ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries" UNIVERSITE SORBONNE PARIS CITE Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2017-2018 Version word sans signature pour le site et version papier signée. Renseignements relatifs à l’Unité de Recherche : Nom et appartenance : Institut Curie (PSL), CNRS UMR3666 – INSERM U 1143 Nom et prénom du Directeur : JOHANNES Ludger Téléphone : 01 56 24 63 51 courriel :[email protected] Signature obligatoire :(et avis éventuel) : Renseignements relatifs à l’Equipe d’Accueil (EAD) : Nom de l’Equipe d’Accueil : Chimie des biomolécules, des sondes et des inhibiteurs hétérocycliques Nom et prénom du responsable :SCHMIDT Frédéric Qualité du responsable : DR CNRS Téléphone : 01 56 24 66 64 courriel : [email protected] Signature obligatoire: Renseignements relatifs au sujet de thèse : Nom et prénom du Directeur de thèse (HDR) :Frédéric SCHMIDT Qualité :DR CNRS Téléphone : 0 56 24 66 64 courriel :[email protected] Signature obligatoire : Titre du sujet proposé : Synthèse de composés susceptibles d’activer les cellules MAIT Mots clés disciplinaires * : Chimie, Interface chimie-biologie, Pharmacochimie, Vectorisation Nombre de thèses encadrées ou co-encadrées : 2 thèses co-encadrées en cours + 1 thèse qui s’achève 2017 (soutenance à l’automne 2017) Préciser le secteur disciplinaire (402, 510, 530)* principal et éventuellement secondaire : 530 Résumé succinct (5 lignes maximum) : L’activation de cellules MAIT (Mucosal-Associated Invariant T) est importante pour le système immunitaire, en particulier pour les infections bactériennes. En collaboration avec une équipe de biologistes de l’Institut Curie, le sujet de thèse consistera à réaliser la synthèse de composés efficaces dans cette activation, et d’étudier leur mécanisme d’action. Demande dans le cadre d’un projet ANR (donner toutes précisions utiles) : 402 : chimie organique,minérale, industrielle 510 : aspects cellulaires et moléculaires de la biologie 530 : biomolécules, pharmacologie, thérapeutique ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries" - UNIVERSITE PARIS DESCARTES Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 20162017 (l'ensemble de cette fiche ne doit pas dépasser 1 page) Nom, prénom du directeur de l'unité de recherche : Ludger JOHANNES Numéro de l'unité de recherche (et établissement de rattachement) : Institut Curie, CNRS UMR3666 – INSERM U 1143 Nom, prénom du responsable de l'équipe d'accueil (EAD) : SCHMIDT Frédéric Nom, prénom du directeur de thèse : SCHMIDT Frédéric Titre du sujet de thèse proposé : Synthèse de composés susceptibles d’activer les cellules MAIT Contenu scientifique du programme de la thèse Les cellules MAIT (Mucosal-Associated Invariant T)1 sont une population de cellules T de type inné impliquées dans l'immunité anti-bactérienne. Chez l'homme, elles sont abondantes dans le sang, les muqueuses et le foie. Les cellules MAIT reconnaissent la plupart des bactéries car elles sont spécifiques d'un intermédiaire pyrimidine dérivé d'un précurseur biosynthétique de la riboflavine (vitamine B2). En effet, la riboflavine est présente dans de nombreuses bactéries mais pas chez les humains. Dans le cadre d’une collaboration avec une équipe de biologistes de l’Institut Curie2,3 dirigée par le Dr O. Lantz, l’objectif de ce sujet de thèse tourne autour de la synthèse du 5-Amino-RibitylUracil (5-ARU) et de dérivés de ce composé. Le 5-ARU est un intermédiaire clé car il est impliqué dans la voie de biosynthèse de la riboflavine. Le projet portera sur 4 aspects : - Synthétiser du 5-ARU plus efficacement que la synthèse décrite dans la littérature4 - Synthétiser des analogues plus actifs que le 5-ARU lui-même (relations structure-activité) - Comprendre le mécanisme et la localisation de ces composés grâce à l’introduction d’un tag - Augmenter l’efficacité par une stratégie de vectorisation Les tests biologiques seront effectués à l’Institut Curie par notre partenaire. 1. Treiner E, Duban L, Bahram S, Radosavljevic M, Wanner V, Tilloy F, Affaticati P, Gilfillan S, Lantz O. Nature 2003, 422, 164-9. 2. Cui Y, Franciszkiewicz K, Mburu YK, Mondot S, Le Bourhis L, Premel V, Martin E, Kachaner A, Duban L, Ingersoll MA, Rabot S, Jaubert J, De Villartay JP, Soudais C, Lantz O. J Clin Invest. 2015,125, 4171-85. 3. Soudais, C.; Samassa, F.; Sarkis, M.; Le Bourhis, L.; Bessoles, S.; Blanot, D.; Herve, M.; Schmidt, F.; Mengin-Lecreulx, D.; Lantz, O. J Immunol 2015, 194, 4641-9. 4. Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O'Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J. Nature 2012, 491, 717-23.