1 - ffcd

Cancer pancréas familial (CaPaFa)
Dépistage et diagnostic précoce (1)
• QUOI surveiller ?
Apparition de Pan-IN ou…TIPMP
 Risque de transformation maligne : non connu
 Critères diagnostiques morphologiques / moléculaires imprécis
 Pré-requis obligatoire non démontré dans tous les types de KPc familiaux
• POURQUOI surveiller ?
Pancréatectomie si Pan-IN / TIPMP
 Caractère multifocal et/ou récidivant : pancréatectomie totale ? Ou totalisée si
tranche de section dysplasique ?
Davis Clin North Am 2000
Brentnall Pancreatology 2001
Brat Am J Surg Pathol 1998
Dépistage et diagnostic précoce (2)
• QUI surveiller ?
Sujets à risque  15% ?
 Mais pénétrance des mutations identifiées < 10%
 Influence de facteurs environnementaux connus (tabac) ou inconnus
 cancers pancréas familiaux « syndromiques » : « menace » d’autres cancers plus
forte
 Propositions (non validées) :
• Pancréatite chronique héréditaire (PCH)
• Cancers pancréas familiaux « syndromiques »
• Cancers pancréas familiaux isolés, surtout si fumeurs :
•  2 apparentés au 1er degré atteints (ou  1 au 1er degré < 50 ans)
•  2 apparentés au 2è degré atteints, dont un < 50 ans
• Si opérables !
Brentnall Pancreatology 2001
Dépistage et diagnostic précoce (3)
• QUAND commencer ? A quel rythme ?
?
 Propositions (non validées) :
• Début à 40/50 ans ou 10 ans avant le cas le plus précoce dans la famille
• Début à 30 ans si PCH
• Puis / 12-24 mois (/ 6-12 mois si anomalies)
• COMMENT surveiller ?




?
TDM : irradiant, performances probablement insuffisantes
CPRE : invasive, iatrogène, permet analyse suc pancréatique
CP-IRM : non irradiante, non invasive, non iatrogène
EE : non irradiante, semi-invasive, peu iatrogène
Brentnall Med Clin North Am 2000
Dépistage et diagnostic précoce (4)
• Analyse du suc pancréatique recueilli par CPRE :
– p53 (test fonctionnel sur levures)
– K-ras
– p16 (méthylation)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pre-Test
p53
Yan Gastroenterology 2005;128:2124
K-Ras
p16
Dépistage et diagnostic précoce (5)
• COMBIEN ça coûte ?





?
Simulation : cohorte de 100 sujets > 50 ans à haut risque
Dépistage par EE, et CPRE si anomalies EE
Pancréatectomie si anomalies à l’EE et CPRE
Postulats : 20 % de dysplasie et sensibilité EE et CPRE : 90%
Suivi de 10 ans
 Coût : 16 885 $ par année de vie gagnée
 Coût-efficacité  avec la sensibilité et la fréquence de la dysplasie
 Reste efficace si dysplasie > 16 % et si sensibilité EE > 84 %
Rulyak Gastrointest Endosc 2003
Dépistage et diagnostic précoce (7)
Université de Washington, Seattle
John Hopkins, Baltimore
CaPa familial
CaPa familial ou Peutz-Jeghers
n = 46
n = 38
12 chirurgies (10 DPT)
7 chirurgies (4 DPC, 3 PG)
12 pan-IN
0 cancer invasif
6 pan-IN-1/2
1 cancer invasif
Brentnall. Med Clin North Am 2000
Canto. Clin Gastroenterology Hepatology 2004
Dépistage et diagnostic précoce (8)
Dépistage & diagnostic précoce (9)
Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006
Dépistage et diagnostic précoce (10)
Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006
Dépistage et diagnostic précoce : EE (11)
Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006
Dépistage et diagnostic précoce : CPRE (12)
Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006
Dépistage et diagnostic précoce (13)
• Dépistage annuel (TDM, EE, ponction/EE + CPRE si EE anormale) :
• 78 patients à haut risque (72 familles CaPaFa, 6 SPJ)
• 149 témoins
• Aspect PC en EE/CPRE : plus fréquent chez sujets à haut risque
• 17 EE suspectes  8 « néoplasies » (7 résections, 1 ponction/EE) :
• 7 patients : 9 TIPMP rapidement évolutives dont 1 dégénérée
• 1 patient : pan-IN
• 4/8 patients : néoplasies prévalentes (dès 1er dépistage)
• 3 patients : autres tumeurs(cystadénomes mucineux et cancer ovaire
ou rein)
 Rendement du dépistage : 10 % (sur 2 ans = 3 dépistages)
 EE : 7/8 VP vs CPRE : 2/8 abandonnée par les auteurs
 TIPMP : à intégrer au phénotype des CaPaFa
Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006
Conclusions
•
3 situations bien distinctes :
1. PCH
2. Cancers du pancréas familiaux « syndromiques »
3. Cancers familiaux isolés
•
Poser l’indication des tests génétiques à bon escient
•
Probable intérêt d’un dépistage (définir lequel : TDM, IRM…?)
•
Conseiller l’arrêt du tabac
Dépistage et diagnostic précoce (6)
aucune stratégie ne fait l’objet d’un consensus !
•Création
d’un registre français des CaPaFa
par le Club Français du Pancréas en 2006
(prochaine réunion : Lille 28-29 sept 2006)
???
TIPMP
Dilatations kystiques du
canal principal et/ou des
canaux secondaires
associées à une
prolifération mucineuse
de l’épithélium et une
accumulation de mucines
Risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de cancer
en fonction de la topographie de l’atteinte
100 %
80
60
50 %
Cal principal ou mixte
40
15 %
20
Caux secondaires
0
0
20
40
 Simple surveillance médicale proposée
Levy P, Clin Gastroenterol Hepatol 2006
60 Mois
TIPMP des canaux secondaires et transformation maligne
• Recherche de signes d’évolution de la TIPMP
•
Suivi < 1 an (n = 65)
– diamètre d’un CS > 30 mm
– épaississement ou nodule mural
– masse solide intrakystique
– atteinte du canal principal
Bernard P, Arch Surg 2002 Sugiyama M, Br J surg 2003
Méthodes de surveillance
• Suivi :  1 imagerie annuelle en alternant TDM, CP-IRM
et EE
• Décision chirurgicale si :
– pancréatites aiguës récidivantes
– apparition  1 signe de dégénérescence
– doute diagnostique
– association à une tumeur endocrine pancréatique
Résultats
–Durée médiane de 28 mois (12-80)
–3 imageries par malade (1-15)
• Modifications morphologiques : 12/102
– épaississement mural (n = 7)
– Ø dépassant 30 mm (n = 3)
– atteinte du canal principal (n = 2)
délai médian de
26 mois (12-61)
3 malades opérés :
- 1 carcinome invasif (6 mois)
- 1 dysplasie de HG (40 mois)
- 1 dysplasie de BG (22 mois)
9 non opérés, car :
- non confirmé (n=3)
- modifications mineures (n=3)
- tares viscérales (n=3)
Pas de modification
morphologique (0-24 mois)
Au total
• Pas de modification morphologique : 90/102
10/90 opérés pour :
- Pancréatite aiguë (n = 7)
- Association avec une tumeur
endocrine (n = 2)
- Doute diagnostique avec un
cystadénome mucineux (n = 1)
- 1 dysplasie de haut grade
- 6 dysplasies de bas grade
- 3 hyperplasies
80/90 non opérés :
- suivi médian : 28 mois (12-80)
- aucune anomalie clinique
Conclusions
• Faible évolutivité des TIPMP des canaux secondaires si pas de
critères initiaux prédictifs de malignité : 10 % d’apparition de signes
prédictifs de dégénérescence (suivi > 2 ans)
• Une attitude non chirurgicale parait donc raisonnable
• Mais,
– surveillance étroite nécessaire, car :
• La survenue d’un carcinome ne peut être exclue
• Sa fréquence doit être quantifiée à plus long terme
– validation des critères prédictifs de malignité à faire…
Néoplasie endocrinienne multiple de type I
• Prévalence de 1/20 000 à 1/50 000
• Diagnostic :
– formes symptomatiques : 3ème ou 4ème décade
– dépistage : dans l’enfance
• Transmission autosomique dominante
• Pénétrance 90%
• Pas de corrélation génotype-phénotype
Phénotype de la NEM 1
•
•
•
•
•
Parathyroïde
Duodénum-Pancréas
Hypophyse
Surrénale
Autre (thymus, bronches…)
90-100%
50-80%
15-40%
10-30%
5-10%
Tumeurs endocrines duodénopancréatiques
au cours des NEM 1
Fréquence
Gastrinome
Insulinome
Gastrinomes et Insulinomes
55-70 %
20-25 %
5%
Survie à 10 ans
63-82 %
92 %
Glucagonome
Vipome
Somatostatinome
2%
1%
<1%
54%
Tumeurs non-fonctionnelles
19-34%
62%
Mignon, et al. World J Surg 1993
Triponez, et al. Ann Surg 2006
Surveillance des patients ayant une NEM I
• Objectifs :
– Dépister des tumeurs duodénopancréatiques
• Recommandations : TDM abdominale tous les 3 ans
– Taille et localisation des tumeurs
– Caractère fonctionnel ou non
– Recherche de métastases ganglionnaires et viscérales
Brandi, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001
Bilan de l’atteinte duodénopancréatique en cas de NEM I
• Clinique : symptômes d’hypersécrétion hormonale
• Biologie :
– Systématique :
- calcémie, phosphorémie, PTH
- chromogranine A
- gastrine, insuline, peptide C, glucagon
– Selon la symptomatologie :
- test à la sécrétine
- épreuve de jeune
- VIP
- somatostatine
- polypeptide pancréatique
Bilan de l’atteinte duodénopancréatique en cas de NEM I
• Morphologie :
– TDM
– IRM (peu utilisée)
– Endoscopie digestive haute
– Echoendoscopie (sensibilité 85-90%)
Bilan de l’atteinte duodénopancréatique en cas de NEM I
 Morphologie :
• Scintigraphie des récepteurs de somatostatine (Octréoscan ®)
sensibilité : 80%
(40% pour l’insulinome)
•Exploration peropératoire
(recherche gastrinome duodénal)
–Transillumination duodénale
–Duodénotomie
Insulinomes associés à la NEM I (10% des cas)
Localisation presque exclusivement pancréatique
Multiples : 70 %
Souvent millimétriques
Traitement chirurgical :
– Exérèse limitée : récidive 40 %
– Pancréatectomie subtotale G + énucléation à D (aidée par
l’échographie peropératoire) : récidive 10 %
≠ Insulinomes sporadiques (80-90% des cas)
Uniques
Petite taille
0,5-2 cm
Bénins
90%
Guérison par la chirurgie
> 90%
Gastrinomes associés à la NEM I (25% des cas)



tumeurs multiples
duodénum
ou duodénum et
pancréatique
≠ Gastrinomes sporadiques (75% des cas)
Duodénum (50-60%)
Pancréatiques (~ 30%)
Primitives gg
NEM I
Sporadique
Tendance à un meilleur pronostic des
gastrinomes associés à une NEM I
Mignon. World J Surg 1993
Prise en charge des gastrinomes
associés à la NEM I
Série de 81 malades NEM I et SZE
Groupe 1 : 1 tumeur < 2,5 cm
Groupe 2A : 1 tumeur 2,5-6 cm
Groupe 2B : ≥ 2 tumeurs < 2,5 cm
ou 1 tumeur > 6 cm
Groupe 3 : métastases hépatiques
Seuls les groupes 2A et 2B étaient opérés
Survie excellente des patients ayant
une petite tumeur non opérée
ou une tumeur > 2,5 cm opérée (NS)
Norton. Ann Surg 2001
Gastrinome et NEM1
Traitement chirurgical controversé !
1.
Aucun geste d’exérèse
2.
Exérèse si tumeur > 3 cm* voire > 2 cm **
3.
Pancréatectomie gauche + énucléation céphalique +
duodénotomie + curage ganglionnaire
4.
Pancréatectomie totale ?? ***
5.
Cas particuliers : indication retenue si sécrétion associée d’insuline
(10%) ou si volumineuse tumeur (extirpable) responsable de compression
des organes de voisinage
* Fraker, et al. Ann Surg 1994
** Cadiot, et al. gastroenterology 1999
*** Tisell, et al. Br J Surg 1988
Tumeurs duodénopancréatiques non fonctionnelles
associées à la NEM1
1. Tumeurs non fonctionnelles : même pronostic que gastrinome
2. Pronostic lié à la taille de la tumeur primitive ++
Triponez, et al. Ann Surg 2006
Tumeurs non fonctionnelles et NEM1
Traitement chirurgical controversé
1.
Aucun geste d’exérèse si tumeur ≤ 2 ou 3 cm
2.
Exérèse si tumeur > 3 cm* voire > 2 cm **
Type d’exérèse ?
- énucléation
- DPC
- Pancréatectomie totale ?
En faveur : prévention des récidive (40%)
Contre : morbidité ++
Skogseid, et al. World J Surg 1996
Triponez, et al. Ann Surg 2006
Conclusions
Prise en charge difficile ++
Seule la chirurgie permet la guérison
Histoire naturelle lente des TE
Traiter les symptômes
Augmenter la survie *
Prévenir l’apparition de
métastases hépatiques
Pour
* Non démontré (sauf pour les TE non fonctionnelles)
Tumeurs multiples
nécessitant exérèse étendue
Mortalité et morbidité opératoire
Récidives fréquentes
Contre
Conclusions (3) : proposition d’algorithme pour la prise en charge de
l’atteinte duodénopancrétique
Diagnostic de NEM I
Répéter / 1 à 3 ans
Interrogatoire
Clinique
Biologie
stable
Pas de tumeur
Répéter / 1 an
Imagerie
< 2 cm
Tumeur
Traitement du syndrome
d’hypersécrétion hormonal
Taille
ou gg
ou métastases
> 2 cm et/ou
métastases
Chirurgie si possible
Hors insulinome
[email protected]