Autoimmunité Physiopathologie
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Tolérance Immunitaire L2 Tissus Sanguins 2011-2012 Réponse Immunitaire - Autoimmunité Système immunitaire : Ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires capables de répondre de manière collective et coordonnée à l’introduction d’une substance étrangère dans l’organisme. Autoimmunité : Réponse de l’immunité adaptative contre les antigènes du soi. Ce phénomène fait intervenir les lymphocytes T et/ou B autoréactifs. Autoimmunité AutoAg • Lymphocyte B Ig BCR CMH • Lymphocyte T TCR CD3 Autoimmunité • A distinguer des Maladies Autoimmunes • Phénomène physiologique • Production quotidienne de lymphocytes B et T autoréactifs VH DH JH H : chaîne lourde Recombinaison D-J Recombinaison V-D-J Réarrangements au « hasard », antigène-indépendants, des segments V, (D), J (+ autres mécanismes de la diversité des Ac et TCR) peuvent générer des BCR et des TCR autoréactifs Comment empêcher le développement des lymphocytes T et B autoréactifs ? Phénomène de TOLÉRANCE Tolérance Immunitaire Définition : Absence de réponse immunitaire (humorale et/ou cellulaire) à un antigène donné But Physiologique : Eviter une réponse immunitaire contre les antigènes du soi Grossesse (éviter le rejet de l'embryon/fœtus) En Pathologie : Rupture de tolérance Maladie autoimmune Tolérance inappropriée absence de réponse vis à vis d'un antigène Tolérance Lymphocytaire T Rappel: Coopération entre Lymphocytes T et Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA) Ag CPA CMH I/II B7 1.2 (CD80/CD86) CD40 CD40L CD4 CD8 TCR CD28 CD3 Lymphocyte T Thymus Tolérance T centrale Ag CMH Macrophage TCR Cellule dentritique CD3 Forte avidité Précurseur T Thymocyte Avidité modérée Anergie Avidité faible Survie Auto Ag Aire (+++) Apoptose Cellules épithéliales Insuline, Thyroglobuline, GAD, MBP, Ag S Rétine….. Si Le lymphocyte T ne rencontre pas l’autoAg dans le Thymus Thymus Tolérance T périphérique • Présentation de l’AutoAg par une CPA professionnelle CD40L CD40 CD80/CD86 TCR CD3 CD28 Apoptose Avidité faible ou modérée Anergie CPA T ● CD80/86 Forte avidité Ignorance immune (phénomène passif) Cellule périphérique « X » Pas de costimulation Cellule CMH I CD8 CD4 TCD4 TCD8 Tolérance Lymphocytaire B LYMPHOCYTES B1 • Souris : Cavité péritonéale CD5+ et CD5 - « sisters » Autorenouvellement IgM : Faible affinité Polyspécifiques Autoréactives Grande connectivité (réseau idiotypique) • Homme : Pas de restriction de site 20 % des lymphocytes B circulants IgM et IgG de faible affinité, polyspécifiques, autoréactifs Autoanticorps Naturels (AutoAgs très conservés entre les espèces) Tolérance Lymphocytaire B Centrale Moelle osseuse VpréB l5 IgM Pré-BCR Ig Lymphocyte ProB Lymphocyte PréB Lymphocyte B Immature lymphocyte B Mature Entrée en contact avec un autoantigène Mort par apoptose (délétion clonale) RAG Changement de spécificité par second réarrangement du locus de la chaîne légère (= EDITING) Tolérance Lymphocytaire B périphérique • Délétion clonale • Anergie (désensibilisation) La réponse dépend - de l’affinité - de l'antigène Multivalent Forte densité Organes Lymphoïdes secondaires / Centres Germinatifs T Zone claire Zone Marginale Zone du manteau Ag T indép B mémoires Plasmocytes Centrocytes B Mature Naïf Centroblastes Follicule primaire Zone Sombre Ag T TFH : T folliculaire AID +++ Organes Lymphoïdes secondaires / Centres Germinatifs B Mémoires B Mature Naïf Exclusion Plasmocytes Folliculaire AutoAc AutoAg Ag T «Révision» de l’anticorps (changement de chaîne lourde) : si le lymphocyte B reconnaît dans le centre germinatif un autoantigène réarrangement du locus de la chaîne lourde (RAG1/2) Coopération T-CPA CPA TACI BAFF-R BCMA CD40 CD80/CD86 LFA3 CD275 PDL1 ICOSL CMH CD40L CD4/CD8 CD28 TCR CD3 CD2 T PD1 ICOS APRIL BAFF CTLA4 + - Lymphocyte B BCR FcgRIIb CD22 + Régulation périphérique des fonctions effectrices des lymphocytes B et T NK reg Ç myéloïdes et suppressives T régulateur (Treg) T effecteur (Th0, Th1, Th2) CD4+ CD25++, CD4+ CD25-LAP+ Cellule dendritique immature Foxp3 IL10, TGF1 Th17 B reg B RORgt IL17, IL22, IL21 Antigènes Séquestrés et «Privilège» Immunitaire Oeil, testicule, Thyroïde, cerveau, ovaire Il faut un mécanisme (ou des mécanismes) protégeant ces organes contre les conséquences d'une inflammation locale. – Barrière Physique – Expression du ligand du Fas Fas FasL – Faible niveau d'expression des molécules CMH (CMHI, CMHII) – Production de différentes substances immunosuppressives : • TGF, TNFa • Neuropeptides lT activé Tolérance T Tolérance Orale - L'administration orale d'un antigène peut entraîner une tolérance périphérique - Rôles importants de l’IL4 et des Treg. Cellules dendritiques (PD1/PDL1) • Altération peptidique Modification d’un acide aminé TCR CD3 X Réponse T Perte de la Réponse T Physiopathologies des Maladies Autoimmunes Facteurs environnementaux Maladies autoimmunes Facteurs génétiques (multiples) Pourquoi développe-t-on une maladie autoimmune ? Quelques mécanismes • Absence d’élimination ou d’anergisation du clone autoréactif • Les cellules régulatrices sont absentes ou défectueuses • Accès possible à un AutoAg séquestré • Présentation "efficace" d’un AutoAg par une cellule qui acquiert une capacité de présentation d’antigène • Activation et/ou expansion polyclonale exagérée (amplitude, durée) des lymphocytes B et T • Processus homéostasiques inefficaces (Survie/Apoptose) • Leurre du système immunitaire Treg Modification des protéines présentées 1) Modifications post-traductionnelles de protéines - Phosphorylation Serine P - Citrullination Tyrosine Thréonine P P peptidyl-arginine désaminase 2) Antigène Cryptique L'épitope « bleu » n'est jamais présenté aux lymphocytes T N Facteurs environnementaux - Virus - Médicaments - Toxiques Enzyme (protéasome...) Autoimmunité Mimétisme moléculaire (antigénicité croisée) Cellule Cellule TCD8+ CD80/86 Cellule dendritique Protéine M streptocoque et RAA Tax HTLV1 et hnRNP-AI Campylobacter jejuni et ganglioside Autres modifications • Interférence avec les voies de signalisation, modification de l’expression de molécules régulatrices • Altération populations/fonctions T (Th1, Th2, Th17, Treg…) • IL6, IL10, INF, TNF, chimiokines TH1 TH2 Induction d’une tolérance T spécifique Induction d’une réponse Treg spécifique d’un autoAg • - expansion ex vivo • - expansion in vivo
