Panorama scientifique : la vaccination, de la vaccine à la

Panorama scientifique : la vaccination, de la vaccine à la thérapie. Un modèle d’innovation
biomédical, par Jacques Volckmann, directeur des projets nouveaux vaccins Europe, Sanofi Pasteur
Préalable
L’objectif de ma présentation est de vous permettre de mieux appréhender la complexité propre au
développement d’un vaccin. Quelles sont ses contraintes de développement ? Tous les thèmes que
nous aborderons feront écho à un certain nombre de sujets que vous connaissez bien. Nous sommes
en effet tous concernés par le vaccin, d’une manière ou d’une autre. Il est donc bon d’avoir un
minimum de culture scientifique sur le vaccin et ses enjeux.
Quelques mots de présentation. Je suis responsable du développement des nouveaux vaccins chez
Sanofi Pasteur, la branche biologique vaccin du groupe Sanofi. Nous avons la chance de disposer en
France d’une puissance de feu vaccinale très significative. C’est d’ailleurs le moins que l’on puisse faire
dans le pays de Pasteur ! Mes fonctions m’ont permis de travailler notamment sur H1N1 et sur d’autres
programmes de développement.
Au menu de cette intervention :
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Qu’est-ce qu’un vaccin ?
Quelles en sont les spécificités ?
Quel est le panorama des vaccins existants.
Comment s’organise le cycle de développement d’un vaccin ?
Exemples / évolutions.
L’histoire du vaccin est relativement courte. La photo ci-dessus représente le virus Cowpox, qui date
de 1790. A l’époque la variole sévissait de manière dramatique en Europe. Un fort pourcentage (entre
30 et 40%) des personnes atteintes de variole décédaient de cette maladie. Il s’agissait d’un énorme
problème de santé publique aux XVIIe et XVIIIe siècles. Jenner, un médecin anglais, constate alors
quelque chose d’extrêmement intéressant : les personnes (d’ailleurs essentiellement des femmes) qui
traient les vaches et qui attrapent une maladie de la vache, appelée la vaccine et entrainant de petites
purulences au niveau des mains, sont statistiquement moins nombreuses à attraper la variole et à en
décéder. Jenner décide donc de prendre cette purulence et de l’injecter à d’autres personnes. Il
s’aperçoit alors que ces personnes sont protégées contre la variole et ne l’attrapent pas. Cet épisode
marque le début de la vaccination, de l’immunologie et de toute la science qui va se développer par la
suite, de Pasteur en France sur la rage jusqu’aux recherches actuelles sur la dengue, le sida, le CMV et
d’autres maladies.
Le vaccin : un médicament avec des spécificités marquées
Lorsque nous parlons de vaccin, nous parlons en premier lieu d’un médicament. Un médicament a des
règles, des processus d’enregistrement, des processus de développement, des processus
réglementaires, des suivis (ex : la pharmacovigilance). Le vaccin étant un médicament, toutes ces règles
et processus s’appliquent donc au vaccin, et ce dans tous les pays.
 Le vaccin est aussi un médicament qui s’inscrit dans un environnement réglementaire
particulier. Dans tous les pays développés, les structures sanitaires réglementaires regardent
les produits biologiques en général, et les vaccins en particulier, de manière particulière et
ajoutent une réglementation additionnelle pour contrôler la mise à disposition des vaccins.
 Le vaccin s’adresse à une cible extrêmement particulière composée de personnes saines (on
se vaccine contre la diphtérie ou le tétanos, des maladies que l’on ne connait même pas) et
d’enfants (population vulnérable s’il en est).
 Les vaccins sont des produits complexes. Lorsque vous achetez votre seringue de grippe par
exemple, vous achetez en fait trois produits dans une seule seringue : trois souches de grippe
différentes. Lorsque vous faites vacciner vos enfants contre la polio, en fait vous les vaccinez
contre trois produits différents (3 valences). En ajoutant à ce vaccin la diphtérie et le tétanos,
vous commencez à produire de véritables cocktails dans vos seringues (DTP).
 Le vaccin est un produit biologique ou pour le moins issu du processus biologique, ce qui
génère parfois questionnements et fantasmes.
Les cibles vaccinales
Il existe aujourd’hui dans le monde environ 25 agents pathogènes couverts par des vaccins.
Il existe par ailleurs environ 70 cibles potentiellement vaccinales sur lesquelles nous avons besoin de
travailler parce qu’il n’existe actuellement rien de disponible pour prévenir les maladies associées à
ces germes. HIV, malaria, dengue, etc., ces cibles présentent des intérêts très « variables », et
concernent des populations très différentes.
A ce jour, d’importants axes de développement et de recherche portent sur les cancers. L’idée ici n’est
pas de se vacciner contre un cancer (à une exception près que je citerai plus tard), mais d’aider un
organisme qui est confronté à un cancer à affronter ce dernier et à s’en débarrasser au plus vite.
Autre point de développement colossal : les maladies nosocomiales que l’on contracte à l’hôpital à
l’origine d’un développement vaccinal très important. Cette problématique concerne surtout les pays
industrialisés : l’Europe, l’Amérique du Nord, le Japon et d’autres.
Les vaccins protégeant contre 25 maladies infectieuses
On peut classer les vaccins de différentes manières. Le plus souvent on les classe par type d’agents
infectieux.
Vous voyez ci-dessus les deux types d’agents infectieux sur lesquels nous avons travaillé et qui ont
donné lieu à des vaccins aujourd’hui disponibles. Sur la gauche, se trouvent les maladies bactériennes
causées par des germes, des bactéries (la coqueluche, la diphtérie, l’Haemophilus, les méningites, les
infections à pneumocoques, le tétanos, etc.). Sur la droite : les maladies causées par des virus (la rage,
la grippe, etc.).
Permettez-moi de faire deux remarques. Je voudrais tout d’abord souligner qu’en 50 ans la
communauté scientifique médicale a fait d’énormes progrès. Je rappellerai par ailleurs que tous les
vaccins n’ont pas une efficacité parfaite, hélas. Nous sommes donc par exemple amenés à changer le
vaccin de la grippe tous les ans pour assurer son efficacité. Certains vaccins, comme celui de la
tuberculose, ont une efficacité limitée. D’importants programmes de développement et de recherche
sont donc encore en cours sur la tuberculose contre laquelle le vaccin n’offre pas la performance
espérée.
Dernier point : le vaccin pour le Papillomavirus est à signaler puisqu’il s’agit du seul vaccin appelé à
« prévenir » un cancer, le cancer du col de l’utérus en l’occurrence. Nous savons en effet que certains
virus génèrent des cancers. Nous allons donc prévenir l’installation de ce virus à travers un vaccin, et
ainsi d’une certaine manière, prévenir le cancer (bien que par voie indirecte). Il s’agit aussi là d’un axe
de développement.
La vaccination : principes clés
Développer un vaccin signifie :
 Identifier le germe. Il y a 10 ans, le SARS arrive à Hong Kong : on commence à voir des gens
expectorer, avoir des fièvres extrêmement fortes et mourir. Il faut donc identifier le germe, ce
qui constitue une véritable course contre la montre.
 Atténuer le germe (le bricoler, le casser en morceaux) pour en faire un vaccin. 1ère idée à garder
en mémoire : un vaccin n’est pas un simple germe. C’est un germe qui a été modifié ou dans
lequel on a pris un certain nombre d’éléments. Or, vous constaterez autour de vous que la
confusion est fréquente : nombreux sont en effet ceux qui croient qu’en se faisant vacciner
contre H1N1, on se voit injecter le virus. C’est une erreur.
 Solliciter le système immunitaire. On demande à l’organisme de se défendre à travers une,
deux ou trois injections (rappels). On espère ainsi atteindre une protection contre l’agent
causal.
Cibles vaccinales : approches possibles
La capacité des vaccins est basée sur la capacité de notre système immunitaire à lutter contre des
agents pathogènes. Fait important : notre système immunitaire a une mémoire. Si l’on est vacciné
aujourd’hui, dans un certain nombre de cas, on est protégé pendant un, deux ou trois ans, à l’issue
desquels on ne l’est plus, raison pour laquelle il nous faut subir des rappels. Nous avons par ailleurs
trouvé des vaccins sur certaines cibles mais avec des taux de protection de l’ordre d’un ou deux mois
seulement ? Ces vaccins sont donc totalement inutilisables en pratique.
Vaccins prophylactiques et thérapeutiques. La principale évolution actuelle concerne les maladies
nosocomiales que l’on peut contracter à l’hôpital et face auxquelles nous sommes malheureusement
parfois démunis sur le plan thérapeutique malgré des enjeux importants.
Les vaccins peuvent être classés en deux catégories : les vaccins vivants et les vaccins inactivés. Comme
je vous l’ai montré, pour faire un vaccin, il faut en connaitre le germe, le prendre et ensuite le modifier.
La première manière de le modifier consiste à l’atténuer, c’est-à-dire à le rendre moins virulent, moins
toxique ou pas toxique du tout, tout en le gardant vivant, comme l’a fait Pasteur avec le virus de la
rage qui, après avoir été passé de cellules en cellules, a commencé à se fatiguer, à s’user et à perdre
son caractère de virulence. L’avantage de ce type de vaccins : ils sont extrêmement efficaces. Leur
inconvénient : ils conservent quelques critères du germe original, ce qui n’est pas sans imposer
certaines limites (utiliser un vaccin vivant sur une femme enceinte par exemple). Cette démarche a
ensuite été améliorée : tout en gardant le caractère vivant, on fait de l’ingénierie génétique soit à
travers des mutations, soit à travers un travail sur des chimères (boutures). Dans l’exemple de la
dengue sur lequel nous travaillons, nous avons combiné un virus fièvre jaune et un virus dengue, ce
qui permet de garder les caractéristiques vivantes et atténuées du virus. Avec cette voie classique, une
autre manière de modifier les agents cohabite : il s’agit de l’inactivation du virus, autrement dit du fait
de tuer ce dernier, soit en le traitant à la température, soit en utilisant des agents chimiques. L’étape
suivante consiste alors à faire des sous-unités c’est-à-dire de purifier.
Ci-dessus les principales étapes de développement des vaccins. Ceux qui ont fait leur service militaire
se souviennent certainement des deux rites de passage lorsque nous arrivions à l’armée : se faire
couper les cheveux, se faire vacciner contre la typhoïde (TABDT). Suite à ce vaccin, certains passaient
une semaine à claquer des dents et à trembler, devenant ainsi de vrais soldats. Comment fonctionnait
ce vaccin ? Sur le principe précédemment évoqué : nous prenions la bactérie (la ou les typhoïdes parce
qu’il y en a plusieurs), nous chauffions cette dernière qui perdait alors son caractère de virulence mais
qui restait extrêmement actives et choquantes pour le système immunitaire (d’où les fièvres). Nous
étions prêts à accepter cela, pour éviter la typhoïde. Pour la population générale, nous avons ensuite
travaillé à une amélioration de ces vaccins. Qu’avons-nous fait ? Nous avons purifié et enlevé les agents
qui génèrent ces fièvres. Nous travaillons donc sur des produits qui sont extraits. C’est ainsi le cas pour
la grippe. Que faisons-nous lorsque nous « fabriquons » un vaccin grippe ? Nous prenons le virus, nous
le faisons pousser (là en l’occurrence pour la grippe, nous le faisons pousser sur un œuf), nous le tuons,
nous extrayons la partie qui nous intéresse, qui n’a plus rien à voir avec le virus mais qui va générer la
réponse immunitaire attendue et la protection. Nombre de vaccins sont réalisé ainsi aujourd’hui. Ce
que nous faisons en termes d’extraction, nous pouvons également le faire en termes de synthèse et
de génétique et de recombinaison.
Ci-dessus : l’évolution technique et technologique associée au vaccin. Bien que super, cette évolution
présente des inconvénients majeurs.
Un produit synthétique est pratiquement parlant moins efficace et moins bien reconnu par le système
immunitaire. Lorsque l’on vaccine avec un virus mort qui ressemble au virus de la rage, le système
immunitaire le reconnait bien. Lorsque l’on utilise une protéine ou un tout petit bout de ce virus pour
vacciner, le système immunitaire a beaucoup de mal à le reconnaître et la réponse immunitaire n’est
pas bonne. Que fait-on pour contrebalancer cela ? On essaie de trouver des « combines » qui sont
essentiellement de deux ordres : changer la voie d’administration, utiliser un adjuvant. Un adjuvant
est un produit chimique que l’on rajoute à cet extrait de vaccin synthétique et qui a pour mission de
booster le système immunitaire. La question suivante se pose donc : doit-on toujours ajouter
l’adjuvant ? Dans la campagne H1N1, d’il y a 2 ans, certains produits commercialisés ou achetés par le
gouvernement étaient adjuvantés. Quels sont les soucis associés à la safety de l’adjuvant ?
Chaîne de valeur des vaccins
Développer un vaccin prend du temps : il faut passer à travers un certain nombre de phases.
1) La phase exploratoire. Cette phase consiste à trouver le germe, l’identifier, découvrir sa
structure, bref connaître la maladie et la comprendre. Cette phase est très longue. Pour le HIV,
entre l’apparition des premiers cas et le fait de comprendre qu’il s’agissait d’un virus qui
attaque les lymphocytes, il a fallu un certain temps.
2) La phase de recherche. Avec cette phase, vous entrez dans la mécanique que je vous ai
expliquée précédemment : le vaccin va-t-il fonctionner si je l’inactive ? Quels sont les éléments
du virus qui peuvent être d’intérêt vaccinal ?
3) La phase de développement, d’analyse, d’évaluation. On commence par des phases très
petites (plusieurs dizaines de patients), qui se passent dans des conditions très contrôlées à
l’hôpital, où l’on évalue un certain nombre de critères. Puis, une fois obtenus des résultats
positifs (pas de problèmes de safety), on passe à des cohortes plus importantes (100 à 500
sujets). On appelle cela des phases 2. Enfin, si cela fonctionne, on évalue les doses et on
s’oriente vers des phases beaucoup plus importantes (les phases 3).
4) Viennent ensuite les étapes d’enregistrement et de lancement.
Développer un vaccin est donc un processus très long. Nombres de produits qui n’existent pas encore
sont actuellement en phase de développement clinique. Le HIV est essentiellement en phase 1. Tous
les essais vaccinaux qui ont existé sont restés malheureusement à ce stade. La malaria est quant à elle
en phase3 tout comme la dengue.
Principales étapes : quelques exemples
Dans un schéma précédemment utilisé, je vous ai montré qu’à partir du germe il fallait sélectionner
des éléments d’intérêt, des antigènes. Ci-dessus : un bel antigène de l’hépatite B (un petit bout de
l’hépatite B qui va nous servir de base pour faire notre vaccin). Il faut ensuite trouver un système
d’expression, autrement dit une manière de faire pousser le virus. Je vous disais que la grippe pousse
sur des œufs. Ces œufs constituent le système d’expression de la grippe. D’autres virus poussent sur
des cellules. C’est notamment le cas de la rage. Trouver le système d’expression constitue un point
capital pouvant prendre des années. Ce choix conditionne en effet la capacité future à produire le
vaccin. Reprenons l’exemple de H1N1. Une pandémie débarque. Un certain nombre de
gouvernements demandent entre 100 ou 700 millions de doses. La grippe poussant sur des œufs, vous
êtes coincés : vous ne pouvez en effet pas décréter comme cela la multiplication des poules pondeuses
ou passer de 150 millions de poules pondeuses à 300 millions. Votre système d’expression limite votre
capacité. Vous devez donc trouver des combines pour en faire plus. Dans le cadre de H1N1, une des
combines trouvées pour augmenter la quantité de produit disponible dans un délai très court a été de
rajouter de l’adjuvant, ce qui permettait de diminuer la quantité de produit. C’est pour cette raison
que, au moment de la pandémie, on a retrouvé des produits adjuvantés sur le marché. Il faut donc
garder en mémoire que le monde vaccinal n’est pas celui de la chimie : nous ne pouvons pas très
facilement y booster les capacités. Les producteurs de vaccins sont confrontés à des limites de
capacités : quand ils ont une capacité de 5 millions de doses de vaccin rage pour la Chine, ils ont une
capacité de 5 millions de doses.
Viennent donc les étapes de caractérisation, de développement du procédé, de développement public
et l’industrialisation. Il existe des contraintes fortes associées aux produits biologiques. Faire pousser
des virus, des bactéries, génère des questionnements, des problèmes de confinement et de sécurité
biologique autour des installations. En France, il existe un certain nombre d’installations désignées
pour ce travail.
Spécificités des vaccins : un environnement réglementaire spécifique
La réglementation sur les vaccins est une réglementation additionnelle. Elle n’est pas différente, elle
s’additionne à celle qui s’applique au médicament. Il faut donc faire tout ce qui est obligatoire pour le
développement et la commercialisation des médicaments et, en plus, faire un certain nombre d’autres
choses. Lorsqu’un vaccin est commercialisé, en plus de ce qui est fait par l’industriel, il est contrôlé par
les agences réglementaires.
Spécificités des vaccins : exemples associés au développement clinique
Nous l’avons vu, la population associée à la vaccination est en général saine, constituée d’enfants et
de nourrissons, ou originaire d’une région donnée. Reprenons l’exemple de l’encéphalite japonaise qui
est une maladie virale. Le moustique qui porte ce virus se trouve en Inde et en Asie du sud est. Si l’on
souhaite développer un vaccin contre cette maladie, c’est donc là bas qu’il faut le faire, et non à Paris
ou à New York. Ce sont là aussi des contraintes dans la mesure où cela impose de développer des
systèmes de contrôle sur ces zones là.
Exemple de développement de vaccin : le cas de la dengue
1ère étape, comprendre la maladie : quoi ? qui ? comment ? où ?
Maladie très largement développée dans le monde (pas en Europe ni en Amérique du nord), la dengue
touche potentiellement plus de 3 milliards de personnes. Chaque année, les personnes infectées se
comptent par centaines de millions, parmi lesquelles plus de 2 millions font des formes sévères (par
exemple des encéphalites) et décèdent (la plupart du temps des enfants).
Nous avons également besoin de comprendre l’épidémiologie. Ces virus de la dengue sont portés par
un moustique qui a tendance à s’acclimater au changement climatique et à étendre sa zone
d’influence. A ce jour, il n’existe pas de vaccins. La dengue fait en effet partie des 70 cibles que
j’évoquais précédemment.
Ci-dessus : une étude épidémiologique sur la présence du moustique. Où se trouve-t-il ? Dans toutes
les zones orangées se trouve le moustique, aedes aegypti. Si la maladie n’est pas encore présente dans
tous ces endroits, il y a tout de même des chances de l’y retrouver un jour. Dans les zones en rouge :
les moustiques sont porteurs des virus.
Sur une carte d’il y a 50 ans, nous n’aurions pas vu la zone, dans le sud des Etats-Unis, où nous
retrouvons le moustique. Ce dernier se retrouve de temps en temps à Nice, dans le sud de l’Italie, etc.
Je ne suis pas climatologue mais un certain nombre de personnes pensent qu’avec le changement
climatique, le moustique remonte vers le nord. Or là où le moustique s’installe, nous risquons de
retrouver la maladie dans quelques années.
La dengue ce sont 4 virus : ce n’est pas un virus comme la rougeole.
Voilà comment les 4 virus étaient répartis dans le monde dans les années 70. On retrouve les 4
différents virus en Asie et les sérotypes 1 et 2 dans les zones africaine et d’Amérique du sud et centrale.
Aujourd’hui, la couverture sérologique a très considérablement évolué : nous retrouvons les 4
sérotypes sur tous les continents. Si nous étions partis sur un développement de produit simplement
ciblé sur un ou deux sérotypes, nous aurions aujourd’hui un vaccin qui aurait raté sa cible. Nous avons
donc été amenés à développer un vaccin sur les 4 sérotypes.
Quel est le produit ? Il s’agit d’un virus vivant atténué que nous avons modifié en faisant une
« bouture » de la fièvre jaune et des virus de la dengue. Il s’agit donc de 4 couches qui sont produites
sur cellules, ce qui permet de donner des capacités supérieures en termes de production.
Où en sommes-nous actuellement ? Au stade 3, le travail est bien avancé.
Nombre d’études sont en cours. Pour vous donner un ordre de grandeur : une étude clinique de phase
3 sur un vaccin comme celui-ci peut mobiliser jusqu’à 30 000 sujets, ce qui est colossal. Il faut aller les
chercher au fin fond de l’Asie, du Guatemala, bref dans tous les endroits où se trouve la maladie. C’est
donc, ne serait-ce que logistiquement, quelque chose de très compliqué à mettre en place.
La prévention des maladies nosocomiales
La recherche autour des maladies nosocomiales constitue un axe de développement important. Tant
qu’il y a aura des antibiotiques, il y aura des bactéries résistantes, essentiellement dans les hôpitaux.
Ci-dessus : une liste de candidats vaccins dans le domaine des maladies nosocomiales. Elle concerne
les pays industrialisés. On y trouve le nom des germes, les incidences, la mortalité associée, le poids
économique engendré qui est significatif. Il s’agit donc là d’un axe de développement vaccinal très
important. Que cherche-t-on à faire dans le domaine des maladies nosocomiales ? Prévenir les sujets
âgés qui entrent à l’hôpital des maladies qu’ils peuvent y attraper. Trouver des vaccins qui vont aider
les personnes jeunes se retrouvant involontairement ventilées dans des services de réanimation à
surmonter les attaques nosocomiales.
Conclusion
Je vous invite donc à retenir que :
-
Le vaccin se caractérise par des spécificités fortes.
-
Il reste encore beaucoup de cibles vaccinales.
-
La recherche vaccinale occupe une place importante en France. Sanofi-Pasteur est en effet l’un
des trois leaders mondiaux dans le domaine du vaccin. La compétition est forte. Les pays
émergents – la Chine et l’Inde en particulier – mettent en place des capacités de
développement et de production vaccinale extrêmement importantes, avec une rapidité qui
ne surprendra personne. Cela étant, nous restons encore bien placés. Nous avons en France,
grâce à notre histoire pasteurienne, une puissance de frappe sur le développement et la
commercialisation de vaccins qui est importante. Reste ce paradoxe : que la vaccination soit à
ce point décriée dans le pays de Pasteur. C’est certainement lié à notre appréhension du
risque, très particulière en France.
Questions / Réponses
 Comment les pouvoirs publics évaluent-ils le rapport bénéfice/risque des vaccins et quels
sont les critères considérés pour rendre la vaccination obligatoire?
Premier commentaire : je ne suis pas les pouvoirs publics. Je ne peux donc pas répondre à leur place.
Ce que je peux vous dire cependant c’est que cette évaluation est faite. Elle diffère en fonction des
pays : ce qui est obligatoire ici ne l’est pas forcément ailleurs et inversement. La variabilité de ces
approches est liée à de multiples facteurs qui sont mis dans la balance : la perception du risque
(sévérité et mortalité associées), l’incidence endémique de la maladie (son impact dans les pays
considérés), les éléments de pharmacovigilance (quel bénéfice à rendre obligatoire ?), etc.
Il y a eu par exemple beaucoup de questions sur la polio. Suite à la diminution très significative de
l’incidence de la polio, la question se pose de savoir s’il faut continuer à vacciner contre cette maladie.
En général, on s’inspire des recommandations faites par l’OMS qui travaille beaucoup sur ce sujet là.
 Quelles stratégies des acteurs pour la sélection des cibles ? Quelle prise en compte de la
nécessité de développer de nouveaux vaccins dans les populations non solvables?
Il s’agit là d’un vaste débat, très compliqué. Comme je l’indiquais tout à l’heure, il y a encore beaucoup
de cibles vaccinales sur lesquelles nous pouvons travailler. De mon point de vue, plusieurs éléments
entrent en ligne de compte. Le premier est le critère de faisabilité. Il faut en effet avoir une chance de
réussir son travail. Le deuxième élément est l’incidence. Conceptuellement, faire un vaccin contre
Ebola est tout à fait possible. Cela dit, quel intérêt aujourd’hui à travailler sur Ebola. Ne serait-ce que
techniquement parlant, cela reste très compliqué dans la mesure où nous n’avons pas d’incidence.
Nous savons qu’apparaissent régulièrement des cas en Afrique. Pour autant, ce n’est pratiquement
pas une cible de développement. Autre élément : la perception des pays sur la nécessité d’avancer sur
tel ou tel sujet. Si je reprends l’exemple de la dengue, je peux vous assurer qu’aujourd’hui en Thaïlande
ou au Brésil les autorités sont motrices pour faire avancer le secteur public et le secteur privé sur des
recherches portant sur ces cibles vaccinales, quelles que soient les difficultés techniques et la
solvabilité ultérieure. Cela étant, le problème de la solvabilité se pose forcément. Lorsque vous
travaillez sur la dengue, vous discutez avec des acteurs importants dans le monde du développement
vaccinal, comme l’OMS ou les fondations type Gates… Il y a donc des moyens de faire avancer le
financement. Evidemment, les critères de choix de l’OMS ou de la Fondation Gates sont associés à des
problématiques d’incidence et de morbidité associées à la maladie. La malaria fait ainsi l’objet de
financements très significatifs fournis sur le développement et à terme sur la mise à disposition.
 Dans un contexte d’amplification de la bio résistance et des agents infectieux, quel est
l’équilibre entre l’action sur la cible (vaccination) et l’action sur l’environnement (animaux,
pratiques professionnelles et comportementales)? Par biorésistance, nous entendons la
faculté des organismes à être de plus en plus résistants aux vaccins et aux bactéries.
Lorsque nous lançons une stratégie de développement vaccinal, nous commençons toujours par nous
demander : avons-nous d’autres choix ? Nous ne sommes en effet pas obligés de développer un vaccin
s’il existe des manières plus faciles de traiter la maladie. Certains démarrages de développement
vaccinaux menés soit dans des instituts publics, soit dans des entreprises privées, ont lamentablement
échoué faute d’avoir pensé à d’autres manières de traiter la problématique. L’ulcère constitue ici un
parfait exemple. De très importants programmes de recherche vaccinale ont été menés sur l’ulcère.
Jusqu’au jour où l’on s’est rendu compte que la plupart des ulcères (ces petits trous que vous avez
dans l’estomac) étant colonisé par une bactérie de la famille des H. Pyloris, il suffisait de donner un
traitement antibiotique rapidement pour liquider cette bactérie dans l’estomac et pour obtenir les
conditions nécessaires pour régler le problème sans aller sur la vaccination. Cela étant, des centaines
de millions de francs ont tout de même été dépensés à l’époque dans le développement sur
Hélicobacter Pylori, en France mais aussi à l’étranger. Il faut donc toujours commencer par se
demander s’il n’y a vraiment pas d’autres options utilisables avant de se lancer dans le développement
d’un vaccin. Même problème pour le vaccin contre la carie. Certains se sont demandé pourquoi ne pas
faire un vaccin contre la carie (bactéries qui percent la dent ou qui attaquent la gencive). Le problème,
à terme, est de voir se poser la question suivante : vaut-il mieux vacciner toute une population de
gamins avec ce produit là plutôt que de demander de se laver les dents correctement chaque jour, le
matin et le soir ? La réponse est très simple : en termes de santé publique, il vaut mieux que tout le
monde se brosse les dents. Autre aspect à considérer : les aspects environnementaux. Les bactéries
et les virus s’adaptent très bien à l’environnement et évoluent génétiquement avec ce dernier
(exemple de la grippe : on change le vaccin tous les ans parce que les virus évoluent, s’adaptent). Les
bactéries aussi évoluent (nous n’avons pas de vaccin méningocoque B parce que la méningite B est
une bactérie qui s’adapte). Evidemment, nous essayons de trouver des « combines », mais ces
dernières ne sont pas valables ad vitam aeternam. C’est pour cette raison que certains vaccins doivent
être améliorés dans la mesure où les conditions environnementales changent. Maintenant au-delà de
cet aspect, reprenons l’exemple de la dengue. On peut effectivement se dire que le véritable agent
causal est le virus. Mais sans le moustique, il n’y a ni dengue, ni fièvre jaune. Donc si l’on chassait les
moustiques, tout irait bien dans le meilleur des mondes. C’est d’ailleurs ce que nous faisons. Quand
une épidémie apparait, la première chose à faire est d’assécher les marigots et d’essayer de limiter la
propagation du moustique. Cela étant, il ne faut pas non plus être complètement naïf. Lancer des
grandes campagnes de lutte contre le moustique ne suffit pas. Nous devons avoir des back up et, en
ce sens, le vaccin constitue aussi une solution de replis. Nous sommes donc dans un environnement
mouvant qui nous oblige à nous adapter. Une pandémie est une adaptation : nous savons faire un
vaccin grippe mais quand une pandémie arrive, nous devons nous adapter. La difficulté : nous sommes
face à des virus intelligents qui ne sont pas toujours très stables et qui ont la fâcheuse tendance
d’évoluer. Sur les maladies nosocomiales et l’aspect comportemental, le débat est extrêmement
compliqué. Nous savons tous qu’en augmentant le nombre de lavages de mains dans les hôpitaux, on
diminuerait drastiquement le nombre de maladies nosocomiales ou d’infections nosocomiales. Que
faut-il donc faire ? Faut-il envoyer des armées de surveillants pour être sûr que tout le monde se lave
les mains ? Nous devons travailler sur ces aspects comportementaux. Nous pouvons réduire très
significativement l’impact des maladies nosocomiales dans les hôpitaux si nous nous y attelons très
sérieusement. Mais cela a aussi un effet pervers : si l’on explique qu’il est urgent de diminuer le nombre
de maladies nosocomiales sur tel hôpital, la baisse de fiabilité des chiffres concernant cet hôpital est
en général très significative.
 70 axes potentiels de travail : Quels sont les critères de choix pour les axes de recherche et
la définition des priorités industrielles?
Notre stratégie est proche de celle des industriels, un peu différente de celle des instituts ou des
organismes publics. Nous évaluons plusieurs axes, au premier rand desquels : le marché. Lorsque nous
avons lancé le travail sur la dengue, un certain nombre de personnes en interne ont pointé du doigt le
fait que le marché de la dengue n’existait pas. Pour tous les produits, le processus commence en effet
par une évaluation du marché. Vient ensuite l’évaluation de la santé publique qui est extrêmement
importante puisque toute commercialisation du produit suppose de passer soit par des autorités de
santé, soit par des autorités internationales type OMS. Lorsque nous démarrons un développement
dengue ou quand GSK lance un développement malaria, nous ne partons de la seule évaluation du
business, nous nous basons également sur une évaluation de santé publique. Il faut ensuite évaluer
l’aspect faisabilité. Si certaines approches peuvent se concrétiser techniquement et
immunologiquement parlant, elles ne sont malgré tout pas envisageables sur le plan industriel.
Prenons un exemple. J’ai contribué, il y a quelques années, au développement d’un candidat HIV qui
semblait prometteur, du moins conceptuellement. Il fallait en effet travailler sur l’œuf. Or, avec cette
technologie, nous aurions été incapables de fournir les quantités de doses nécessaires à la population
mondiale, sauf à couvrir d’usines la surface de la France, ce qui était évidemment totalement irréaliste.
Certains projets ne sont pas envisageables même si, au niveau du laboratoire, ils sont réalisables. S’il
faut 10 milliards de poules pour mener à bien un projet, force est bien d’admettre dès le départ que
ce sera difficile. Nombreuses sont donc les recherches sur cette fameuse définition du support de
production qui reste un élément clé dans le développement vaccinal et dans l’accès du produit. C’est
donc sur un mix de santé publique, d’accès au marché, d’industrialisation possible, d’aspects
techniques et évidemment de rentabilité que se fonde au final la décision. Autre aspect : certains
produits sont ciblés pour des zones différentes. Nous gérons donc dans notre portefeuille des produits
affichant des objectifs différents. Lorsque l’on développe un vaccin contre la méningite, les autorités
américaines ont beau être intéressées, on sait que l’on ne parviendra pas à vendre ce produit en
Afrique. Que fait-on alors ? On développe ce produit attendu par les autorités de santé, et, en parallèle,
on développe une autre approche plus longue et plus compliquée mais présentant l’avantage
d’afficher un coût beaucoup plus faible.
 Quelles sont les pistes envisageables autour de vaccins contre la tuberculose ?
Comme je l’évoquais, le vaccin contre la tuberculose existe depuis longtemps (BCG) mais son efficacité
est limitée. Les principaux axes consistent à s’orienter vers une approche protéique. Plutôt que de
prendre le germe entier et de le garder vivant, nous prenons de petites parties du germe sélectionnées,
auxquelles nous ajoutons le plus souvent des adjuvants. A ce jour, les résultats cliniques initiaux
semblent prometteurs, mais par prudence, il nous faut attendre. La tuberculose reste l’une des cibles
importantes de l’OMS (dans le top 10).
 Peut-on vacciner contre les prions ?
Non, hélas ! Encore faudrait-il que nous arrivions à définir un peu mieux ce que sont les prions et les
protéines que nous attribuons à des prions. La seule chose que nous pouvons faire contre les prions
aujourd’hui est d’éviter de les avoir, donc d’en limiter l’impact à travers l’alimentation (ex : la vache
folle) ou à travers les sources. Nous pourrions par exemple irradier les matières premières pour
liquider les prions mais ce n’est pas toujours possible ! Le problème du prion est qu’il s’agit de protéines
qui, à un moment donné, deviennent folles, mais qui malheureusement font partie de notre
constitution. Si nous commençons à nous vacciner contre nous-mêmes, nous risquons d’avoir de petits
soucis. Ce n’est donc pas possible.
 Comment fait-on pour doser la virulence d’un vaccin ? Si ce dernier est trop virulent, on fait
des morts, s’il ne l’est pas assez, on n’est pas efficace. Plus généralement, qu’est-ce qui fait
la virulence d’un germe ?
Dans les approches anciennes, on essayait d’avoir des vaccins vivants. Aujourd’hui, nous essayons au
contraire d’échapper à cela. Nous essayons donc plutôt de tester l’absence de virulence. Pour ce faire,
nous passons par des modèles animaux qui donnent des signes cliniques similaires à ce que nous
pourrions avoir chez l’être humain. Le cobaye fait par exemple une diphtérie très honorable : nous
pouvons donc mesurer une diphtérie chez ce dernier et vérifier que nous avons bien inactivé la toxine
diphtérique. Nous pouvons en revanche mesurer la réponse du cobaye en termes d’anticorps et dire
si le produit reste actif. Autre exemple : le furet fait une grippe quasi similaire à celle des humains.
Nous pouvons donc relativement bien mesurer la virulence de la grippe ou d’une nouvelle souche de
grippe sur les furets. Il existe donc encore un certain nombre de tests animaux qui permettent de
vérifier la virulence de certaines maladies. Autre moyen utilisable au cours du processus de production
de développement : montrer que le virus ne pousse pas et en déduire qu’il n’est pas virulent. Prenons
l’exemple du virus de la rage. Lorsqu’après avoir multiplié le virus de la rage sur des cellules, nous
voulons vérifier qu’il est bien inactivé, nous utilisons une batterie de tests dont un test très simple :
essayer de faire pousser ce virus tué sur des cellules et vérifier qu’il ne pousse pas. S’il ne pousse pas,
nous sommes sûrs que nous l’avons correctement inactivé. Maintenant pourquoi les agents sont
virulents et qu’est-ce qui fait cette virulence ? Il s’agit là de cas d’espèces tout à fait différents en
fonction des bactéries et des virus et il serait trop compliqué d’entrer ici dans le détail. Vous pouvez
tout de même imaginer que la virulence du sida est différente de celle de la dengue ou de celle de la
grippe dans la mesure où chacun de ces virus attaque des cibles différentes. Le HIV entraîne la baisse
des défenses immunitaires en attaquant un certain nombre de cellules du système immunitaire. Ce
n’est pas le cas de la grippe, c’est encore différent pour la dengue, etc. La virulence est donc associée
à la cible visée par le virus ou aux toxines libérées par ce dernier dans l’organisme.
 Quels sont les adjuvants disponibles ? Est-ce un domaine de recherche important
aujourd’hui ?
C’est effectivement un domaine de recherche important pour les raisons que j’évoquais
précédemment. Plus nous purifierons et rendrons caractérisable le candidat vaccin, plus nous nous
éloignerons de son germe d’origine et donc plus nous aurons de chances de rendre le système
immunitaire moins réactif. C’est pourquoi les adjuvants constituent un axe de développement majeur.
Si l’aluminium, adjuvant historique, fonctionne très bien sur certains antigènes, sur d’autres il n’est pas
du tout efficace. Régulièrement, ce sujet des adjuvants revient à la surface : on se demande si on en
a vraiment besoin, si c’est « safe », etc. C’est un vaste débat, mais pour le dire clairement, le produit
est sûr. Existe-t-il des adjuvants commercialisés ? La réponse est oui. Il y a aujourd’hui deux ou trois
adjuvants disponibles sur le marché, avec ce que l’on appelle dans le langage technique des « data
bases de safety » (collectées par les autorités de santé). Donc oui ce sont des axes importants.
 Marie-Françoise Chevalier le Guyader : Quels sont vos critères de choix pour développer telle
ou telle recherche au sein du groupe Sanofi ? Comment décidez-vous de vos partenariats
avec les laboratoires publics ?
Nous avons énormément de partenariats dans le domaine vaccinal et dans le domaine biologique au
sens large. Pourquoi ? Parce que nécessité fait loi. Vous ne pouvez pas, quand vous êtes industriel,
même avec des chercheurs brillants dans vos murs, être au top niveau sur un germe, sur son
épidémiologie, sur sa connaissance chimique, etc. Ce n’est pas possible. Vous êtes donc obligé d’établir
des collaborations ou en tout cas d’autres pistes avec des laboratoires publics et privés diverses. C’est
ce que nous faisons. Comment décidons-nous de ces collaborations ? Tout simplement en nous basant
sur la performance du laboratoire. Nous allons chercher la performance là où elle est. Lorsque nous
avons commencé à développer un axe sur la dengue, nous avons rencontré les dix laboratoires qui
travaillent sur ce sujet pour discuter avec eux et établir des pistes de collaboration. Cela demande
évidemment en interne d’avoir des gens en mesure de dialoguer avec les chercheurs de ces instituts
(Pasteur, le NIH, etc.). Nous devons donc garder un noyau dur de chercheurs de très haut niveau qui
soient capables de challenger, de discuter et d’évaluer ce qui se fait autre part. Pour toutes nos
approches vaccinales, nous avons effectivement de nombreuses collaborations avec des personnes qui
travaillent sur l’épidémiologie et les germes depuis des années. Sur la thématique du sida, l’institut
Pasteur dispose par exemple d’une expertise incontestable. Si l’on souhaite travailler dans ce domaine,
c’est donc vers ces gens là que l’on doit se tourner.