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Que reconnaît le lymphocyte T ? Le TCR reconnaît à la fois le HLA et le peptide contenu dans le sillon = double fonction Nécessité absolue du contact entre deux cellules lymphocyte T (T cell) et cellule présentatrice (APC) Nature Reviews in Immunology Comment le lymphocyte T reconnaît l'antigène ? Structure du TCR Deux chaînes protéiques/TCR : et ou et et 2 types de TCR Segment variable Extracellulaire Segment constant TM IC Origine de la diversité du TCR 1- Diversité combinatoire : Recombinases Rag-1 et Rag-2 ADN ARN 2- Diversité jonctionnelle : Lors de la recombinaison .... Nature Reviews in Immunology Interaction TCR : HLA + peptide Immunity Origine de la diversité du TCR 1- Diversité combinatoire : Code pour la CDR1 et CDR2 produit gène V CDR1 CDR3 produit du gène J produit du gène C CDR3 Extracellulaire 2- Diversité jonctionnelle : Code pour la CDR3 TM IC Complexe TCR/CD3 Anti-CD3 Complexe TCR/CD3 Anti-CD3 Immunity Interaction TCR/HLA+peptides Comparaison TCR, TCR et Ig : modalité de la reconnaissance antigénique Superantigènes Antigène T cell receptor (TCR) Lymphocytes T Cellule présentatrice HLA II de l'antigène (APC) Superantigène Co-récepteur CD4 Monomérique Non polymorphe dans la population humaine interagit avec la portion constante de la chaîne béta de la molécule HLA de classe II augmente l'avidité du lymphocyte T pour la CPA Important pour l'activation 2/3 des lymphocytes CD3+ sont CD4+ caractérise les lymphos T helper récepteur pour le VIH Co-récepteur CD8 Dimérique et existe sous deux formes ou Non polymorphe humaine dans la population interagit avec la portion constante de la molécule HLA de classe I (segment le plus proche de la membrane) augmente l'avidité du lymphocyte T pour la CPA Important pour l'activation 1/3 des lymphocytes CD3+ sont CD8+ caractérise les lymphos T cytotoxiques De l'importance du signal 2 et sa subtilité ... Nature Reviews in Immunology Molécules costimulation signal 2 Lympho T Lympho T CD80/CD86 Cellule dendritique Molécules costimulation régulation négative par CD152 BélataceptTM Lympho T Lympho T CD152 CD80/CD86 Cellule dendritique Origine et régulation du signal 2 le lien entre immunité innée et acquise PRR = pattern recognition receptor dont les Toll like receptors (TLR) PAMP = pathogen associated molecular pattern, qui sont des motifs moléculaires que l'on ne retrouvent pas chez l'hôte •TLR 2 = peptidoglycanes et acide lipotéichoïque (mycobactéries) •TLR4 = lipopolysaccharides •TLR7 = ARN Cellule dendritique •TLR9 = ADN bactérien Synapse immunologique Synapse immunologique Synapse immunologique Synapse immunologique • signaux de survie pour le lymphocyte T mémoire • transduction du signal d'activation • cytotoxicité à médiation cellulaire • échange de matériel membranaire entre les deux cellules • augmentation de l'avidité du lymphocyte T pour la CPA Mécanismes d'activation et immunosuppresseurs Conséquences de l'activation • expression molécules d'activation • sécrétion et interaction avec les cytokines • acquisition de la fonction cytotoxique • adressage et circulation des lymphocytes T 1. expression molécules d'activation HLA classe II : DR CD25 chaîne du récepteur à l'IL2 CD69 molécule de coactivation CD40 ligand = CD154 CTLA-4 = CD152 molécule d'inhibition entrant en compétition avec CD28 pour la liaison à CD80/CD86 Fas ligand = CD95 ligand Cinétiques à la membrane diverses... 2. sécrétion et interactions avec cytokines + IL2 Nature Reviews in Immunology 3. Fonction cytotoxique 1. voie perforine/granzyme 2. voie Fas/Fas-ligand Perforine Granzymes CD95 ligand CD95 Nature Reviews in Immunology 4. Circulation et adressage des lymphocytes T Nature Exploration par cytométrie en flux du compartiment lymphocytaire T Numération des lymphocytes T dont le TCR est dirigé contre un peptide donné Tétramères HLA-I + peptide CMVpp65 En résumé ... Le phénotype des lymphocytes T ... CD3+ TCR+ CD4+ ou CD8+ activés : DR+ CD69+ CD25+ Cytotoxiques : perforine+ granzyme B+ Auxiliaires : cytokines intracellulaires (IL2, IL4, TNF, etc...) En résumé ... Les lymphocytes T en chiffres ... 75-80% des lymphocytes totaux du sang 1,5 giga/litre de sang soit 1500/mm3 de sang 1,0 giga/litre de lymphocytes CD3+CD4+ auxilaires (helper) 0,5 giga/litre de lymphocytes CD3+CD8+ cytotoxiques pas ou peu de lymphocytes CD3+ HLA-DR+ activés (<5%)
