Infections virales de l`immunodéprimé - Infectio
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DUACAI 2017 Prévention de l’infection chez l’immunodéprimé et Infections virales du sujet immunodéprimé Dr S. Alfandari Infectiologue, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille En complément de: Mycoses émergentes (Dr I Joly) Mycobactéries (Pr N Véziris) TT Herpès virus (Dr H Melliez) Vaccination VIH (Dr F Ajana) Vaccination ID (Dr N Viget) Neutropénie fébrile / Aspergillose (Dr S Alfandari) Menu Acteurs de l’immunité Toutes les immunodépressions ne sont pas identiques Quelles immunodépressions donnent quels risques ? Prévention des infections Immunodépressions Innées ◦ Déficit héréditaire Multifactorielles ◦ Hémopathies malignes Iatrogènes ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Chimiothérapie Greffe de moelle Greffe d’organe solide Biothérapies Corticoïdes Transmises ◦ VIH Les acteurs de l’immunité Immunité innée (naturelle) ◦ ◦ ◦ ◦ Barrières anatomiques: peau, muqueuses et sécrétions Complément, cytokines Cellules phagocytaires : macrophages, PNN Cellules NK Immunité adaptative (acquise) ◦ Cellules présentatrices d’ag (CPA) ◦ Lymphocytes T et B Les acteurs de l’immunité Immunité Non spécifique Spécifique Humorale Complément, cytokines Immunoglobulines Polynucléaires Phagocytes mononuclées Cellulaire Cellules NK Cellules dendritiques Lymphocytes B Lymphocytes T Différentes types d’immunosuppression Cellules Susceptibilité Phagocytose (macrophages, PNN) Bactéries extracellulaires Champignons Ex: greffe Lymphocytes B Bactéries extracellulaires Virus Protozoaires Ex: immunosuppresseurs Lymphocytes T Bactéries intracellulaires Virus Champignons Parasites Ex: VIH Fonction filtre de la rate Bactéries encapsulées Ex: splénectomie Molécules Mécanismes d’action Déplétants Pan-déplétants (déplétants T et B) -Alemtuzumab (Campath-1H) Déplétants T -Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire -OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T Déplétant B Rituximab Inhibition migration lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire FTY 720 Anti-calcineurine -Ciclosporine A -Tacrolimus Autre -OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2 AEB 071 -anti-CD25 -inhibiteurs Inhibiteurs du signal 3 (G1S) Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire ISATX 247 Inhibiteurs de la synthèse des Acides nucléiques Alkylant de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Bases puriques Bases pyrimidiques -Azathioprine -Mycophénolate mofétil -Leflunomide. FK778 -Brequinar -Cyclophosphamide Complications de l’immunodépression Infections ◦ Infections opportunistes ◦ Infections non opportunistes Manifestations non infectieuses ◦ maladies auto-immunes ◦ cancers Bactériennes ◦ Pyogènes ◦ Pathogènes « rares » Fongiques Parasitaires Virales Prévenir l’infection: pré requis Infection fréquente ◦ Bénéfices prévention > risque prévention ◦ Bien définir les populations Possibilité de prévention ◦ Médicamenteuse ◦ Vaccinale Estimation du nombre de patients concernés Situation Année des données N cas annuels estimés Déficit immunitaire héréditaire ~ 1/4000 naissances ~200/an Hémopathies malignes Leucémies aigües 2012 34000 3800 Greffes d’organes solides 2015 5746 Allogreffe de CSH 2015 1964 Infection par le VIH Nouveau cas / an: SIDA 2013 150000 ~7à8000 693 Traitements immunosuppresseurs En forte augmentation Nouvelles molécules, 1ère lignes… 2013 5900 Plusieurs milliers Plusieurs milliers Biothérapies MICI Rhumato Autres Corticoides Plusieurs dizaines de milliers Chimiothérapie Plusieurs dizaines de milliers TT ciblés des cancers QQ centaines sources: cededith - InVS/SPF –agence biomédecine – InVS/SPF/rapport Morlat Stratégies de prévention du risque infectieux Prévention de l’exposition Prophylaxie médicamenteuse Vaccination Traitement préemptif Détection des infections chez le receveur et le donneur (greffe) Chronologie du risque Traitements immunosuppresseurs (IS) : ◦ Nbses incertitudes ++++ ◦ Risque variable: CTCD, anti TNF, anti CD20, autres biothérapies ◦ Retour à un risque « normal » 3 mois min après arrêt des IS (parfois plus) Greffe d’organe solide : ◦ Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe ◦ Persistant à vie car traitement IS Allogreffe de CSH : ◦ Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe période post-greffe: IS, GVH Retour à la normale +/- > 24 mois si arrêt IS / pas de GVH. ◦ Persistant à vie pour certaines GdM (selon pathologie sous –jacente) Infection à VIH : ◦ Risque majeur d’IO < 200 CD4/mm3 (15%) ◦ Risque d’infection bactérienne Déficits immunitaires congénitaux Greffe d’organe Epidémiologie des infections après transplantation Fishman, NEJM 2007 Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 Quels molécules pour éviter quelles infections ? Pneumocystose: cotrimoxazole Toxoplasmose: cotrimoxazole Tuberculose latente: INH +/- RIF Infections fongiques invasives: azolés Herpès/VZV: valacyclovir CMV: valgancyclovir Hépatite B: ténofovir/entecavir Anguillulose maligne: ivermectine Infections bactériennes: Ig polyvalentes Biothérapies Plusieurs dizaines de molécules: ◦ Cibles différentes/indications multiples => Risque infectieux variable, par exemple ◦ Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) => tuberculose, légionellose, infections bactériennes, VZV… ◦ Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) => infections virales , réactivation HVB Lymphocytes B: réponse humorale. Baisse Ig, réponse vaccin ◦ Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP ◦ Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, moisissures, réactivation HVB, tuberculose Dépistage et prophylaxie de la tuberculeuse avant anti TNF en France Rechercher tuberculose latente -ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), - contage, - Faire IDR 5UI , IGRA, Radio poumon IDR < 5 mm ou QTF et RP Nle Débuter anti TNF IDR > 5 mm (BCG > 10 ans) Ou QTF+ou calcification > 1 cm Tubages Prophylaxie anti TB (INH+RIF 3 mois) Tubages + TTT de tuberculose > 6 mois Différer de 3 sem l’anti-TNF Terrier, Rev Med Intern; 2012 Biothérapies: autres prophylaxies Pneumocystose ◦ Pas de reco claire ◦ Si autres IS associés, lymphopénie CD4, CTCD Herpes/varicelle ◦ anti CD20, anti CD52 Hémopathies malignes IFI ◦ Neutropénie profonde/prolongée Pneumocystose ◦ Allogreffe/CTCD/anti CD20/LAL HSV/VZV ◦ Allogreffe ou LA / LLC selon traitement CMV ◦ Plutôt préemptif sur monitorage Maertens JAC2016 HVB ◦ AgHBs+ OU anti HBc+ et allo/biothérapie Styczynski BMT 2009 - ECIL Llungman BBMT 2008 – ECIL Mallet LID 2016 Greffe d’organe solide : peu de consensus Pneumocystose Toxoplasmose: Infections fongiques invasives Herpes/VZV CMV HVB ◦ Plutôt centres avec incidence > 3-5%: ≥ 3-6 à 12 mois (ou +: poumon, intestin, proph 2nd, CMV chronique) ◦ cœur R+ toxo ou D+/R- à vie ◦ Poumon (foie selon FdR) ◦ Rein ◦ Si D + / R -, ou R+ ◦ si AgHBs+ +/- si anti HBc+ Déficits immunitaires héréditaires Agammaglobulinémie ou syndrome hyper IgM ◦ Cotrimoxazole ou azithromycine selon DDB ◦ Immunoglobulines polyvalentes DICV ◦ Cotrimoxazole ou azithromycine selon DDB ( +/- Ig) Déficit en facteurs du complément ◦ Péni G Granulomatose chronique ou SCID ou déficit en STAT3 ◦ Cotrimoxazole + antifongique Neutropénie congénitale ◦ Cotrimoxazole Recommandations CEREDIH Aguilar et coll., 2013 Situations particulières Patient venant d’une zone d’endémie parasitaire ◦ Ivermectine po: 1 cure si ID thérapeutique Prévention anguillulose maligne Donneur porteur d’une infection bactérienne ◦ Pas de contre-indication à la transplantation ◦ Qu’elle touche ou non l’organe à greffer ◦ Continuer le traitement chez le receveur si ATB inadaptée et/ou < 48 heures Décontamination digestive ◦ ATB non absorbables ◦ Controversé VIH Histoire naturelle Infections opportunistes majeures (catégorie C) CD4 CD4 500 Virémie 200 Séroconversion 1 - 12 sem. Asymptomatique 7 - 12 ans SIDA 2 - 3 ans Complications selon les CD4 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Sarcome de Kaposi Pneumocystose Candida Toxoplasmose Mycobactéries atypiques CMV Prophylaxies et VIH Pneumocystose si CD4+ < 200 + proph 2nd Toxoplasmose si CD4+ < 100 + proph 2nd Tuberculose si ITL Mycobactéries atypiques si CD4<50 + proph 2nd CMV si CD4<50 premptif + proph 2nd Cryptococcose neuroméningée: que proph 2nd Conclusion: Nombreuses causes d’immunodépression Fréquence, et type d’infections associées à ces ID variables mais augmentées On ne peut pas tout prévenir ◦ Prévention médicamenteuse pneumocystose, toxoplasmose, HSV/VZV, ◦ Traitement précoce d’une infection latente Tuberculose, hépatites ◦ Traitement préemptif CMV ◦ Vaccination Si vaccin existe Patients et/ou entourage Si possible avant l’ID Diagnostic et traitement précoce ◦ En particulier pour infections bactériennes Infections virales de l’immunodéprimé (hors HSV/VZV/CMV) L’étendue du sujet Populations de patients hétérogènes ◦ Pathologies: hémopathies, greffes OS/MO, biothérapies etc… ◦ Déficits immunitaires associés ou induits par les traitements Multiples pathogènes ◦ EBV, CMV, HHV6, BK, ADV, VRS, rhinovirus, métapneumovirus, parvovirus, bocavirus, hépatites, HSV, VZV, grippe etc…….. Multiples sites ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Poumon Digestif Cutané Neuro Urinaire Risque viral et….. Hémopathies ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Surtout: allogreffe de CSH Immunosuppresseurs Anticorps anti-CD52 Serum anti-lymphocytaire Analogues de la purine Corticothérapie prolongée Maladie de Hodgkin Maladies lymphoprolifératives Greffes d’organe solide Biothérapies ◦ Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) VZV ◦ Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) Infections virales , réactivation HVB ◦ Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP ◦ Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, réactivation HVB Fréquence infections virales Cohorte 759 allogreffe ◦ 1990-2009 USA ◦ Enfants/adolescents % virus selon délai/greffe ◦ A: J0-J30: ◦ B: J31-J100: ◦ C: J101-2 ans: Srinivasan et al. BBMT 2013;19:94-101 31 % 18% 19% Vignette 1 Patient de 28 ans J64 d’une allogreffe de fichier pour LAM ◦ ◦ ◦ ◦ Neoral 3 mg/kg/j GVH cutanée de bas grade: corticoïdes locaux Charge virale EBV en augmentation: 3 puis 3,9 puis 4,2 log Pas de manifestation clinique Que proposer ? ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Cidofovir ? Ganciclovir ? SAL ? Rituximab ? Poursuite de la surveillance ? Syndromes liés à l’EBV Syndromes primaires ◦ MNI Infection chronique active à EBV Syndrome lymphoproliferatif lié à l’ X Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) Tumeurs associées à l’EBV Maladies liées à l’EBV post transplantations ◦ Syndrome lymphoproliferatif de l’immunodéprimé ◦ Lymphomes: Burkitt/T-NK /diffus à grandes cellules B EBV-+ du sujet agé / T angioimmunoblastique ◦ Carcinome naso-pharyngé ◦ Syndrome lymphoprolifératif-post transplantation (PTLD) Lymphohistiocytose hémophagocytaire Atteinte d’organe (rare): encephalite, myelite, hepatite, pneumonie Leucoplasie chevelue Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6 EBV et ID Monitorage CV chez patients à risque élevé Plutôt stratégie préemptive Si syndrome lymphoprolifératif-post transplantation ◦ Risque virémie 0.1 % à 50 % : variable selon type greffe/patho sous jacente ◦ Pas de seuil universel de CV ◦ Si > seuil: TT: anti-CD20 (rituximab) (AII), diminution de l’immunosuppression (BII) ou CTL spécifiques de l’EBV (CII) ◦ Id ◦ Pas d’antiviral ni d’Ig Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6 Vignette 2 Femme de 24 ans à J24 d’une allogreffe ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Episode fébrile non documenté: céfépime depuis 4 j Apparition érythrodermie généralisée Elévation enzymes hépatiques à 3xN CV HHV6: 47000 co/ml Confusion et désorientation récente PL: CV HHV6 35000 copies/ml 3 hypothèses diagnostiques Amélioration éruption et encéphalite à J3 ganciclovir Conclusion de l’épisode ◦ Allergie médicamenteuse: switch aztreonam/vancomycine ◦ GVH: augmentation IS ◦ HHV6: début ganciclovir ◦ Encéphalite à HHV6 ◦ Probable éruption liée à HHV6 mais impossible éliminer allergie pour l’instant Infection à HHV6 2 variants Prévalence population générale 90% Possible intégration chromosomique ◦ A: pas de pathologie connue ◦ B: agent de l’exanthème subit ◦ Infection avant 2 ans: PI adulte rarissime mais grave ◦ Latence à vie ◦ CV très élevées A exclure si pathologie suspectée ◦ Transmission congénitale ◦ Toutes les cellules sont concernées ◦ Pas de lien avec une pathologie Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 Ward JCM 2006;44:1571-4 HHV6: pathogénicité Réactivation allogreffe ~40-60% ◦ Pathogénicité vraisemblable Encéphalite Ogata, CID 2013;57:671-81 Ogata BMT 2015: 50:1030-6 16% si CV ≥ 5 log 8,1% si ≥ 4 log 0% si <4 log, p=0,0009 Tr mémoire puis confusion, tb conscience, convulsions Myélotoxicité (et retard prise de greffe) Pneumonies, colites, atteinte endothéliale, GVH, rash, hépatites Décrit aussi chez VIH et SOT Traitement de l’HHV6 Ganciclovir (et valgancyclovir) Foscarnet Cidovofir en 2ème ligne IRM FLAIR avant/après CDV Camus BMT 2015;50-1385-7 Pas de recos TT préemptif ou prophylaxie ◦ Echec proph foscarnet (50mg/kg/j-10j) Ogata, BMT 2013;48:257-64 Posologies « standard » Durée: 2 semaines - 3 ? Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2) Vignette 3 Patient de 20 ans AREB, allogreffé le 9/10/14 après chimio d’induction à partir du 4/7/14 Prévention GVH Ciclosporine: 3 mg/k/j (+ methotrexate à J1, J3, J6) Fièvre le 10/10: Tazo/AMK puis caspofungine sur candidémie Monitorage BU: 3+ Hb => Hyperhydratation et transfusions pour objectif plaquettes > 30000/mm et Hb > 10g CV BK virus: Urines: 9,95 log (20/10); 9,25 (27/10); 9,28 (10/11) [Sang: négatif] 3/11: Hématurie macroscopique Echo vésicale normale Sonde pour lavage devant caillots du 5 au 8/11 Cidofovir 5 mg/kg intravesical RAD le 17/11 BK virus Polyomavirus humain Primo-infection dans l’enfance Réactivation : ◦ Séro-prévalence : 75-100 % < 10ans Latence: cellules tubulaires rénales+++ , urothélium+++, Lc B ◦ asymptomatique (virurie) ◦ symptomatique (immunodéprimé): Greffe de CSH : cystite hémorragique Greffe de rein: néphropathie 1 à 14% - max / 2 ans post T Risque perte fonction greffon Cesaro slides ECIL6 Hirsch CMI 2014 Traitement CH à BK virus TT symptomatique et ↓ immunosuppression Pas de traitement standard reconnu ◦ Cidofovir CII en iv, non coté en intravésical ◦ Hyperbarie CIII ◦ Colle fibrine CIII Case reports et petites séries retrospectives ◦ Leflunomide, vidarabine, lévofloxacine, facteur XIII, acide hyaluronique, estrogenes, therapie cellulaire: non coté Formes sévère: cautérisation, embolisation, cystectomie Cesaro slides ECIL6 SFU : hématurie, dysurie, douleurs vésicales + ECBU stérile Virémie+ et virurie+ Virémie– et virurie + CDV intraveineux 0,5 mg/kg/sem. Cidofovir intra-vésical 5 mg/kg/sem. Co-infection(s) ? Monitorage des SFU, virémie + virurie/sem Lavages intra-vésicaux Diminution > 1log après 2 sem : poursuite CDV même dose jusqu'à virémie indétectable Diminution < 1log : augmenter le CDV à 1mg/kg/sem, diminuer IS si possible Lavages intra-vésicaux Réponse+ après 2 cycles de CDV intra-vesical : poursuite hebdo Pas de réponse après 2 cycles de CDV intra-vésical : switch pour IV Algorithme Lyon, Diapo F. Ader JC virus Polyomavirus humain Incidence ◦ Leuco encéphalite multifocale progressive ◦ Transplantation: Cœur ou poumon: 1,3/1000 patients années ◦ Natalizumab (SEP): 2,1 - 10/1000 patients années ◦ VIH (pré CART): 2,4/1000 patients années Traitement ◦ Réduction immunodépression (CART/VIH; ech plasmat/SEP) ◦ Brincidofovir: activité in vitro Hirsch CMI 2014 Virus respiratoires Virus respiratoires Grippe VRS Parainfluenzae Virus respiratoires: recommandations Rechercher virus respiratoires si symptomes infection VRS ou VRI chez greffés ou candidats à la greffe AII De préférence BII ◦ écouvillons pour VRS ◦ LBA (à la limite aspiration trachéale) pour VRI Tester pour Grippe A et B, VRS, parainfluenza AII Autres virus: selon exposition, épidémio locale ou 1ère ligne négative BIII Si VRI discuter LBA, voire biopsie pulmonaire BII Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4) Rhino, metapneumo, corona, parainfluenza, entero, polyoma, boca etc… VRS Etude rétrospective 280 VRS 1996-2009 ◦ 29% pneumonies ◦ 16% DC dans les 3 mois ◦ Ribavirine: principal réducteur de mortalité en MV Shah et al. JAC 2013;68:1872-80 VRS: recommandations Traitement ◦ Pas d’études de bonne qualité Ribavirine: Aérosols 2g en 2h / 8 h ou 6g en 18 h/j 7–10 j (BII). PO BIII ou IV si voie PO impossible : 10-30 mg/kg/j en 3 prises ◦ Si infection VRI, association possible à IG Schéma progressif ribavirine systémique ◦ J1: dose de charge 600 mg puis 200 mg/8h ◦ J2: 400 mg/8h ◦ J3: 10 mg/kg/8h Gueller et al. TID 2013;15:435-440 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4) Parainfluenza Infection symptomatique 2-7% des hémopathies ◦ 70% VRS / 30% VRI Cohorte 200 patients (USA) ◦ 9% DC J30 si pneumonie Traitement ◦ Pas d’études ◦ Ribavirine +/- Ig Chemaly et al. Blood 2013;56:258–66 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 Autres virus respiratoires: Grippe ◦ oseltamivir /12h – 10j BII 75 mg formes standard 150 mg formes sévères Engelhard et al. TID 2013;15:219-32 (ECIL4) Metapneumovirus ◦ Proche du RSV ◦ Mortalité des pneumonies peut atteindre 43% à J100 ◦ Certains centres utilisent ribavirine et/ou Ig Coronavirus, rhinovirus, enterovirus, polyomavirus, bocavirus etc… ◦ Pas de recommandations Renaud et al. BBMT 2013;19:1220-6 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 Virus respiratoires et greffe d’organes solides Peu de données Controverse sur rôle dysfonction pulm chronique/ T poumon La grippe peut donner des formes graves ◦ Inhibiteurs neuraminidase (dose standard) quelle que soit la durée des symptômes Autres virus: ◦ VRS: ribavirine ◦ PIV: ribavirine +/- Ig Manuel et an, CMI 2014;20(s7):102-8 Parvovirus b19 Complique ~3% des hémopathies malignes Allogreffe ◦ ◦ ◦ ◦ Eythème migrateur, prurigineux pouvant simuler GVH Anémie Pancytopénie Retard à la prise de greffe Diagnostic ◦ PCR sang Traitement éventuel ◦ Ig polyvalentes Tong et al. JAAD 2015;in press Lackner et al. PIDJ 2011;30:440-2 Adénovirus Virus à ADN Transmission respiratoire ou oro-fécale Porte d’entrée: naso-pharyngée ou conjonctivale Maladies généralement bénignes chez le sujet sain: Maladie disséminée à adénovirus ◦ Non enveloppé = résistant en milieu extérieur ◦ >60 sérotypes en 7 groupes ou « espèces» : A - G ◦ Infections respiratoires hautes/Conjonctivites/Gastro entérites ◦ Formes sévères AdV14: USA (qq cas en Irlande) ◦ Enfants immunodéprimés ◦ Atteinte multi-organe ◦ Mortalité : 60 - 80% Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Adénovirus: recommandations Prophylaxie/préemptif Pas de prophylaxie BIII Cidofovir si virémie et 1 FdR BII Curatif ◦ Diminution IS AII ◦ Cidofovir = 1ère ligne BIII Mais données de faible qualité ◦ Ribavirine: non recommandé CIII ◦ CTL spécifiques anti ADV (en essais clinique si possible) BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. ECIL4 Perspectives CTL VST (virus specific T cell) Stimulation directe PBMC par ag peptides - multiples virus Naik JACI 2016 Papadopoulou STM 2014;242:242ra83 Conclusion: Infections virales et immunodépression Multiples espèces Gravité variable Diagnostic = biologie moléculaire Colonisation vs infection Peu d’options de traitement
