Surg Pathol. 2007 Aug;31(8):1168-74 Carcinome séreux de bas grade E. Oliva OMS2014 Tumeur séreuse avec atypies de bas grade, peu de mitoses (<12 /10 HPFs) et invasion >5 mm (10 mm²) Pronostic: excellent si la tumeur est confinée à l’ovaire (survie à 5 ans 80%). A stade avancé, mauvais pronostic (pas de réponse à la chimiothérapie) Carcinome séreux de haut grade et de bas grade Distinction importante : deux maladies distinctes Bas grade Haut grade Grade MD Anderson Haut grade : atypies + ≥12 mitoses Malpica A 2004 Carcinome séreux : cancérogenèse carcinome séreux de bas grade (type I) faible prolifération génétique stable Survie 5 ans : 55-80% BRAF/KRAS +/- prolifération +++ Instabilité chromosomique Survie 5 ans : 30% P-53 carcinome séreux de haut grade (type II) G Singer et al. Am J Surg Pathol 2005 RJ Kurman Am J Surg Pathol 2007 Tumeurs épithéliales de l’ovaire biologie (carcinomes) Copy Number low 25% des carcinomes 75% des carcinomes Kurman RJ Human Pathology 2011 Copy Number hygh Carcinome séreux de bas grade/ haut grade : diagnostic différentiel Séreux de haut grade : • TP53 muté (surexpression ou cadre absent) • P16 forte et diffuse Séreux de bas grade : • TP53 non muté (« wild type ») • P16 négative ou « patchy » Carcinome Séreux de Haut Grade : nouveaux critères diagnostiques Critères diagnostiques de l’équipe de Vancouver (Gilks CB , Human Path 2008) /WHO 2014 morphologie Architecture solide Territoires solides en l’absence de morules , de sécrétion et de endométriose Architecture pseudo-endométrioïde glandes cribriformes avec atypies et micropapilles en l’absence de morules , de sécrétion et de endométriose Architecture transitionnelle papilles transitionnelles (rappelant le carcinome urothélial de la vessie) Présence de cellules « claires » en l’absence de endométriose ou de critères diagnostiques de carcinome à cellules claires solide endométrioïde transitionnel Glandes pseudocribriformes, en fentes (slit-like) Atypies++ Mitoses+++ CSHG: nouveaux critères diagnostiques IHC: interprétation de p53 accumulée absente TP53 muté Focale/hétérogène TP53 Wild type Karamurzin et al AJSP2013 Algorithme décisionnel dans le processus diagnostique 54 cas de CO 8 pathologistes • K concordance en morphologie : 80% • K concordance après IHC : 90% (p 0,0002) 6 marqueurs : WT-1, p53, p16, HNF-1b, ARID1A, RP AJSP 2013 91 carcinomes de l’ovaire Re-classifiés selon les critères de Gilks (OMS 2014) IHC: WT-1 et p53 Séquençage de TP53 (exons 2-11) Carcinomes endométrioïdes TP53 mutés mutations différentes par rapport au CSHG : exon 6 /intron 6 frameshift or splicing Carcinome séreux de haut grade et mutation TP53 96% des CSHG TP53 muté Comment expliquer les 4% sans mutation de TP53 ? Voie de cancérogenèse alternative? Problèmes de diagnostic? Relecture des 14 cas CSHG de la série TCGA discordants par 5 pathologistes Diagnostic de CSHG retenu en 2/14 1 cas de CSHG avec Délétion homozygote de TP53 + mutation BRCA 1 CNA 31: élevé 1 cas CSHG développé sur CSBG + tumeur séreuse borderline Voie de cancérogenèse alternative Carcinome séreux de l’ovaire de type III 6/210 tumeurs séreuses ovariennes transition entre bas grade et haut grade • • AJSP 2007 100% BRAF et TP53 wild type 2/6 cas les deux composantes présentaient la même mutation KRAS Adénocarcinome séreux carcinome de type 1 (BAS GRADE) carcinome de type 2 (HAUT GRADE) 25% 75% clinique croissance lente (peut progresser en haut grade!) diagnostic au stade avancé croissance rapide Aggressif histologie bas grade cancérogenèse multistep associé au borderline haut grade cancérogenèse de novo génétique stable mutation PTEN, CTNNBI, B-RAF, K-RAS instable mutation TP53 Shih and Kurman Am J Pathol 2004 2015 Série : • 57 SBT • 19 CSBG Méthodes : • Exome-seq • RNA-seq • Copy Number Alt CNA : • perte de 1p (20%), 9p (14%), 19 (11%) • gain 7 (18%), 8 (20%) et 12 (17%) • 2% des SBT et 53% des CSBG perte de CDKN2A/2B (9p21.3) (=p16) Instabilité du génome: CSBG intermédiaire entre SBT et CSHG Hunter S Oncotarget 2015 Différences entre SBT et CSBG: analyse par exome Mutations KRAS, BRAF, HRAS ou ERBB2 • fréquentes dans le SBT (82%) • plus rares dans le CSBG (37%) p<0,001 Mutation de NRAS dans 20% des CSBG, absente dans TSB Hunter S Oncotarget 2015 Deux gènes plus fréquemment mutés dans les CSBG: EIF1AX and USP9X EIF1AX : on ne connait pas les effets USP9X part du complexe mTORC1 and mTORC2 régulateur négatif de Hunter S Oncotarget 2015 mTOR Sous-types de carcinome séreux de haut grade selon le profil d’expression Analyse de DNA copy number Sous-groupe mésenchymateux : sur 489 CSHG et exome-seq, pronostic défavorable, platino-résistant mRNA, miRNA et méthylation Sous-groupe immunoréactif : de DNA sur 316 de ces pronostic favorable (BRCA muté) carcinomes Integrated Genomic Analyses of Ovarian Carcinoma Nature 2011 Signature d’expression reliée à la survie J Clin Invest 2013 Signature CLOVAR (Classification Ovarian Cancer) 879 CSHG signature à 100 gènes Le carcinome séreux de haut grade de l’ovaire : les anomalies de la recombinaison homologue 50% des CSHG de l’ovaire : anomalies de la recombinaison homologue 30% BRCA1/2 (mut germinale, somatique, méthylation du promoteur BRCA1) 20% gènes reliés HR core (RAD50,RAD51, RAD51C, RAD54L) et gènes de la réponse HR au dommage de l’ADN (ATM, ATR, CHEK1 et CHEK2), perte de PTEN, amplification de EMSY Les CSHG associés aux mutations de BRCA • Meilleur pronostic • Chimiosensibilité • Sensibilité aux PARPinhibiteurs Métastases parenchymateuses Konstantinopoulos P Cancer Discovery 2015 Ben David Y, et al. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(2):463-466 Husain A, et al. Cancer Res. Mar 15 1998;58(6):1120-1123. Fong PC, et al. J Clin Oncol. May 20 2010;28(15):2512-2519 Risch HA, et al. American Journal of Human Genetics. 2001;68(3):700-710 Press JZ, et al. BMC Cancer. 2008;8:17 BRCA et pronostic Association of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Survival, Chemotherapy Sensitivity, and Gene Mutator Phenotype in Patients With Ovarian Cancer JAMA. 2011;306(14):1557-1565. doi:10.1001/jama.2011.1456 Carcinome séreux de haut grade BRCA1 altéré versus wild type : quelles différences? BRCA1 muté u c Au ! e n Méthylation promoteur BRCA1 non muté Carcinome séreux de haut grade BRCA1/2 altéré versus wild type : quelles différences? Pas de différence statistiquement significative Carcinome séreux de haut grade BRCA1/2 altéré versus wild type : quelles différences morphologiques? Y-a til une corrélation entre statut BRCA et morphologie? Dans la tumeur primitive… Architecture SET (solide, pseudoendométrioïde, transitionnelle) associée à BRCA1/2 mutés solide endométrioïde transitionnel Algorithme : • architecture SET (>25% de la tumeur) • Nécrose (>25% x4) • Mitoses (cut of 51/10 HPFs) • TIL (diffus et >29 ly/HPF) • Pléomorphisme (>25% x4) TIL Mitoses cut of> 51/10 HPF Algorithme: sensibilité de 1, spécificité de 0,57, VPP 0,60, VPN 1 p0,0072, Dans la métastase… AJSP 2015 100% des CSHG BRCA altérés (mut germ/somat/méthylation BRCA1) (p0,001) • Pushing pattern (76%) • Micropapillaire (24%) pushing micropapillaire BRCA altéré infiltrant BRCA wild type En synthèse Le sous-groupe immunoréactif = BRCA muté= phénotype SET/métastases pushing Architecture SET et TIL Tumeur primitive Architecture pushing de la métastase Envahissement nodulaire du péritoine à l’imagerie Radiology 2015 L’infiltration mésentérique associée au sous-type mésenchymateux (CLOVAR) Model dualiste de la cancérogenèse des CSHG de l’ovaire AJSP 2015 Relation entre STIC et statut BRCA p=0,003 BRCA - architecture classique (72%), associé au STIC dans 83% BRCA+ : architecture SET (50%) moins associé au STIC (23%) Model dualiste de la cancérogenèse des CSHG de l’ovaire AJSP 2015 Les carcinomes ovariens associés à l’endométriose Carcinome à cellules claires Carcinome endométrioïde Carcinome séro-mucineux (ex mucineux endocervical) T Borderline sero-mucineuse Carcinome à cellules claires • 5-10% des carcinomes ovariens • Au Japon 20-25% • Associé à l’endométriose (35%) – 90% CCC kystique – 45% CCC adénofibromateux Carcinome à cellules claires : diagnostic morphologique Associé à l’endométriose dans 35% à cellules isolées Carcinome à cellules claires • • • • • • • • P53 non muté (p53 protéine native) HNF-1β +++ ARID-1A perdu RE/RP -/+ faible WT-1 P16 -/+ patchy VIM + Napsine A + HNF-1β positif P16 patchy Carcinome à cellules claires WT-1 négatif p53 « native » CCC du rein Brunelli M et al Modern Path 2008 CCC de l’ovaire Carcinome à cellules claires de l’ovaire et du rein : analogies moléculaires Mutation de ARID1A • Pas de destruction de l’histone H2B • Altération du remodelage chromatinien • plus de contrôle du cycle cellulaire Shigetomi et al Oncology letters 2011 Série : 19 CCC ovaire • A-CGH • Gene expression microarray • • 1q21.3 , 8q24.3, 17q 94 gènes altérés sur 8q et 17q ↑PTK2 8q24.3 (migration et prolif) Amplification de MYC (8q24) en commun avec le CSHG Carcinome endométrioïde • Entre 7 et 10% (8,3%) des carcinomes ovariens • 42% associé à l’endométriose • 23% associé à l ’endométriose atypique G1 OMS/ FIGO G3 OMS/ FIGO Mêmes grade et critères diagnostiques de l’endomètre Carcinome à cellules claires et carcinome endométrioïde: altérations moléculaires Maeda et Shi Adv Anat Pathol 2013 • Carcinome séreux de haut grade/ endométrioïde G3 de l’ovaire diagnostic différentiel AJSP 2015 K endométrioïde G3 • Relecture de 109 carcinomes endométrioïdes de l’ovaire • diagnostic confirmé dans 70% (76/109) • Reclassés en séreux dans 30% ( 36/109) K séreux HG K séreux HG Les clés du diagnostic morphologie Lim D AJSP 2015 En faveur du type endométrioïde • • • • Métaplasie malpighienne Endométriose Contexte adénofibromateux Tumeur borderline endométrioïde ou carcinome bien différencié associés Les clés du diagnostic immunohistochimie En faveur du carcinome séreux IHC: • p53++ (ou complétement absente) é t u m 3 5 3 5 P TP T Lim D AJSP 2015 ld i w e p ty Les clés du diagnostic immunohistochimie En faveur du carcinome séreux IHC: • WT-1 ++ -1 + 1 T T W W Lim D AJSP 2015 - Carcinome à pétites cellules hypercalcémiante (tumeur rhabdoïde de l’ovaire) • • • • • Tumeur indifférenciée à petites et à grandes cellules Atypie+++ Mitoses++ Apoptoses+ Jusqu’à maintenant pas de IHC spécifique Mars 2014 Mutation du gène SMARCA4 (ch 19p; membre du complexe SWI/SNF Mars 2014 • • Mutation somatique dans 75% (9/12) Mutation germinale dans 50% des cas SMARCA4 codifie pour la protéine BRG1. La perte de cette protéine est décrite dans 82% (14/17) et 95% (38/40) selon les séries le carcinome à petites cellules de l’ovaire serait en réalité une tumeur rhabdoïde (en analogie à la tumeur rhabdoïde caractérisée par la perte de SMARCB1/INI1) BRG1 Perte d’expression de SMARCA4/BRG1 dans 100% (12/12) carcinomes à petites cellules ovariens Expression gardée dans les 104 tumeurs « mimikers » Perte concomitante de SMARCA4 et SMARCA2 Spécifique des carcinomes à petites cellules de l’ovaire (Jelinik P Modern Path 2015, Karnezis AM J Pathol 2015) merci Reyes C Modern path 2014 Howitt B AJSP 2015
