détail et contacts

OctoberProposition d'un sujet de thèse
(financement ligue contre le cancer)
Début thèse (mm/aa): Octobre 2017 (allocation doctorale acquise par la Ligue
contre le Cancer)
Directeurs de thèse : Thierry MAUGARD ([email protected]; PR 64
0601319243) & Ingrid FRUITIER-ARNAUDIN ([email protected]; MCF
HDR 64 0613512546)
Encadrant scientifique : Isabelle Lanneluc ([email protected]; MCF 64)
Lieu de la thèse : UMR CNRS 7266 LIENSs, Université de La Rochelle, équipe
AMES
Sujet : DEVELOPPEMENT DE MODELES CELLULAIRES ET D'OUTILS MOLECULAIRES DEDIES AU SUIVI DE
L'INHIBITION CIBLEE DE L'HEPARANASE, UNE GLYCOSIDASE IMPLIQUEE DANS LES PROCESSUS METASTATIQUES ET
ANGIOGENIQUES
Contexte du projet dans lequel s'insère le sujet de thèse : Dans le domaine de la
santé, un des grands défis actuels concerne la distribution efficace dans le corps humain de
médicaments grâce à de nouveaux objets moléculaires non toxiques et capables de cibler une
zone spécifique dans l’organisme. Un effort considérable de la recherche en cancérologie se
porte actuellement sur la conception de tels objets utilisant des stratégies qui visent notamment
à exploiter un certain nombre d'anomalies soit métaboliques, soit physico-chimiques des zones
à cibler. Les microenvironnements tumoraux font aujourd'hui l'objet d'une attention toute
particulière pour leur ciblage. Une des caractéristiques majeures de ces microenvironnements
est la surexpression d'enzymes extracellulaires, notamment des glycosyl hydrolases comme
l’héparanase, qui dans des conditions physiopathologiques spécifiques, favorise le
développement des métastases et l’angiogenèse. Son inhibition est d’ailleurs considérée comme
une piste très prometteuse pour de nouveaux traitements anti-angiogéniques. C’est précisément
dans ce champ de recherche que s’inscrit le projet de recherche en développement de l’équipe
AMES du laboratoire LIENSs dans lequel le(la) doctorant(e) devra s'intégrer. Ce projet propose
la synthèse de nanoparticules d’oxydes de fer comme vecteur bio-conjuguées à des
polysaccharides de très bas poids moléculaire, particulièrement les héparines, déjà étudiées par
l’équipe comme de puissants inhibiteurs de l’héparanase et de potentielles molécules antiangiogéniques (ACL 2 et 3).
Objectifs du projet de thèse : A ce stade du projet, plusieurs verrous scientifiques sont
encore à lever et notamment celui de valider que les effets des molécules sur l'angiogenèse,
observés sur les cellules cancéreuses co-cultivées avec les cellules endothéliales, soient bien
médiés par l'héparanase. Aujourd'hui, le choix des meilleurs inhibiteurs de l'héparanase se fait
par l'utilisation de cette enzyme sous forme recombinante et des lignées cellulaires mal
caractérisées du point de vue de leur phénotype héparanase. Disposer de modèles cellulaires
aptes à valider l'action biologique des différents éléments du vecteur sur une héparanase
cellulaire devient donc indispensable. Le (la) doctorant(e) devra s'attacher à supprimer la
présence de cette enzyme dans ces cellules par une démarche basée sur les ARN interférents
(RNAi). Ainsi, de petits ARN interférents (siRNA) ciblant les ARN de l’héparanase humaine
devraient être définis, insérés dans un vecteur et transfectés dans les cellules modèles.
Parallèlement, il s'agira aussi de poursuivre la caractérisation fine du mode d'action des
inhibiteurs de l'héparanase, notamment en se centrant sur leur interaction avec les facteurs de
croissance et leurs récepteurs associés.
Compétences requises pour le (la) candidat(e) : Le(la) candidat(e) devra donc avoir de
solides compétences en biologie moléculaire, cellulaire et en génie génétique notamment
eucaryote. Une expérience et une sensibilité à la manipulation de petits animaux (pour les essais
avec le vecteur final) seront un atout supplémentaire à la candidature.
Publications antérieures de l'équipe sur le projet
Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité de deux thèses (celle d'O. Achour et de N.
Poupard) et du post-doctorat d'H. Groult (conception des nanoparticules fonctionnalisées). Il a
déjà fait l’objet de quatre publications et de plusieurs communications dans des congrès
nationaux et internationaux.
* Achour Oussama : doctorant (2011-2014) bénéficiant d’une allocation doctorale du CD17 de
la Ligue contre le cancer.
* Poupard Nicolas : doctorant (2014-2017) bénéficiant d’une allocation doctorale du CD17 de
la Ligue contre le cancer.
* Groult Hugo : post-doctorant (2016) bénéficiant d’une allocation post-doctorale du CD17 de
la Ligue contre le cancer.
Publications de rang A
ACL 1 Achour, O., Y. Ashraf, N. Bridiau, M. Kacem, N. Poupard, S. Bordenave-Juchereau, F. Sannier,
N. Lamerant-Fayel, C. Kieda, E. Liaudet-Coopman, J. M. Piot, T. Maugard and I. Fruitier-Arnaudin
(2016). "Alteration of cathepsin D trafficking induced by hypoxia and extracellular acidification in
MCF-7 breast cancer cells." Biochimie 121: 123-130.
ACL 2 Achour, O., N. Poupard, N. Bridiau, S. Bordenave Juchereau, F. Sannier, J. M. Piot, I. Fruitier
Arnaudin and T. Maugard (2016). "Anti-heparanase activity of ultra-low-molecular-weight heparin
produced by physicochemical depolymerization." Carbohydrate Polymers 135: 316-323.
ACL3 Achour, O., N. Bridiau, A. Godhbani, L. J. Florian, S. B. Juchereau, F. Sannier, J.-M. Piot, I.
Arnaudin and T. Maugard (2013). "Ultrasonic-assisted preparation of a low molecular weight heparin
(LMWH) with anticoagulant activity." Carbohydrate Polymers 97: 684-689.
ACL 4 Achour, O., N. Bridiau, M. Kacem, R. Delatouche, S. Bordenave-Juchereau, F. Sannier, V.
Thiéry, J. M. Piot, T. Maugard and I. Arnaudin (2013). "Cathepsin D activity and selectivity in the acidic
conditions of a tumor microenvironment: Utilization in the development of a novel Cathepsin D
substrate for simultaneous cancer diagnosis and therapy." Biochimie 95: 2010-2017.
Conférences /colloques
(communication orale) Achour* O., Bridiau, N., Piot, JM., Maugard, T., Fruitier-Arnaudin, I. Tumor
microenvironment targeting by the development of a nanosystem for the detection and treatment of
tumors by targeted inhibition of heparanase. (5th-8th October, 2011, Berder, France)-Fifth Berder
meeting « Apoptosis, Angiogenesis and Hypoxia in Tumor Microenvironment : Biological aspects and
Imaging »
(poster) Fruitier-Arnaudin I, Feron D., Boukhalfa T., Piot J-M. Characterization of bioactive peptides
produced by tumoral secretomes of lung (A549) and hepatic cells (HuH7) differentially cultured in
microacidic pH and modified glucose concentration : two pathological patterns of metabolic
microenvironment of tumors cells. (5th-8th October, 2011, Berder, France)-Fifth Berder meeting
« Apoptosis, Angiogenesis and Hypoxia in Tumor Microenvironment : Biological aspects and
Imaging »
(Poster) Oussama Achour*, Nicolas Bridiau, Jean-Marie Piot, Thierry Maugard, Ingrid FruitierArnaudin. Aide au ciblage du microenvironnement tumoral par le développement d’un nano-système
de détection et de traitement des tumeurs avec inhibition ciblée de l’héparanase. 6ème réunion
plénière 19 au 21 mars POITIERS 2012 "Nanoparticules d'Or : de la Théorie à l'application"
(Communication orale) Achour* O., Bridiau, N., Piot, JM., Maugard, T., Fruitier-Arnaudin, I. Tumor
microenvironment targeting by the development of a nanosystem for the detection and treatment of
tumors by targeted inhibition of heparanase. "Nanomedicine in Oncology" from the 26th to 29th
of September 2012 in Berder Island, France
(Communication orale) Achour O, Bridiau N., Piot J.M., Arnaudin I., Maugard T. Tumor micro
environment targeting by the development of a nano-system for the detection and treatment of tumors
by targeted inhibition of a glycosidase.
International symposium on Nanomedicine in Oncology. Cancéropôle Grand-Ouest 26-29 septembre
2012, Ile de Berder, Morbihan, France.
(Communication orale) Achour O, Bridiau N., Piot J.M., Arnaudin I., Maugard T. Tumor micro
environment targeting by the development of a nano-system for the detection and treatment of tumors
by targeted inhibition of a glycosidase. International symposium on Defeating Cancer, 24-25 septembre
2012, Studium, Orleans, France
(Communication orale) Achour O, Bridiau N, Le Joubioux F, Bordenave S, Sannier F, Piot JM,
Fruitier I, Maugard T. Production d’héparines de bas poids moléculaire à activité anticoagulante, par
dépolymérisation de l’héparine. 25e Colloque du Club Bioconversion en Synthèse Organique. Carry
Le Rouet, 3-6 juin 2014, France.
(poster) Poupard N, Bridiau N, Piot JM, Fruitier I, Maugard T. Development of a nano-system
targeting the tumor micro-environment for the detection and treatment of tumors by inhibition of a
specific glycosidase. Workshop canceropôle grand ouest « Immune and stromal responses in
cancerology: New challenges for therapeutic targeting”, Octobre 2014, La Turballe-PenbronGuérande.
(poster) Poupard. N, Bridiau. N, Achour. O, Piot. JM, Maugard. T, Arnaudin. I. Production of sulfated
oligosaccharides using different depolymerization methods: Evaluation of bioactivity on Hemostase and
a specific β-endoglycosidase responsible for angiogenesis in cancer. 11th Carbohydrate Bioengineering
Meeting. Espoo, 10-13 mai 2015, Finland.
(poster) Poupard. N, Bridiau. N, Achour. O, Piot. JM, Maugard. T, Arnaudin. I. Production
d'oligosaccharides sulfatés via différentes méthodes de dépolymérisation: Evaluation de leur activité sur
l'Hémostase ainsi que sur une β-endoglycosidase promotrice de l'angiogénèse tumorale. Workshop
canceropôle grand ouest: "Immune and stromal responses in cancerology: New challenges for
therapeutic targeting", 18-19 juin 2015, Sables d'Olonnes.
(poster ) Poupard. N, Bridiau. N, Achour. O, Piot. JM, Kieda. C, Grillon. C, Maugard. T, Arnaudin. I.
Design of a nano-system targeting the tumor micro-environment for the treatment of tumors by
inhibition of a specific β-endoglycosidase responsible for angiogenesis.11th Jenner glycobiology and
medicine symposium, 19-21 avril 2015, Paris.
(Poster) H.Groult*, N. Poupard, N. Bridiau, J-M. Piot, I. Fruitier-Arnaudin, T. Maugard. Vectorisation
de nanoparticules d'oxyde de fer conjuguées à des héparines modifiées pour le diagnostic et la thérapie
du cancer. 10ème journée du Cancéropole Grand-Ouest-Sables d'Olonnes. Juin 2016.
(Communication orale) N. Poupard*, P. Badarou, H.Groult, N. Bridiau, C. Kieda, J-M. Piot, C.Grillon,
T. Maugard, I. Fruitier-Arnaudin. Heparanase targeted for regulation of breast tumoral angiogenesis
using structural analogues of heparan sulfate. New chemical and biological tools for targeting in cancer
imaging and therapy" Workshop; Le Bono, FRANCE September 21th-24th
(Communication orale) H. Groult*, N. Poupard, J-M Piot, I. Fruitier-Arnaudin, T. Maugard.
Overexpression of Heparanase in tumour micro-environment: a biological tool for iron oxide
nanoparticles targeted multimodal imaging and anticancer therapy. New chemical and biological tools
for targeting in cancer imaging and therapy" Workshop; Le Bono, FRANCE September 21th-24th