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juste un VIRUS !
A petits virus
grands effets
La présente brochure, éditée
La page internet
Des présentations de films avec
Contenu didactique
pour accompagner le film en 3D
www.biotechlerncenter.
des supports pédagogiques
Les chapitres sont organisés
« Just a virus » ( 8 minutes )
interpharma.ch/fr ( Just a Virus ! )
peuvent être obtenus auprès de :
de manière à ce que les différents
complète et approfondit le sujet
donne bon nombre d’informa-
des virus de la grippe. Ce matériel
tions complémentaires.
Janine Hermann
ment à être traités dans leur ordre
est particulièrement bien
Des fiches de travail plus spéci-
Responsable Educationals
d’apparition. lllll Des connais-
adapté au niveau d’un cours
fiques peuvent aussi être
Interpharma, Petersgraben 35
sances de base en biologie molé-
de biologie de l’enseignement
téléchargées. En outre, un pro-
CH-4003 Bâle
culaire et cellulaire sont requises
secondaire supérieur. Il permet
gramme de bioinformatique
Mobile : +41( 0 )79 791 49 81
pour une lecture individuelle.
d’illustrer de façon captivante
ainsi que des propositions pour
[email protected]
Les élèves qui n’ont pas de connais-
le cours sur les virus, un sujet
la préparation de cours sont mis
sances préalables de ces domaines
actuel et abondamment discuté,
à disposition. lllll Nous espérons
doivent suivre un cours d’intro-
et constitue une bonne base
que de nombreux professeurs
duction ou de soutien. lllll d’informations pour des travaux
s’y intéresseront et passionne-
Les différents thèmes se prêtent
individuels plus approfondis. ront aussi leurs élèves par
à des travaux de groupe ou à
lllll Cette brochure vise à com-
ce thème de la grippe, montré
la préparation d’exposés indivi-
pléter les manuels spécialisés
sous ses multiples facettes,
duels à présenter en classe. lllll déjà publiés sur ce sujet essen-
et qui touche à la fois la bio-
Le chapitre sur la surveillance
tiel, à faire état des résultats
logie, la chimie et la médecine.
de la grippe ( pages 14 et 15 )
thèmes n’aient pas nécessaire-
des recherches les plus récentes
peut être aussi préparé sans
et à enrichir les débats.
connaissances approfondies
en biologie. lllll La dernière page
reprend les objectifs pédagogiques
de chaque chapitre.
Pages de couverture :
Photos extraites du film en 3D
« Just a Virus ! ».
Cellules dendritiques.
Graphique : Virus de l’influenza,
p.3. ( Fritz Höffeler )
20-21 14-15 16-17 12-13 18-19 10-11 2-3 8-9 4-7 22-23 Les virus sont partout
Le virus de la grippe
A l’attaque des virus
Petits et peu nombreux,
mais aux avant-postes
Les principaux responsables
de l’infection grippale
Une surveillance mondiale du virus grippal
…et partout des laboratoires
pour l’analyser
Un défi pour la recherche
La bioinformatique et les virus de la grippe
Glossaire
sommaire
Protéine de la capside
Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus)
Capside vue de dessus
ADN double brin
/ ADN db
Tête
ARN simple brin
/ ARN sb (+)
Protéine de la capside
Capside vue de dessus
Queue
Fibres
de la queue
Bactériophage T4 (bactériovirus)
Bactériophage T4 (bactériovirus)
Virus de la fièvre aphteuse (virus animal)
Tête
Capside
Tête
ADN double brin
/ ADN db
ADN double brin
ARN simple brin
/ ADN db
/ ARN sb (+)
Queue
Queue
Fibres
de la queue
Fibres
de la queue
Virus de la fièvre aphteuse (virus animal)
Virus de la fièvre aphteuse (virus animal)
Virus de la grippe A (virus animal,
ARN simple brin
virus de la grippe
Bactériophage
T4humaine)
(bactériovirus)
Capside
/ ARN Enveloppe
sb (+)
ARN simple brin
de la matrice
/ ARN Protéines
sb (+)
Capside
Tête
ARN
ADN polymérase
double brin
/ ADN db
Hémagglutinine
Neuraminidase
Queue
ARN simple brin
/ ARN sb (-)
ARN à l’intérieur
Fibres
de la capside
de la queue (8 chromosomes
différents)
Virus de la grippe A (virus animal,
virus de
Virus
de la
la grippe
grippe humaine)
A (virus animal, Enveloppe
virus
de la de
grippe
humaine)
VIH (virus
l’immunodéficience
humaine)
Protéines
Enveloppede la matrice
Virus de la fièvre aphteuse (virus Protéines
animal) de la matrice
Enveloppe
ARN polymérase
Protéines de la matrice
ARN
polymérase
Hémagglutinine
Glycoprotéine
ARN simple
brin
Capside
/ ARN Neuraminidase
sb
(+)
Hémagglutinine
ARN à l’intérieur
Neuraminidase
de la capside
(2 chromosomes
identiques)
ARN à l’intérieur
de la capside
ARN simple brin
Intégrase
et protéase
ARN à l’intérieur
(8 chromosomes
/ ARN sb (-)
de la capside
ARN simple brin
différents)
(8 chromosomes
/ ARN sb (-)
différents)
ARN simple brin
/ ARN sb (+)
Transcriptase inverse
Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus)
Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus)
ARN simple brin
/ ARN sb (+)
ARN simple brin
/ ARN sb (+)
Protéine de la capside
Protéine de la capside
Virus
Capside vue de dessus
( du latin : poison )
Capside vue de dessus
Les virus sont des particules infectieuses
possédant un génome
formé d’ADN ou d’ARN
double ou simple brin,
protégé dans une capsule de protéine,
la capside. Certains sont
entourés
d’une
Virus de la
mosaïque du
tabac / enveVMT (phytovirus)
loppe membranaire
ARN simple brin
Protéine de la capside
lipidique
doublée
/ ARN sb (+)
d’une couche protéique
Capside vue de dessus
ou matrice ( virus enveloppés ). Ils ne peuvent
se multiplier que
dans des cellules vivantes sur lesquelles
ils se fixent par le principe clé / serrure et
dans lesquelles ils pénètrent. Les virus n’ont
pas de métabolisme
propre. Ils utilisent
les capacités de biosynthèses des cellules
qu’ils ont attaquées.
→ spécifique d’un hôte / spécifique
d’un organe
VIH (virus de l’immunodéficience humaine)
VIH (virus de l’immunodéficienceEnveloppe
humaine)
Enveloppe
Protéines de la matrice
Virus de la grippe A (virus animal,
Protéines
de la matrice
Glycoprotéine
virus de la grippe humaine)
Enveloppe
Glycoprotéine
ARN
à l’intérieur
Protéines de la matrice
de la capside
ARN à l’intérieur
(2 chromosomes
de la polymérase
capside
ARN
identiques)
(2 chromosomes
Intégrase et protéase
identiques)
Hémagglutinine
Neuraminidase
Intégrase et protéase
ARN simple brin
/ ARN sb (+)
ARN simple 2
brin Transcriptase inverse
/ ARN sb (+)
Transcriptase inverse ARN à l’intérieur
de la capside
ARN simple brin
(8 chromosomes
/ ARN sb (-)
différents)
Les virus
Les virus sont de très petites particules
infectieuses, invisibles à l’œil nu :
certains attaquent des bactéries
→ bactériophages, d’autres attaquent
des plantes, d’autres encore des animaux et l’homme. Les virus comportent
De nombreux virus sont de dangereux pathogènes pour les plantes, les animaux et l’espèce humaine
ARN simple brin
/ ARN sb (+)
Bactériophage
T4 (bactériovirus)
Les virus sont partout
Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus)
Vues au microscope électronique
Virus de la mosaïque du tabac
Bactériophage T4
Virus de la grippe A
VIH
Longueur 300 nm, ∅ 18 nm
Longueur 111 nm, ∅ 78 nm
∅ 80-120 nm
∅ 100-120 nm
Structure d’un virus grippal
Chromosomes du virus grippal
Nucléoprotéine
1
Les gènes des 8 chromosomes du virus
Ribonucléotides
A
1 Neuraminidase ( NA )
5 Canal ionique ( protéine M2 )
2 Hémagglutinine ( HA )
6 Complexe de l’ARN polymérase
3 Protéine de la matrice
7Nucléoprotéine
4 Enveloppe virale
8 ARN viral
certains des plus dangereux pathogènes
connus. lllll A la fin du 19e siècle,
des chercheurs néerlandais ont cherché
l’agent responsable de la mosaïque
du tabac. Des expériences de filtration
ont alors montré que la maladie n’était
pas causée par des bactéries → Beijerinck. lllll C’est en 1935 qu’on a
pu cristalliser un virus pour la première
fois, à partir de feuilles de tabac infectées. Les particules virales, vues au
microscope électronique sous la forme
de fins bâtonnets ( p. 3 ), ont été reconnues comme étant responsables
de la mosaïque du tabac → Bernal
→ Klug. lllll Une expérience de 1952
menée sur des bactériophages
( phages T ) et des bactéries Escherichia
coli a clairement mis en évidence
que l’information de l’ADN des phages
suffisait à elle seule pour faire naître
de nouveaux phages dans les bactéries.
C’est ainsi qu’on a prouvé que l’ADN
était le support de l’information génétique. → Expérience de Hershey et Chase
Complexe de l’ARN
polymérase
(ARN polymérase
+ deux protéines de liaison)
Le virus de la grippe A
ou influenza
Le virus de la grippe A comporte plusieurs variants ou sous-types, qui
peuvent attaquer l’espèce humaine,
les porcs, les chevaux et d’autres mammifères ainsi que des oiseaux → grippe
aviaire → grippe porcine lllll Pendant
la période de la grippe saisonnière,
entre décembre et mars, 200’000 personnes sont chaque année atteintes
d’infections aiguës des voies respiratoires en Suisse → symptômes
grippaux → influenza. lllll Le virus
de la grippe est principalement transmis par des microgouttes en suspension dans l’air, des aérosols ( toux,
éternuements ). lllll Chez l’homme,
le virus de la grippe attaque les cellules
des bronches et, plus rarement,
les cellules des alvéoles pulmonaires.
Les cellules cibles possèdent sur
leurs membranes des protéines spécifiques qui sont utilisées comme
récepteurs par le virus de la grippe.
2e protéine de liaison
de l’ARN polymérase
C
1re protéine de liaison
de l’ARN polymérase
G
U
Protéines non structurelles
4
ARN viral
Protéines M1 et M2
8
Neuraminidase
3
Nucléoprotéine
6
7
Complexe de l’ARN polymérase
2
Hémagglutinine
5
Les protéines de surface du virus
de la grippe s’y lient selon le principe
clé / serrure. Dès qu’un virus s’est fixé,
il est entouré par la membrane cellulaire et forme une vésicule, dirigée vers
l’intérieur de la cellule, où le cycle de
multiplication virale peut commencer.
Structure du virus grippal
Le génome du virus de la grippe est
composé de 8 ARN simple brin à polarité négative ( → ARN, sb ( – ) ) de différentes longueurs, codant pour toutes
les protéines du virus. Ils sont contenus,
avec des nucléoprotéines et un complexe enzymatique d’ARN polymérase,
dans la capside virale, elle-même recouverte d’une enveloppe virale externe.
Ce sont des protéines de la membrane
de l’enveloppe virale, les hémagglutinines ( HA ) et les neuraminidases ( NA ),
qui sont responsables du transport
du virus dans sa cellule cible et hors de
la cellule infectée.
3
12
Libération
des virus
1
Adsorption
11
Fixation sur
la membrane cellulaire
Virus
Membrane cellulaire
2
Cytoplasme
9b
Bourgeonnement
de nouveaux
virus
Endocytose
8a
Transport
des protéines
membranaires
RE
7a
Traduction
des protéinesmembranaires 9a
Transport
des protéines
de la matrice
3
Ouverture
de l’endosome
Ribosome
6a
Traduction
des protéines
10
4
Transport
des nucléoprotéines
Pénétration dans le noyau
de la cellule
5a
5b
Première
phase
de réplication
6b
Deuxième
phase
de réplication
8b
Du noyau
à l’enveloppe
virale
Noyau
de la cellule
Synthèse
de l’ARNm
4
Pore
du noyau
7b
Formation
des chromosomes viraux
ches, s’ancrent sur des récepteurs cellulaires
et sont transportés vers l’intérieur des cellules
2
A l’intérieur de la cellule, le virus est enveloppé dans un endosome
3
Les chromosomes viraux diffusent à l’extérieur de l’endosome et pénètrent dans le
cytoplasme
5a
5b
Dans le noyau de la cellule, le matériel génétique ( l’ARN ) est répliqué puis transcrit.
Le virus de la grippe…
Les virus s’approchent de la surface des bron-
Le virus de la grippe ou
influenza pénètre dans la cellule, s’y multiplie puis la quitte
1
Un cycle d’infection du virus de l’influenza ( phases 1 à 12 ) dure environ
quatre heures.
1 ADSORPTION Les hémagglutinines
du virus grippal se lient à des protéines
membranaires spécifiques des cellules
bronchiales humaines qui leur servent
de récepteurs. Ces protéines possèdent
sur leur face externe de courtes
chaînes glucidiques portant à leur extrémité une molécule d’acide sialique.
2 ENDOCYTOSE La cellule capture
les virus enveloppés dans des vésicules
( → endosomes ) et les dirige à travers
le cytosol vers son noyau ( → endocytose ).
3 OUVERTURE DE L’ENDOSOME Les endosomes migrent jusqu’au
noyau cellulaire. A proximité de celui-ci,
une pompe à protons injecte des protons ( H+ ) dans les endosomes, dont
le pH interne baisse jusqu’à une valeur
de 5 environ. Les hémagglutinines
modifient de ce fait leur structure moléculaire, ce qui entraîne la fusion
de la membrane virale avec la membrane de l’endosome. Il en résulte
une ouverture dans l’endosome qui
permet la sortie de l’ARN viral.
4 MIGRATION VERS LE NOYAU
DE LA CELLULE Par les nucléopores,
l’ARN viral parvient dans le noyau
de la cellule. Là, les nucléoprotéines
se détachent des brins d’ → ARN.
5a SYNTHESE DE L’ARNm Les ARN
sb ( – ) viraux sont copiés en → ARN sb ( + )
qui sont en fait des ARNm viraux.
L’ARN polymérase virale qui effectue
la transcription de l’ARN sb ( – ) en ARN
sb ( + ) ne peut commencer la transcription sans une séquence d’ARN
précurseur ( amorce ). Grâce à son activité d’endonucléase, l’ARN polymérase
« vole » la coiffe de l’ARNm cellulaire,
qui sert ensuite d’amorce pour initier
la transcription. → Vol de la coiffe.
5b PREMIERE PHASE DE LA REPLICATION Le génome viral est d’abord
transcrit d’ARN sb ( – ) en ARN sb ( + ).
6a TRADUCTION DU GENOME VIRAL
EN PROTEINES L’ARNm viral parvient
dans le cytosol. Les protéines de
la matrice et les nucléoprotéines ainsi
que l’ARN polymérase sont synthétisés par des ribosomes libres.
6b DEUXIEME PHASE DE LA REPLICATION L’ARN sb ( + ) sert de modèle
pour la formation des ARN sb ( – )
du génome des nouveaux virus.
7a TRADUCTION DES PROTEINES
MEMBRANAIRES Les protéines HA
et NA de l’enveloppe virale sont
synthétisées par les ribosomes et
vont s’insérer dans les membranes du
→ réticulum endoplasmique ( RE ).
Ces protéines sont ainsi directement
incorporées dans la membrane pendant leur synthèse.
7b FORMATION DES CHROMOSOMES
VIRAUX Les nucléoprotéines et
le complexe de l’ARN polymérase se
lient aux ARN sb ( – ) néoformés.
8a TRANSPORT DES PROTEINES MEMBRANAIRES Les vésicules membranaires avec les protéines de l’enveloppe
virale ( hémagglutinines et neuraminidases ) se détachent du RE et atteignent
la membrane cellulaire, avec laquelle
elles fusionnent.
8b DU NOYAU A L’ENVELOPPE VIRALE Les chromosomes viraux regroupés dans le noyau cellulaire migrent
à travers les pores du noyau vers
le cytoplasme et se fraient un chemin
jusqu’à l’enveloppe virale en cours
de formation.
9a TRANSPORT DES PROTEINES
DE LA MATRICE Les protéines de
la matrice formées dans le cytosol sur
les ribosomes libres migrent vers
la membrane cellulaire et forment
une couche sous la membrane de
l’enveloppe virale en formation.
9b BOURGEONNEMENT DE NOUVEAUX VIRUS Les nouveaux virus,
constitués d’une envelope ( membrane
et matrice ) et d’une capside de protéines
autour des chromosomes viraux,
se détachent de la membrane cellulaire
par bourgeonnement.
10 TRANSPORT DES NUCLEOPROTEINES ET DES COMPLEXES DE L’ARN
POLYMERASE Les nucléoprotéines
et les éléments du complexe de l’ARN
polymérase virale, une fois synthétisés
sur les ribosomes libres dans le cytoplasme, sont redirigés vers le noyau
de la cellule, pour constituer les chromosomes viraux.
11 FIXATION A LA MEMBRANE CELLULAIRE La formation des particules virales est terminée, mais le plus
souvent les virus restent encore attachées par les hémagglutinines aux récepteurs cellulaires ( p. 12 ).
12 LIBERATION DES VIRUS La neuraminidase de l’enveloppe virale
détache le virus néoformé du récepteur
présent à la surface de la cellule.
Les virus ainsi libérés peuvent alors
infecter de nouvelles cellules et continuer à se multiplier.
5
Récepteur cellulaire portant un acide sialique
Récepteur
OH
Coiffe en 5’ de l’ARNm cellulaire
COO-
H C H
H C
HO
OH
OH
C H
O
H3C
O
O
… le virus de la grippe
Le virus de la grippe
s’attache à des récepteurs cellulaires spécifiques et arrache la coiffe de l’ARNm
cellulaire
6
Vol de coiffe ( cap-snatching )
C
C
H2
O
HO
NH
HO
O
HO
Cap snatching
Liaisons α-(2,3) chez le porc,
les oiseaux et le cheval,
et dans les alvéoles
pulmonaires chez l’homme
Complexe de l’ARN
polymérase
sur l’ARN ( – ) viral
Liaisons α-(2,6) chez le porc
et dans les bronches chez l’homme
Acide N-acétylneuraminique
(acide sialique)
Galactose
2
3
Liaison α-(2,3)
ARN (+) viral
2
Liaison α-(2,6)
6
ARN ( – ) viral
Le vol de coiffe
( « cap snatching » )
Pour se multiplier, les virus doivent
utiliser le matériel de biosynthèse
de la cellule. Pour effectuer la transcription, la réplication et la traduction,
ils lui empruntent ses nucléotides
et ses acides aminés ( pp. 4 et 5 ). lllll En outre, ils arrachent aux ARNm
cellulaires les → coiffes 5’. L’ARN polymérase virale, constituée de trois sousunités, excise par son activité
d’endonucléase la coiffe de l’extrémité
5’ du pré-ARNm cellulaire. Cet oligonucléotide est composé de 10 à 15 nucléotides. La coiffe est utilisée ensuite
par l’ARN polymérase virale en tant
qu’amorce ( primer ) pour la synthèse
des ARNm viraux. lllll Les coiffes
des extrémités 5’ jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions.
Elles empêchent les ARNm de se dégrader précocement, sont impliquées
dans le transport des ARNm hors
du noyau cellulaire et aident les ribosomes à amorcer la traduction.
En excisant les coiffes des ARNm cellulaires, les virus empêchent la cellule
de synthétiser ses propres protéines.
Un récepteur cellulaire
contenant
de l’acide sialique
Les virus grippaux se lient au moyen
de l’hémagglutinine, une protéine
de surface, à diverses protéines membranaires cellulaires qui contiennent
des résidus glucidiques portant
de l’acide sialique à l’extrémité de
leur chaîne. Chez l’homme, l’acide
sialique est fixé sur les → cellules
épithéliales des bronches et des
cellules pulmonaires, par une liaison
a-( 2,6 ) et a-( 2,3 ), respectivement. lllll Il existe au total 16 hémagglutinines différentes ( H1, H2, H3 … )
dont chaque type de virus porte
une variante. Ces variantes se lient plus
ou moins fortement en 2,6 ou 2,3.
Les virus grippaux pénètrent dans les voies respiratoires par l’air inspiré
Les virus se rapprochent de l’épithélium des bronches, tapissé de fins cils vibratiles
7
Les virus grippaux glissent le long des cils vibratiles jusqu’à la membrane cellulaire
Les cellules tueuses naturelles migrent vers les cellules infectées
Les cellules tueuses naturelles attaquent les cellules infectées
Emission d’anticorps par des plasmocytes
Les anticorps se fixent sur les virus
Les anticorps se fixent sur les virus avant
que ceux-ci puissent atteindre les récepteurs cellulaires
Une cellule dendritique avec ses excroissances caractéristiques capture l’agent infectieux
Nous sommes en contact quotidien
avec des virus. Heureusement,
nous avons un système immunitaire
capable de combattre efficacement
ces intrus. Il neutralise les cellules infectées par les virus de sorte que ceuxci ne peuvent plus s’y multiplier. lllll L’ → immunité qui protège les vertébrés
des agents infectieux implique
des mécanismes de défense innés et
des mécanismes acquis ( → immunité
innée → immunité acquise ). Lorsqu’un
virus comme le virus de la grippe s’est
introduit dans l’organisme humain,
il y infecte des cellules dans lesquelles
il se multiplie.
L’immunité innée
Les cellules tueuses naturelles
(→ cellules NK ) font partie du système
immunitaire inné et peuvent intervenir
très rapidement. Elles circulent à
l’intérieur du corps et détectent
8
Toutes les cellules du corps dotées
d’un noyau portent à leur surface
une sorte de « carte d’identité », les
→ protéines du CMH I ( complexe majeur d’histocompatibilité de classe I ).
Plusieurs virus, en infectant une cellule, l’empêchent presque totalement
de synthétiser leurs protéines du
CMH I. Les cellules NK sont rapidement
alertées et se mobilisent. Elles se lient
à la cellule infectée et lui donnent
le « baiser de la mort ».
la cellule infectée en créant des trous
dans la membrane. Des ions importants, notamment des ions potassium
( K+ ), peuvent s’échapper de la cellule
infectée par les pores ainsi formés,
et de l’eau peut y affluer, entraînant
l’éclatement de la cellule. Les cellules
NK peuvent causer encore un autre
type de dommage à la cellule infectée.
Elles sécrètent des enzymes appelées
→ granzymes. Par les pores formés
par les perforines ou par d’autres voies,
les granzymes pénètrent à l’intérieur
de la cellule infectée et y dégradent
des protéines essentielles, ce qui déclenche la mort cellulaire programmée
( apoptose ).
« Le baiser de la mort »
Un signal d’alarme
les cellules infectées par des virus grâce
à des protéines membranaires particulières présentes sur la cellule infectée.
Une carte d’identité
→ Apoptose
Lors du contact, la cellule NK libère
une protéine, la → perforine. Celle-ci,
comme son nom l’indique, perfore
Les cellules infectées par le virus sécrètent des → interférons qui signalent
aux cellules voisines non infectées
qu’une infection virale a eu lieu.
Nous sommes tous les jours en contact avec des virus. Fort heureusement, nous
possédons un système de défense immunitaire efficace
A l’attaque des virus
Ensuite, les cellules non infectées produisent des substances qui inhibent
la multiplication du virus. La propagation du virus de cellule en cellule est
ainsi endiguée.
L’immunité acquise
Les mécanismes de défense innés
ne sont pas spécifiques à l’agent infectieux. Il existe une autre voie de la défense immunitaire, spécifique à l’agent
infectieux, mais qui n’est pas innée.
Elle n’est acquise que quand l’infection
s’est produite. Les agents de la défense
immunitaire acquise sont mobilisés
parallèlement aux défenses naturelles
innées, mais du fait de la durée de
leur phase d’activation, ils n’ont d’effet
que quelques jours plus tard. Alors
que les cellules NK détruisent rapidement les cellules infectées par des virus
et empêchent ainsi ces derniers
d’y poursuivre leur multiplication,
les → anticorps antiviraux, spécifiques
à chaque virus, sont de véritables
« missiles » moléculaires, qui visent
sélectivement les virus libres dans
l’organisme. Ces anticorps ne sont
constitués qu’après un premier contact
du virus avec certains → lymphocytes,
les → lymphocytes B. Pour que
les lymphocytes B puissent former
des anticorps, ils doivent être stimulés
et activés par d’autres cellules spécialisées du système immunitaire acquis,
les → lymphocytes T auxiliaires. Ces
lymphocytes T auxiliaires doivent toutefois d’abord être eux-mêmes stimulés.
Aux avant-postes
Cette tâche incombe aux → cellules
dendritiques. Celles-ci sont les cellules
sentinelles et donneuses d’alarme du
système immunitaire. Elles effectuent
un véritable balayage du corps à
la recherche d’intrus. Lorsqu’elles
en ont détecté un, elles se l’incorporent
par endocytose. Dans le cas qui nous
occupe ici, ce sera le virus grippal.
Elles détruisent les particules virales
capturées tout en migrant vers le ganglion lymphatique le plus proche. Là,
elles exposent à leur surface des fragments du virus détruit, principalement
l’hémagglutinine. Ces fragments exposés sont des antigènes, spécifiques à
l’agent infectieux, et étrangers à l’organisme infecté. Chaque type de virus
grippal possède une variante d’hémagglutinine et les fragments de chaque
variante correspondent à une structure
réceptrice ( récepteur ) précise de certains
lymphocytes T. Lorsqu’un lymphocyte
T auxiliaire muni d’une structure
réceptrice correspondant au fragment
du virus entre en contact avec
une cellule dendritique présentatrice
de cet antigène, il se lie à cet antigène
( par exemple un fragment d’hémagglutinine ) et est ainsi activé.
Une question de mémoire !
A l’intérieur des ganglions lymphatiques, les lymphocytes T auxiliaires
activés migrent alors vers une autre
région, où se trouvent surtout des lymphocytes B. Les lymphocytes B sont
dotés de récepteurs qui reconnaissent
et fixent des antigènes. Lorsque
les lymphocytes B munis du récepteur
adéquat se sont liés à un antigène
du virus grippal, ils sont stimulés par
des signaux supplémentaires reçus des
lymphocytes T auxiliaires. Ils peuvent
alors se multiplier et se transformer
en → plasmocytes, qui sont leur forme
mature. Ceux-ci synthétisent
une grande quantité d’anticorps spécifiques au virus grippal ( → réponse
primaire ) et les libèrent dans la circulation sanguine ou sur les muqueuses. lllll Les anticorps formés par cette voie
sont spécifiques aux structures virales
( → antigènes ) comme une clé à
une serrure. Le complexe antigène-anticorps formé peut alors être perçu,
capturé et digéré par des → phagocytes,
les → macrophages. lllll Une fois
que l’infection grippale a été jugulée,
les plasmocytes spécifiques subsistent
encore en partie sous la forme de →
lymphocytes B mémoire. Ces cellules
peuvent en cas de nouvelle infection
par la même souche du virus grippal
intervenir très rapidement dans
la formation d’anticorps ( → réponse
secondaire ).
9
Petits et peu nombreux, mais
aux
avant-postes
Les phagocytes jouent un rôle important dans le système immunitaire
10
Un « bras » d’une cellule dendritique s’est emparé d’un virus
Le virus est phagocyté dans la cellule
Des fragments de virus sont présentés à la surface des cellules dendritiques
Les phagocytes éliminent les intrus
et les déchets cellulaires. Les premiers
phagocytes connus sont les → macrophages, décrits pour la première fois
par le biologiste russe Ilia Metschnikow. lllll Plus tard, les immunologistes
ont découvert un autre type de cellule
capable de capturer les agents infectieux : les → cellules dendritiques ( CD ).
Leur nom se réfère aux nombreuses
terminaisons effilées de ces cellules,
qui présentent des ramifications
évoquant des branches d’arbre ( en
grec, dendron = arbre ). lllll Les cellules
dendritiques sont plus petites que
les macrophages ; elles sont répandues
partout dans l’organisme, mais en
faible quantité. lllll Les cellules dendritiques sont présentes dans les tissus
sous une forme immature ou mature.
Lorsqu’un agent infectieux pénètre
dans le corps, il y provoque une → réaction inflammatoire. lllll Les cellules
dendritiques immatures présentes
dans les tissus scrutent leur environnement. Elles capturent l’agent pathogène par endocytose et le détruisent en
petits fragments au moyen d’enzymes
( → apprêtement des antigènes ).
Elles migrent ensuite vers un ganglion
lymphatique proche. Là, elles présentent
sur leur membrane les antigènes du
pathogène qu’elles ont capturé. lllll Sur le chemin vers le ganglion
lymphatique, les cellules dendritiques
acquièrent leur maturité et se transforment, de cellules collectrices d’antigènes, en → cellules présentatrices
d’antigènes. lllll Les cellules dendritiques font partie du système immunitaire acquis, mais elles font aussi
le lien entre l’immunité innée et acquise
( p. 8 ). lllll Les cellules dendritiques
portent à leur surface des récepteurs de
reconnaissance de motifs moléculaires
( PRR = pattern recognition receptors ),
capables de reconnaître les motifs
moléculaires d’agents pathogènes
( → MMAP, en anglais PAMP = pathogenassociated molecular patterns ). lllll Parmi ces récepteurs figurent aussi
les récepteurs de type Toll ( → TLR Tolllike receptors ). Un tel récepteur a
été identifié pour la première fois chez
la mouche drosophile, cette mascotte
des généticiens ; il a reçu le nom
de « Toll » ( → récepteurs Toll ). Du fait
qu’on les a trouvés chez des insectes,
on considère que les TLR sont très anciens dans l’histoire de l’évolution
récepteur
hémagglutinine
récepteur
hémagglutinine
virus
récepteur
CD
Le virus est lié par l’hémagglutinine au récepteur
de la cellule dendritique
(CD) et transporté dans
la cellule
hémagglutinine
virus
CD
virus
CD
fragment
de virus
fragment
de virus
fragment
de virus
fragment
de virus
fragment
de virus
fragment
de virus
molécule
du CMH II
molécule
du CMH II
molécule
du CMH II
système
membranaire
système
membranaire
système
membramolécule
naire
du CMH II
molécule
du CMH II
molécule
du CMH II
Le virus est fragmenté
pendant son passage
à travers le système membranaire. Certains fragments de virus sont liés
aux molécules du CMH
II présente sur la face
interne de la vésicule membranaire
Des vésicules amènent
les molécules du CMH II
avec les fragments de virus
à la surface de la cellule.
Par fusion des membranes
respectives, les molécules
du CMH II atteignent la face
externe de la CD. De nombreux fragments du virus
peuvent être ainsi présentés
à la surface d’une seule CD.
Ralph Steinman,
découvreur
des cellules dendritiques ( CD )
Steinman, un immunologiste canadien, a rejoint en
1970 le laboratoire du spécialiste des macrophages,
Zanvil Cohn, à l’Université
Rockefeller de New York.
Steinman y a montré comment ces cellules ingéraient
des molécules → endocytose. lllll Au début des années
1970, les immunologistes
ont développé des systèmes
de culture de cellules permettant de mieux étudier
les bases cellulaires de
l’immunité. Bientôt, on a pu
montrer qu’un autre type
de lymphocyte, outre les
lymphocytes B et T, jouait
un rôle essentiel dans l’immunité acquise. Ce type de
lymphocyte a été appelé
lymphocyte T auxiliaire
( angl. : helper cell ). Ces lymphocytes T auxiliaires
et ont été conservés dans des lignées
évolutives différentes au cours des
âges. Il existe différents types de TLR,
présents notamment sur les cellules
dendritiques immatures. Les signaux
reçus par l’intermédiaire des TLR
influent sur l’activité des phagocytes
( → phagocytose → endocytose ),
sur leur migration ( → chimiotaxie ) et
leur sécrétion de certaines substances
messagères ( → cytokines et → chimiokines ). Les TLR influent aussi sur
la présentation des antigènes des cellules dendritiques aux lymphocytes T
dans les ganglions lymphatiques. lllll Pendant leur maturation, les cellules
dendritiques perdent leur capacité
d’ingestion d’agents infectieux.
adhéraient aux surfaces
de verre lors des essais
de laboratoire et Steinman
a pu les étudier à l’aide
de différentes techniques de
microscopie. C’est pendant
ces recherches qu’il a découvert un nouveau type
de cellule immunitaire, très
ramifiée, et qui formait
des excroissances pouvant
se modifier rapidement.
Il leur a donné le nom de cellules dendritiques ( CD )
en raison de leur forme arborescente ( grec : dendron :
arbre ). Steinman était
persuadé que les cellules
dendritiques étaient
les « cellules auxiliaires ».
Elles pouvaient induire
les lymphocytes T à se diviser
et les lymphocytes T tueurs
à réagir contre les antigènes.
Il était aussi persuadé
qu’il ne s’agissait pas là de
macrophages. lllll La communauté scientifique n’a
reconnu que peu à peu l’im-
portance de sa découverte,
qui lui avait valu des critiques féroces. Il semblait
absurde, en cette période
des débuts de la biologie
cellulaire moléculaire,
de découvrir un nouveau
type de cellule à l’aide d’un
simple microscope optique. lllll Mais Steinman a persisté dans ses recherches.
Avec ses collaborateurs, il a
d’abord identifié le rôle des
cellules dendritiques dans
les réactions immunitaires.
Il a démontré qu’elles étaient
aussi présentes dans le sang
humain. Lors d’expérimentation sur des animaux,
il a réussi à déclencher
une immunité contre des tumeurs à l’aide de CD chargées d’antigènes tumoraux.
Il a reconnu que les CD pouvaient être activées par
des pathogènes et induire
ainsi une immunité. En 1868,
Paul Langerhans avait décrit
pour la première fois des cel-
En contre partie, elles deviennent capables d’activer les lymphocytes T qui
reconnaissent l’antigène qu’elles leur
présentent. Elles peuvent aussi activer
les cellules tueuses naturelles ( → cellules NK ). lllll Les cellules dendritiques
ne forment toutefois pas un groupe
homogène de cellules, elles sont plutôt
comme les membres d’une même famille. Elles ne sont pas issues d’un seul
type de cellule précurseur. Les plus
connues sont les cellules dendritiques
conventionnelles ( aussi appelées
cellules dendritiques myéloïdes ou
CDm ) et les cellules dendritiques plasmocytoïdes ( CDp ). Ces deux types
de cellules proviennent de cellules
souches hématopoïétiques de la
moelle osseuse. lllll Les CDm et CDp
circulent en tant que précurseurs
des CD dans le sang. Attirées par des
→ signaux chimiotactiques, elles pénètrent sous forme de cellules immatures dans les tissus. Elles y sont
retenues par les chimiokines et en
deviennent ainsi résidentes. lllll Un autre type de cellules considérées
comme appartenant aux CD sont
les → cellules de Langerhans, présentes
dans les tissus épithéliaux et les muqueuses, particulièrement menacés
d’intrusion et qui ont donc besoin de
cellules sentinelles efficaces.
lules qui portent maintenant son nom, les « cellules
de Langerhans ». Ces cellules, que Langerhans
considérait alors comme
appartenant au système
nerveux, font en fait partie
des cellules dendritiques
du système immunitaire décrites pour la première fois
en 1973 par Ralph Steinman
et Zanvil A. Cohn. lllll Steinman, engagé dans la recherche fondamentale,
comprenait bien toutefois
les énormes enjeux de l’application médicale d’une découverte de laboratoire.
A l’aide des cellules dendritiques, il a donc tenté de
développer des → vaccins.
Ses travaux sur les cellules
dendritiques ont finalement
valu au chercheur ( 19432011 ) le Prix Nobel 2011 de
Physiologie ou Médecine.
11
Trois phases importantes de l’infection
virale sont contrôlées par cette protéine :
1.Le virus grippal utilise l’hémagglutinine pour se lier aux → cellules
épithéliales des bronches et éventuellement des poumons.
2.La protéine entraîne aussi à l’intérieur
de la cellule la fusion des membranes
virale et endosomale, ce qui crée
des trous dans l’endosome. Les segments d’ARN du génome grippal
sortent dans le cytosol et peuvent
pénétrer dans le noyau de la cellule.
3.Lorsque le virus quitte la cellule,
il reste encore attaché à sa surface
car l’hémagglutinine reste liée
au résidu de glucide et d’acide sialique du récepteur.
La neuraminidase ( NA )
Cette protéine de surface est
une enzyme qui casse les liaisons
glycosidiques en position a-( 2,3 ) ou a-( 2,6 ) entre l’acide sialique terminal
et le résidu glucidique du récepteur
cellulaire ( p. 13 ). lllll La neuraminidase
permet aux virus néoformés de sortir
de la cellule. En détachant l’acide
sialique du résidu glucidique du récepteur, elle libère le virus lié par l’hémagglutinine. Des études ont montré
que les virus à faible activité NA ne
pouvaient pas quitter les cellules
de manière efficace. lllll Les fréquentes
mutations de la neuraminidase
rendent la préparation des vaccins
difficile. → mutations
12
L’hémagglutinine et
la neuraminidase
mutent fréquemment
En introduisant leur ARN dans leurs
cellules cibles, les virus grippaux
y introduisent aussi les ARN polymérases sans lesquelles ils ne peuvent
se multiplier. Lors de la synthèse
du brin complémentaire, les ARN polymérases font des erreurs fréquentes;
en conséquence, des nucléotides
inappropriés sont intégrés dans le nouveau brin. Pour les ADN polymérases,
un mécanisme correcteur existe, mais
il manque pour les ARN polymérases.
C’est la principale raison pour laquelle
les virus à ARN peuvent muter extrêmement rapidement et s’adapter
aux mesures de défense telles les vaccins, qui n’agissent plus ou agissent
moins bien après un certain temps.
C’est pourquoi de nouveaux vaccins
doivent être développés et produits
chaque année. lllll La synthèse
d’ARN par le virus est sujette à de fréquentes erreurs. lllll Le taux d’erreur
de l’ARN polymérase est d’environ
1 erreur sur 104 à 105 nucléotides.
Par comparaison, le taux d’erreur pour
l’ADN polymérase est d’environ 1
sur 107 à 109.
deux grandes responsables de l’infection grippale
L’hémagglutinine ( HA )
Les principaux responsables
Les hémagglutinines
et les neuramidases : de l’infection grippale
les deux principales protéines d’enveloppe du virus de l’influenza sont aussi les
Sur l’enveloppe du virus de l’influenza,
deux protéines de surface, l’hémagglutinine et la neuraminidase, présentent
une importance particulière, tant
par leur fonction intrinsèque que par
la réaction immunitaire qu’elles déclenchent. Les hémagglutinines sont
les plus nombreuses. lllll Ces deux
protéines membranaires, exposées à la
surface du virus, sont des → antigènes
puissants qui suscitent une forte
réponse immunitaire. En outre,
elles subissent souvent des mutations.
La préparation des vaccins repose
surtout sur ces deux protéines.
L’hémagglutinine se déploie et « pique » la membrane de ses trois dards. Des trous sont ainsi percés dans l’endosome et les chromosomes viraux pénètrent dans le cytoplasme
Neuraminidase ( NA )
L’hémagglutinine ( HA ) en action !
Après que le virus grippal a été lié au récepteur cellulaire
par l’hémagglutinine, il est enveloppé dans un endosome
Acide N-acétylneuraminique
(acide sialique)
Galactose
membrane
du virus
2
membrane
de l’endosome
3
Liaison α-(2,3)
Sites de clivage
de la neuraminidase
2
1. Endosome avec virus grippal
2. Un changement de pH
déclenche le déploiement
de l’HA
Liaison α-(2,6)
3. Avec son bras à trois doigts
en forme de dards,
celle-ci « pique » la membrane endosomale
6
Pore
Après avoir bourgeonné hors de la cellule infectée, les nouveaux
virus restent attachés aux récepteurs par l’acide sialique. C’est le
rôle enzymatique de la neuraminidase de cliver la liaison entre
l’acide sialique et le résidu glucidique du récepteur, et de libérer
ainsi les nouveaux virus.
4. Le changement de structure de l’hémagglutinine
entraîne la fusion entre
la membrane virale et
celle de l’endosome
5. Des trous ( pores ) sont percés dans l’endosome
6. Le génome viral
diffuse dans
le cytoplasme
13
A
B
de nouvelles variantes virales ( C ).
Le cas se produit d’autant plus facilement que le génome du virus grippal
est composé de 8 brins d’ARN. Lorsque
différents virus attaquent la même
cellule, ils peuvent se recombiner librement. Ce phénomène induit des mutations brutales ; c’est ce qu’on appelle la
→ cassure antigénique. Il est envisageable que de nouvelles variantes
d’un virus recombiné chez des porcs
puissent s’attaquer aux humains,
éventuellement avec des symptômes
aggravés. En outre, la possibilité
d’une transmission interhumaine de
tels virus n’est pas exclue. lllll Si tous
ces scénarios sont possibles, les caractéristiques précises du virus qui permettra leur réalisation ne sont pas
encore totalement identifiées et restent
un thème de recherche actuel.
C
Les virus grippaux se propagent à
l’échelle mondiale et entraînent
des pathologies qui peuvent être
d’issue fatale. Les grippes saisonnières
se manifestent le plus souvent localement et ont une évolution plus ou
moins grave ( allant des refroidissements à des fortes poussées de fièvre ).
Périodiquement, de véritables → pandémies surviennent, telles que :
la grippe espagnole 1918-1919
la grippe de Hong Kong 1957
la grippe asiatique 1968
La grippe espagnole a tué plusieurs
millions de personnes dans le monde
entier. lllll La grippe aviaire qui a atteint les poulets à Hong Kong en 1997
a été causée par le virus grippal H5N1.
Depuis, des centaines de personnes
ont été contaminées par contact avec
des volatiles infectés ( fèces, plumes,
sécrétions, etc. ) et environ la moitié
14
d’entre elles en sont mortes. lllll La transmission des oiseaux à
l’homme, toutefois, est encore rare.
Aucune transmission interhumaine
n’a été mise en évidence jusqu’à aujourd’hui. lllll En 2009-2010,
une épizootie de grippe porcine a éclaté, causée par un virus grippal H1N1,
qui a connu une rapide propagation interhumaine. Son expansion géographique est heureusement restée faible.
Les porcs
dans le collimateur
Les porcs peuvent être attaqués par
des virus grippaux extrêmement divers,
par contact avec des oiseaux infectés
( A ) ou avec des humains infectés ( B ).
Les virus multipliés chez le porc
peuvent à leur tour attaquer des oiseaux
ou des humains. lllll Si les porcs
sont atteints simultanément par
des virus d’origines diverses, ces virus
peuvent se recombiner et former
L’OMS
Le but de l’Organisation Mondiale
de la Santé est de promouvoir et
de préserver la santé humaine. Par
la communication coordonnée d’informations et la présentation de programmes de lutte contre les maladies,
en particulier les maladies infectieuses,
elle soutient les services de santé
publique nationaux. lllll L’OMS a été
fondée en 1948 en tant qu’agence
des Nations Unies. Elle siège à Genève. lllll Forte de 194 pays membres,
l’OMS est divisée en six régions.
Son siège européen est situé à Copenhague. lllll L’OMS publie chaque
année ( en février et en septembre, pour
les hémisphères nord et sud, respectivement ) des recommandations pour
la composition du vaccin antigrippal.
Toute liberté est toutefois laissée
aux autorités sanitaires nationales
de produire elles-mêmes des vaccins
de cette composition. Contrairement
aux autres vaccins, le vaccin contre
Genève
une surveillance mondiale
L’Office fédéral de la santé publique
( OFSP ), Berne – Le Centre national du virus grippal…
de référence de l’influenza, Genève – L’Organisation mondiale de la santé ( OMS ),
Flèches rouges : migrations d’oiseaux d’est en ouest et en direction de l’Afrique Flèches bleues : migrations d’oiseaux d’Amérique centrale vers l’est en direction de l’Europe et de l’Afrique
la grippe doit être produit à nouveau
chaque année, du fait de la modification rapide des virus. ( p. 12 )
→ mutations
Comment la recommandation vaccinale de l’OMS
est-elle établie ?
Les médecins suisses qui participent
bénévolement au Réseau d’alerte
Sentinella déclarent le nombre de leurs
patients présentant une affection
grippale. Des frottis rhinopharyngés
sont envoyés au Centre de surveillance
de l’influenza à Genève, qui analyse,
identifie et comptabilise les échantillons pour le compte de l’Office fédéral
de la santé publique. Chaque année,
entre 1000 et 1500 échantillons font
l’objet des analyses suivantes :
– étude du génome du virus grippal → RPC-TI ( réaction de polymérisation
en chaîne par transcription inverse )
– multiplication du virus en culture
cellulaire
– caractérisation au moyen d’un test
d’hémagglutination ( p. 17 )
Cette technique permet de déterminer
le → sérotype du virus de la grippe
et de le comparer aux sérotypes utilisés
pour produire le vaccin.
– séquençage du gène de l’hémagglutinine visant à déterminer le soustype du virus
– séquençage du gène de la neuraminidase visant à identifier des résistances possibles à des médicaments
existants.
Les résultats sont transmis au GISRS
( Réseau mondial de surveillance de
la grippe et de riposte ). Ce réseau est
un centre d’information sur la propagation des virus grippaux. Sur la base
des informations recueillies par
le GISRS, l’OMS envoie des alertes sur
les épidémies et pandémies menaçantes ou ayant déjà éclaté et propose
des mesures de riposte.
15
…et partout des laboratoires
Il existe différentes méthodes de caractérisation des types de grippes virales pour l’analyser
Vaisseau sanguin avec globules rouges, lymphocytes et anticorps
Globules rouges ( érythrocytes )
Cellule colorée en blanc : cellule dendritique
A
B
16
Des anticorps marqués avec un colorant vert permettent de visualiser des virus grippaux dans des cultures cellulaires.
A. Témoin négatif : aucun virus n’est présent. B. Les taches fluorescentes vertes signalent la présence de virus grippaux.
1 Test d’hémagglutination
2 Test d’inhibition de l’hémagglutination
Virus
Virus
Virus
Virus
Globule rouge
Globule rouge
Globule rouge
Globule rouge
B.
B.
Anticorps anti-HA Anticorps anti-HA
Anticorps non spécifique
Anticorps non spécifique
A.
A.
Test négatif
Test négatif
Test positif
Test positif
Test négatif
Test négatif
Test positif
Test positif
Ce test permet de mettre en évidence les virus grippaux.
Le virus de la grippe se lie par l’intermédiaire de l’hémagglutinine
( HA ) aux protéines de la membrane cellulaire dotées de chaînes
glucidiques avec de l’acide sialique. Lorsque les virus s’attachent aux récepteurs des globules rouges, les différents
constituants s’agglutinent en une structure réticulée rouge
clair. Ce processus s’appelle l’hémagglutination. lllll A. Lorsqu’aucun virus grippal n’est présent dans le → sérum, les globules rouges se déposent au fond et forment un caillot rouge
(culot) lllll B. Des virus sont présents : un réseau rouge clair
se forme.
Par ce test, on recherche des anticorps capables
de reconnaître l’hémaggglutinine du virus grippal.
A. En absence d’anticorps reconnaissant l’hémagglutinine virale, les virus se fixent sur les protéines membranaires des globules rouges et forment un réseau rouge clair dans le test
d’hémagglutination. lllll B. En présence d’anticorps reconnaissant l’hémagglutinine du virus grippal, les virus ne
peuvent plus se fixer sur les globules rouges, qui se déposent
au fond du sérum et y forment un caillot rouge (culot). L’hémagglutination est donc inhibée par les anticorps du sérum
anti-grippal, qui se sont fixés sur les HA virales. Les séries de
dilution montrent la concentration relative en anticorps.
Plaques de titration
Plaques de titration
2
4
8 16 32 64 1282565121024 2048
8 16 32 64 1282565121024
2048
Echantillon 1
A/Victoria/
361/11
Echantillon 2
A/Wisconsin/
15/09
A/Perth/
16/09
Des séries de dilutions sont réalisées à partir des échantillons
à tester (1/2, 1/4, etc.) pour déterminer leur concentration relative en virus, c’est-à-dire leur → titre. lllll L’échantillon 1
( virus 1 ) produit une hémagglutination jusqu’à une dilution
de 1/128 ; il a donc un titre de 128, L’échantillon 2 ( virus 2 ), par
contre, a un titre de 256.
Virus 1 L’inhibition de l’hemagglutination est observée avec la plus haute
dilution avec l’antiserum dirigé contre la souche influenza A/Victoria/361/11
( 1/512 ). En d’autre termes, les anticorps dirigés contre l’HA de la souche
influenza A/Victoria/361/11 ( H3N2 ) reconnaissent parfaitement bien l’HA
du virus 1. On dit que cette souche est antigéniquement proche de la souche
influenza A/ Victoria/361/11 ( H3N2 ).
8 16 32 64 1282565121024
2048
A/Victoria/
361/11
A/Wisconsin/
15/09
A/Perth/
16/09
Virus 2 De la même façon, l’inhibition de l’hemagglutination est observée
avec la plus haute dilution avec l’antiserum dirigé contre la souche influenza A/Wisconsin/15/09 ( H3N2 ). Cette souche est antigéniquement proche
de la souche influenza A/Wisconsin//15/09 ( H3N2 ).
17
Il est généralement admis qu’une nouvelle pandémie de grippe est possible.
Mais personne ne peut prédire quel virus grippal la déclenchera, ni où et quand
elle éclatera.
Un défi pour la recherche
18
Au 20e siècle, trois grandes pandémies
de grippe ont sévi, avec les combinaisons de protéines d’enveloppe
H1N1 en 1918, H2N2 en 1957 et H3N2
en 1968. lllll Des pandémies de grippe
peuvent toujours éclater lorsque
des sujets sont infectés par des virus
présentant des combinaisons de HA
et NA créées par → cassure antigénique.
Dans ces cas, le système de défense
immunitaire humain n’est pas préparé,
de sorte que le pathogène se propage
rapidement et peut toucher toutes
les tranches d’âge (p. 14). → pandémie
Les épidémies
Les → épidémies saisonnières sont
des événements récurrents annuels.
Lorsqu’une infection grippale est
diagnostiquée chez au moins 1,5 %
des patients, on parle d’une épidémie. lllll Les conséquences sociales
des épidémies de grippe sont souvent
sous-estimées : absentéisme au travail,
dépenses de santé élevées ( consultations médicales, hospitalisations )
et décès. Le degré de gravité d’une épidémie de grippe varie selon les années.
La variabilité de la → virulence
des virus grippaux n’a pas encore pu
être expliquée et fait partie des questions auxquelles la recherche doit
répondre. Les virus se modifient non
seulement par de nouvelles combinaisons d’HA et de NA ( → cassure
anti-génique ) mais aussi par des
→ mutations ponctuelles des gènes
des deux protéines ( → dérive antigénique ). Les segments antigéniques
particulièrement actifs des protéines
d’enveloppe HA et NA sont appelés
des → épitopes. Les mutations
de chacune des deux protéines dans
ces segments influent fortement
sur la réponse immunitaire. lllll Plus
la réponse immunitaire est rapide,
plus faibles sont les dommages que
peut causer le virus. Mis en présence de
nouveaux antigènes, le système immunitaire met beaucoup plus de temps
à détruire l’agent infectieux que
lorsqu’il est en présence d’antigènes
connus. C’est pourquoi il est judicieux
de stimuler à l’avance ce processus
d’apprentissage par un vaccin contenant les nouveaux antigènes. L’OMS et
l’OFSP recommandent une vaccination
annuelle des personnes présentant
des risques spécifiques, telles
les personnes âgées ou immunodéprimées p. ex.
La vaccination reste
le fer de lance de la prévention grippale
Depuis plus de 60 ans, des → vaccinations sont réalisées à partir de virus
grippaux inactivés. Les vaccins sont
considérés comme une percée majeure
en médecine. Ils réduisent le risque
d’atteinte par le virus et limitent sa
propagation au sein de la population.
Production des vaccins
La production des → vaccins, le programme de vaccination et sa mise
en œuvre sont laissés à la discrétion
de chaque pays. Des spécialistes
informent la population des avantages
et des risques d’une vaccination
(www.bag.admin.ch/influenza/). lllll La production d’un vaccin prend de 4
à 6 mois. lllll Le matériel utilisé
est le suivant :
a. Des souches virales sélectionnées
sont multipliées dans des œufs
embryonnés, isolées, inactivées et
préparées en vue de la production
du vaccin. Celui-ci ne contient plus
de virus actif.
b. Les particules virales sont encore
transformées et débarrassées de
la plupart de leurs constituants
( virus fractionnés ).
c. Seuls les deux principaux antigènes
du virus, HA et NA, sont utilisés
pour le vaccin ( vaccins purifiés ).
Si nécessaire, les vaccins sont produits avec adjonction de substances
qui renforcent la réponse immunitaire. ( → adjuvant )
Un vaccin mime
une infection naturelle
Le vaccin déclenche une réponse
immunitaire qui reste active ou peut
être réactivée rapidement après
une longue période ( → cellules
mémoire ). L’efficacité d’un vaccin se
mesure à l’importance de la concentra-
Les anticorps se fixent sur les virus. L’antigène contre lequel ils sont dirigés et qu’ils bloquent est le plus souvent l’hémagglutinine.
Les virus recouverts d’anticorps ne peuvent plus infecter de nouvelles cellules
tion du sérum en anticorps spécifiques
après la vaccination par rapport à
la concentration mesurée en cas d’infection naturelle. L’effet ( spécificité )
du vaccin est vérifié par le test d’inhibition de l’hémagglutination et la détermination du taux d’anticorps ( p. 17 ).
Un vaccin confère une protection efficace à partir d’environ deux semaines
après la vaccination, à condition toutefois que les souches virales circulant
dans la population correspondent
à celles contre lesquelles le vaccin est
dirigé.
Nouvelles stratégies
Les vaccins contre la grippe peuvent
être produits par des méthodes de
biotechnologie en cultures cellulaires.
Ces cultures sont moins coûteuses
que les méthodes de préparation utilisant des œufs embryonnés. Elles ne
contiennent aucune trace de protéines
de poule, auxquelles certaines personnes peuvent être allergiques. lllll Il est aussi possible de ne produire que
des protéines virales isolées ; dans
le cas de la grippe, il s’agit surtout des
deux antigènes HA et NA. Les gènes
codant pour HA et NA sont introduits
sous forme de séquences d’ADN
dans des → plasmides. Les plasmides
sont multipliés et inoculés dans
des cellules de levure où les protéines
→ recombinantes sont alors produites.
lllll Un autre type de vaccin grippal
mis sur le marché contient des → virosomes. lllll En règle générale,
les vaccins sont injectés, mais depuis
peu il existe aussi des liquides pour
pulvérisation nasale ( spray ). lllll Les médicaments antiviraux agissent
sur le cycle de réplication du virus, soit
à l’entrée du virus dans la cellule, dans
l’endosome, soit à la sortie de la cellule. lllll Ces médicaments ne sont
que depuis quelques années sur le
marché et sont en constant développement. Les efforts de la recherche
portent sur leurs effets secondaires et
sur les résistances des virus. lllll Les inhibiteurs du canal ionique
de la matrice virale ( protéine M2 )
n’agissent que contre le virus de la
grippe A, étant donné que la protéine
M2 n’est pas présente dans la matrice
des virus des grippes B et C ( → virus
des grippes A, B et C ). Les substances
actives de ces médicaments se lient
directement à la protéine M2, bloquent
son activité de canal ionique et élèvent
le pH interne des endosomes contenant
les virus. Elles empêchent de ce fait
la modification de structure de l’hémagglutinine, indispensable à l’ouverture
de l’endosome ( p. 13 ). lllll Les inhibiteurs de la neuraminidase
interagissent avec la neuraminidase
des grippes A et B. Ces médicaments
bloquent les neuraminidases de tous
les sous-types N1 à N9. Ils empêchent
le virus de pénétrer dans la couche
muqueuse des cellules épithéliales
des bronches et retardent ainsi l’infection. De plus, ils empêchent les virus
de sortir ( bourgeonnement ) des cellules infectées ( p. 12 ). Ils ralentissent
ainsi la propagation du virus dans
l’air ambiant et donc sa transmission
interhumaine.
Un défi scientifique
La recherche s’est donné pour objectif
de produire des vaccins qui confèrent
une immunité universelle et de longue
durée contre tous les types de virus
grippaux. lllll Pour qu’une réponse
immunitaire plus rapide et plus forte
soit obtenue, les chercheurs travaillent
sur des méthodes permettant de
diriger les antigènes de manière ciblée
sur des cellules dendritiques et d’accélérer ainsi le processus de formation
d’anticorps. lllll Il est urgent de développer des procédés plus rapides
et plus économiques de préparation
des vaccins pour que, dans les cas
d’urgence, la riposte intervienne plus
vite. lllll De plus, on cherche à obtenir
de nouveaux médicaments agissant
de manière encore plus spécifique. lllll
Il est donc essentiel de comprendre
encore mieux les bases de l’infection
virale, les différents modes de transmission des virus, les effets des infections ainsi que l’activation de la réponse
immunitaire. La recherche doit se donner les moyens de relever ces défis.
19
La bioinformatique
engagée dans la surveillance des virus de la grippe
La bioinformatique permet d’analyser
et de comparer des séquences d’ADN,
d’ARN ou d’acides aminés. Les connaissances ainsi acquises donnent notamment des indications sur l’évolution
des gènes. La bioinformatique est
donc un outil précieux dans la surveillance mondiale d’organismes en évolution rapide tels les virus de la grippe. lllll L’exploitation de ces connaissances
est rendue possible par une collaboration étroite entre médecins, informaticiens, biologistes et chimistes. lllll Les virus de la grippe appartiennent
à la famille des Orthomyxoviridae.
Ils présentent la particularité de muter
rapidement. L’une des principales
raisons en est l’absence d’un mécanisme venant corriger les erreurs
de réplication. Il en résulte qu’environ
1 nucléotide sur 10’000 n’est pas
correctement inséré, ce qui représente
une fréquence d’erreur élevée ( p. 12 ).
lllll Pour notre système immunitaire
et pour le développement des vaccins
et des médicaments antiviraux,
les mutations qui interviennent sur
les deux protéines d’enveloppe antigéniques, l’hémagglutinine ( HA ) et
la neuraminidase ( NA ), sont lourdes
de conséquences. Chez le virus de
la grippe A, 16 sous-types de HA ( H1,
H2, H3, … H16 ) et 9 sous-types de
NA ( N1, N2, N3, … N9 ) peuvent être
distingués sur le plan sérologique.
Les anticorps dirigés contre un soustype réagissent mal ou pas du tout
à un autre sous-type. C’est pourquoi
une vaccination contre H1N1 ne protège guère d’une infection à H3N2, par
exemple. Tous ces sous-types circulent
dans les populations d’oiseaux aquatiques. Quelques-uns seulement
20
ont déjà été identifiés chez l’homme,
dont les virus H1N1, H2N2 et H3N2,
responsables des trois → pandémies
les plus importantes jamais survenues
( p.14 ). La grippe A a aussi été mise
en évidence chez d’autres espèces animales telles le porc, le cheval, le chat,
le phoque et la baleine. La grippe B ne
se manifeste par contre que chez
l’homme et on n’y distingue pas de
sous-types de HA et NA. lllll La désignation des souches virales analysées
( sous-types ) suit le schéma figurant
ci-dessous: grippe A ou B / origine
( espèce animale, une absence de désignation signifiant que l’origine est
l’homme ) / lieu de la première isolation
(pays ou ville) / numéro de référence
(donné par les laboratoires) / année
de l’isolation / sous-type ajouté entre
parenthèses (H.. N..).
Exemples :
A/Suisse/7729/98 ( H3N2 )
A/ porc/Iowa/157/30 ( H1N1 )
A/Puerto Rico/8/34 ( H1N1 )
B/Yamagata/16/88
Les souches virales
actuelles sont examinées
à la loupe
Dans le cas du virus de la grippe A,
les mutations qui interviennent
dans l’hémagglutinine influent fortement sur le degré de gravité des épidémies de grippe et sont donc examinées
de très près. lllll Des frottis rhinopharyngés sont envoyés par les médecins à des laboratoires de référence.
Si les frottis contiennent des virus,
leurs génomes sont analysés. Dans
le cas du virus de la grippe A, qui comprend de l’ARN simple brin réparti sur
8 chromosomes, l’information est tout
d’abord transcrite en ADN puis séquencée. Le gène de l’hémagglutinine
contient environ 1700 nucléotides et
sa protéine a une longueur d’environ
570 acides aminés.
Le but de cette tâche est donc:
1.De rechercher des mutations dans
les séquences virales analysées,
2.D’identifier les mutations qui
ont des effets sur la séquence de
l’hémagglutinine.
3.De déterminer le sous-type de HA
par comparaison avec les souches
de référence.
L’intérêt est que l’on obtient ainsi
des informations très récentes sur
les virus de la grippe A nouvellement
détectés en Suisse, et analysés dans
le Centre de référence de l’influenza à
Genève. lllll Le site internet www.
biotechlerncenter.interpharma.ch/fr
( Just a Virus ! – Bioinformatique )
met à disposition des documents permettant de mener à bien ces tâches.
Bonne lecture !
Cycle infectieux
de la grippe
Jour 1
Contact avec des sujets humains
infectés par un des virus grippaux
Jours 1 à 3
Phase d'incubation. Les virus
attaquent les cellules des bronches.
Les virus se multiplient.
Jours 2 à 8
Phase de contamination sans
manifestation de symptômes
grippaux. Pendant 3 à 5 jours
( chez les enfants jusqu'à 7 jours ),
le sujet contaminé ne présente
pas de symptômes grippaux, mais
peut contaminer d'autres sujets.
Jours 4 à 10
Apparition de signes de l'infection :
toux, rhume, fièvre, fatigue, etc.
Des complications sont possibles
( pneumopathies, etc. ).
Après 2 à 3 semaines
Formation d'anticorps.
la bioinformatique et les virus
La bioinformatique, un outil précieux de surde la grippe
veillance des virus de la grippe
A l’intérieur de la cellule : vue d’un pore nucléaire avec les filaments cytoplasmiques
Un endosome avec un virus s’approche d’un pore nucléaire
A l’intérieur du noyau cellulaire : la chromatine décondensée
21
L’ADN enroulé autour des protéines histones forme un « collier de perles »
types de virus différents. Les virus de cette des-
loppe HA et NA ). Ces protéines sont codées par
ministrée dans un vaccin en association à un an-
cendance peuvent alors former par recombinai-
des gènes du génome viral sujets à de fréquentes
tigène pour renforcer la réaction du vaccin à cet
son de nouveaux segments d’ARN et acquérir
mutations ponctuelles, dues à des erreurs de ré-
antigène. Les adjuvants permettent aussi de ré-
ainsi de nouvelles propriétés. Ce mécanisme
plication. La dérive antigénique de l’hémagglu-
duire la quantité d’antigène présente dans le vac-
concerne surtout les virus de la grippe A.
tinine est responsable des épidémies de grippe
cin et d’abaisser de manière appréciable les coûts
→ Cellules de Langerhans les cellules den-
annuelles.
des vaccinations.
dritiques encore inactivées s’appellent les cellules
→ Endocytose incorporation de substances
→ Anticorps protéine formée par les plasmo-
de Langerhans; on les trouve dans l’épiderme et
ou de particules dans une cellule par un mouve-
cytes en réaction à un antigène. L’anticorps peut
les muqueuses.
ment particulier de la membrane plasmique qui
s’attacher spécifiquement à son propre antigène.
→ Cellules dendritiques ( CD ) cellules spé-
s’invagine et forme une vésicule autour de la par-
Les anticorps sont aussi appelés immunoglobu-
cialisées dans la présentation d’antigènes. Elles
ticule ; la vésicule se détache de la membrane et
lines.
doivent leur nom à leur aspect arborescent ( du
passe dans la cellule sans que son contenu se dé-
→ Antigène substance identifiée par le sys-
grec dendron = arbre ).
verse dans la cytoplasme.
tème immunitaire comme corps étranger. Les an-
→ Cellules épithéliales cellules polaires
→ Endosome vésicule entourée d’une mem-
ticorps et les lymphocytes se lient à l’antigène
présentant une face apicale et une face basale. La
brane, de pH acide, présente à l’intérieur des cel-
qui leur correspond spécifiquement. Si l’antigène
face apicale est dirigée vers l’extérieur, du côté de
lules; il contient des enzymes protéolytiques.
déclenche une réponse immunitaire, il est quali-
la peau par exemple, ou vers la lumière intesti-
→ Epidémie maladie infectieuse se propa-
fié d’immunogène.
nale. Les membranes apicale et basale de ces cel-
geant dans le temps et dans l’espace à un grand
→ Apoptose mort cellulaire programmée, ca-
lules diffèrent dans leur structure et leur fonction.
nombre de personnes.
ractérisée par la destruction organisée d’une cel-
→ Cellules mémoire on distingue les cel-
→ Epitope partie de l’antigène qui a la proprié-
lule sans que son contenu atteigne les cellules
lules mémoire B et T. Elles se forment au cours de
té de se lier au récepteur du lymphocyte B ou T.
voisines. Antonyme « nécrose ».
la réponse immunitaire et ont une très grande
Synonyme « déterminant antigénique ».
→ Apprêtement des antigènes fraction-
durée de vie. En cas de contact renouvelé avec le
→ Expérience de Hershey et Chase par
nement des antigènes d’un agent pathogène par
même antigène, elles permettent au système im-
cette expérience historique, Alfred Hershey et
une cellule présentatrice ; les fragments de l’an-
munitaire de réagir beaucoup plus rapidement
Martha Chase ont montré que l’information gé-
tigène sont présentés sur les molécules du CMH
que lors du premier contact.
nétique était stockée dans l’ADN et non pas dans
aux lymphocytes T.
des protéines. Ils ont utilisé pour ce faire des bac-
→ ARN sb (+) ARN viral simple brin qui a la
→ Cellules NK ( cellules tueuses naturelles ) cellules de l’immunité innée, qui consti-
même polarité que l’ARNm cellulaire, et peut
tuent la première ligne de défense lorsque des
phore radioactifs.
donc être directement traduit en protéines par les
virus attaquent les cellules de l’organisme.
→ Granzymes enzymes présentes dans les
ribosomes cellulaires.
→ Cellules présentatrices d’antigène les
granules des lymphocytes T cytotoxiques et des
→ ARN sb (–) ARN viral simple brin qui a la
cellules dendritiques, les macrophages et les
cellules tueuses naturelles (NK). Elles ont pour
polarité inverse de celle de l’ARNm cellulaire, et
lymphocytes B peuvent présenter des antigènes.
fonction de tuer d’autres cellules en y déclen-
ne peut donc pas être traduit directement en pro-
Ils peuvent par exemple, fractionner des protéines
chant l’apoptose.
téines, contrairement à l’ARN sb (+). Cet ARN doit
provenant d’un virus et en exposer les fragments
→ Grippe aviaire grippe affectant les oiseaux
d’abord être converti en un ARN complémentaire.
à leur surface sur des protéines présentatrices,
( synonyme : peste aviaire ) ; la variante H5N1 du
L’enzyme nécessaire ( l’ARN polymérase ) n’étant
appelées CMH ( complexe majeur d’histocompa-
virus de la grippe A peut être transmise à
pas présente dans la cellule, les virus doivent l’y
tibilité ), ce qui permettra l’activation des lym-
l’homme et entraîner une maladie dont l’issue
introduire en même temps que leur ARN. Les
phocytes T.
peut être fatale.
virus grippaux appartiennent au groupe des virus
→ Chimiokines petites protéines signaux so-
→ Grippe porcine grippe touchant le porc,
à ARN à brin négatif.
lubles stimulant la migration et l’activation des
dont une variante, la grippe A H1N1, a déclenché
→ Bactériophage littéralement, « mangeur
phagocytes et des lymphocytes. Elles jouent un
en 2009-2010 une pandémie humaine.
de bactéries ». Virus qui attaque des bactéries et
rôle central dans les réactions inflammatoires.
→ Immunité capacité à résister à un agent in-
les tue.
→ Chimiotactisme migration dirigée en di-
fectieux déterminé.
→ Beijerinck, Martinus Willem microbio-
rection d’une concentration croissante ( chimio-
→ Immunité acquise aussi appelée immu-
logiste néerlandais, 1851-1931 ; il a développé
tactisme positif ) ou décroissante ( chimiotactisme
nité adaptative ; elle se développe à la suite d’un
un milieu de culture de micro-organismes en-
négatif ) d’une substance. Par exemple, des subs-
contact avec un corps étranger ( antigène ). Contrai-
richi, étudié la mosaïque du tabac et mis en
tances sont libérées par les cellules d’un tissu lésé
rement à l’immunité innée, elle est très spécifique
évidence que l’agent infectieux (identifié ultérieu-
pour y attirer des phagocytes.
de l’antigène. Les agents de l’immunité acquise
rement comme le virus de la mosaïque du tabac)
→ Coiffe en 5’ (anglais 5’ cap) modifica-
sont les lymphocytes T et B, les cellules mémoire
pouvait passer à travers des filtres retenant les
tion chimique des molécules d’ARNm des euca-
dérivées, les plasmocytes et les anticorps.
bactéries.
ryotes après transcription. La coiffe améliore la
→ Immunité innée ensemble de mécanismes
→ Bernal, John Desmond physicien britan-
stabilité de l’ARNm et joue un rôle important
de défense non spécifiques à un antigène donné,
nique, 1901-1971 ; il a étudié la structure des
dans la traduction des ARNm en protéines par les
et qui ne nécessitent pas de contact avec l’anti-
virus aux rayons X.
ribosomes.
gène pour devenir actifs, contrairement à l’im-
→ Bronches la trachée artère se divise en deux
→ Cytokines substances solubles libérées par
munité acquise. En font partie les phagocytes,
branches, gauche et droite, qui portent le nom de
les cellules du système immunitaire ou par d’autres
les cellules tueuses naturelles ( NK ), les subs-
grosses bronches, lesquelles se ramifient en bron-
cellules et exerçant des effets régulateurs sur les
tances messagères ( cytokines ) et le système du
chioles pour aboutir aux alvéoles pulmonaires.
fonctions d’autres cellules. Elles comprennent
complément.
→ Cassure antigénique Échange de seg-
notamment les chimiokines et les interférons.
→ Inflammation réaction typique d’un tissu
ments de gènes ( molécules d’ARN ) entre des virus
→ Dérive antigénique modifications des
à une irritation due à une blessure ou une infec-
en cas d’infection simultanée de cellules par des
antigènes d’un virus ( les antigènes du virus grip-
tion. L’inflammation a pour fonction de stimuler
pal sont principalement les protéines de l’enve-
localement la réponse immunitaire pour suppri-
22
tériophages T4 ainsi que du soufre et du phos-
GLOSSAIRE
→ Adjuvant en immunologie, substance ad-
mer la cause de l’irritation, d’empêcher que l’in-
→ Phagocytes cellules immunitaires qui
pour effet d’attirer des cellules immunitaires vers
fection ne s’étende et de faciliter la réparation des
peuvent incorporer et digérer des agents infectieux.
une région infectée.
dommages. L’inflammation se manifeste par une
Les macrophages en font notamment partie.
→ Spécifique d’un hôte caractérise un
rougeur, de la chaleur, un gonflement, des dou-
→ Plasmides petites molécules circulaires
agent infectieux ciblé sur une espèce donnée ; un
leurs.
d’ADN double brin surtout présentes dans les
agent infectieux, par exemple un virus, peut n’avoir
→ Influenza l’influenza ou « vraie grippe » est
bactéries. Ils contiennent les gènes de résistance
la capacité d’attaquer qu’une seule espèce biolo-
déclenchée par les virus de la grippe.
aux antibiotiques.
gique ( un seul hôte ). Chez les animaux supérieurs
→ Interférons substances cellulaires messa-
→ Phagocytose cas particulier d’endocytose,
et chez l’homme, les virus attaquent souvent des
gères produites en réponse à une infection virale
impliquant l’ingestion de particules ou de bacté-
organes particuliers, par exemple le foie pour le
ou bactérienne.
ries par des phagocytes.
virus de l’hépatite, ou les lèvres pour le virus de
→ Klug, Aaron biochimiste et microbiologiste
→ Plasmocytes lymphocytes B matures pro-
l’herpès simple.
britannique né en 1926 ; il a réussi à déterminer
ducteurs d’anticorps.
→ Symptômes grippaux sensation d’affec-
la structure du virus de la mosaïque du tabac par
→ Protéines du CMH Glycoprotéines ( pro-
tion générale, forte fièvre, frissons, fatigue, ver-
diffraction de rayons X.
téines à chaîne glucidique ) codées par les gènes
tiges, maux de tête, douleurs dans les membres,
→ Lymphocytes B Ils forment avec les lym-
du complexe majeur d’histocompatibilité ( CMH )
manque d’appétit, nausées, vomissements.
phocytes T un des deux groupes de lymphocytes.
et nécessaires à la présentation des antigènes
→ Titre niveau de dilution d’un anticorps ou
Leur récepteur antigénique est un anticorps fixé
aux lymphocytes T. Elles sont aussi appelées an-
d’un antigène ( par exemple viral ), qui permet de
sur la membrane cellulaire. Après stimulation par
tigènes d’histocompatibilité ( ou antigènes HLA,
déterminer sa concentration relative. Le titre est
un antigène, ils se transforment en plasmocytes
pour human leucocyte antigen ).
obtenu par des dilutions en série où l’échantillon
producteurs d’anticorps.
→ Protéines recombinantes protéines
à analyser est dilué en plusieurs phases.
→ Lymphocytes B mémoire Voir → Cellules mémoire.
→ Lymphocytes T Ils sont avec les lympho-
produites par manipulation génétique.
→ Récepteur Toll Le récepteur Toll est un mu-
→ TLR ( Toll-like receptors ) / récepteurs
de type Toll récepteurs de la défense immu-
tant de la mouche drosophile ou mouche des
nitaire innée, présents sur les macrophages et les
cytes B l’un des principaux groupes de lym-
fruits. Ses embryons ont une forme étonnante car
cellules dendritiques et déclenchant une réponse
phocytes et comprennent des sous-groupes
ils développent surtout leur structure ventrale.
immunitaire. Les TLR sont des protéines simi-
fonctionnels : les lymphocytes T auxiliaires, les
Lorsque Christiane Nusslein-Volhard, future lau-
laires à la protéine Toll de la mouche drosophile.
lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes
réate du prix Nobel, a mis pour la première fois le
→ Vaccin le nom est dérivé du latin vaccina,
T régulateurs.
phénomène en évidence au microscope, elle s’est
qui signifie « provenant des vaches » ; le premier
→ Lymphocytes T auxiliaires sous-groupe
écriée : « Toll » ( formidable ). Plus tard, il a été dé-
vaccin de l’histoire de l’humanité a été produit à
de lymphocytes T. Ils coopèrent avec les lympho-
montré que la protéine Toll participait aussi à l’im-
partir du liquide des pustules de personnes at-
cytes T cytotoxiques ou avec les lymphocytes B.
munité.
teintes de la vaccine, la variole de la vache, une
Les lymphocytes auxiliaires reconnaissent, grâce
→ Réponse primaire réaction immunitaire
maladie non dangereuse. Il a permis de prévenir
à leur récepteur T, l’antigène lié aux protéines du
spécifique déclenchée dès le premier contact avec
l’atteinte par les virus de la vraie variole.
CMH de classe II. Voir → lymphocytes T.
un antigène. Elle n’est pas encore aussi forte qu’au
→ Vaccination on distingue la vaccination
→ Lymphocytes sous-groupe de leuco-
deuxième contact ou lors d’un contact ultérieur.
active et passive. Dans le cas de la vaccination ac-
cytes (globules blancs). Ils sont subdivisés en
→ Réponse secondaire réponse immuni-
tive ou immunothérapie, des agents infectieux
lymphocytes B et T.
taire induite après un contact répété avec l’anti-
tués ou atténués sont injectés dans le but de créer
→ Macrophages ce sont les phagocytes les
gène. Elle se déclenche plus rapidement et est
une immunité contre un certain pathogène. La
plus efficaces. Ils comportent des récepteurs qui
plus forte qu’au premier contact.
vaccination passive ou sérothérapie consiste à
leur permettent d’identifier et de phagocyter des
→ Réticulum endoplasmique ( RE ) dans
administrer un antisérum qui contient déjà des
bactéries. Ils éliminent aussi les débris de cellules
la cellule, réseau de membranes internes en
anticorps dirigés contre le pathogène.
mortes.
contact avec l’enveloppe du noyau. On distingue
→ Virus des grippes A, B, C les virus des
→ MMAP motifs moléculaires d’agents patho-
un RE lisse ( REl ) et un RE rugueux ( REr ). Sur la
grippes A et B sont chez l’homme les principaux
gènes. Ces molécules sont présentes dans cer-
membrane du REr, du côté du cytoplasme, se
agents responsables de la grippe ( influenza ). Le
tains groupes d’agents infectieux et reconnues
trouvent de nombreux ribosomes, véritables
virus de la grippe C n’est que rarement responsable
par les récepteurs de reconnaissance de motifs
usines à protéines, qui réalisent la synthèse des
d’infections grippales chez l’homme. Les virus des
des cellules du système immunitaire inné.
protéines. Le REr est particulièrement développé
grippes A et B portent sur leur enveloppe de l’hé-
→ Mutation modification durable du patri-
dans les cellules spécialisées dans l’exportation
magglutinine ( HA ) et de la neuraminidase ( NA ).
moine génétique.
des protéines, par exemple dans les plasmocytes
→ Virosome littéralement, « corps viral » ; vé-
→ Mutation ponctuelle modification du-
producteurs d’anticorps. Le REl n’est pas tapissé
sicule produite artificiellement, composée no-
rable d’un gène dont une seule des bases d’un
de ribosomes ( d’où sa qualification de « lisse » ).
tamment de protéines membranaires virales. La
acide nucléique est touchée.
→ Sérotype caractérise une variante de sous-
structure du virosome ressemble à celle du virus
→ Pandémie propagation d’une maladie in-
groupes bactériens ou viraux bien distincte, mise
de départ.
fectieuse au-delà d’un pays ou d’un continent.
en évidence par des tests ; ces tests utilisent les
→ Virulence capacité d’un agent infectieux à
→ PCR-TI abréviation de « réaction de polymé-
propriétés des anticorps de se lier spécifiquement
provoquer un état pathologique ; contagiosité d’un
risation en chaîne par transcription inverse ». Mé-
à des structures de surface précises du pathogène.
agent pathogène; potentiel pathogène d’un virus.
thode de détection de l’ADN. L’ARN est d’abord
→ Sérum partie liquide du sang coagulé,
→ Vol de coiffe ( anglais cap snatching ) rétrotranscrit en ADN et ce dernier est ensuite
exempt de cellules et de fibrine ; il contient par
les virus, dont celui de la grippe A, ont développé
multiplié par PCR.
contre des anticorps.
un mécanisme de vol de coiffe : ils coupent la
→ Perforine protéine utilisée par les lympho-
→ Signaux chimiotactiques molécules si-
coiffe de l’extrémité 5’ des ARNm propres à la cel-
cytes T cytotoxiques et les cellules tueuses natu-
gnaux qui déclenchent chez certaines cellules une
lule à l’aide de 10 à 15 nucléotides supplémen-
relles pour perforer des cellules cibles en formant
migration dirigée ( chimiotactisme ) ; les chimio-
taires.
des pores dans leur membrane cellulaire. La cel-
kines sont de telles molécules signaux, qui ont
lule cible meurt.
23
Objectifs pédagogiques
Ces chapitres vous permettent
d’acquérir les connaissances suivantes
et de répondre aux questions.
Les virus sont partout Les virus attaquent les bactéries,
les plantes, les animaux ainsi que
l’espèce humaine. Ils ne peuvent pas
se multiplier sans leur hôte spécifique.
Structure d’un virus grippal.
Pour les plus avancés
Les virus vus au microscope ont
chacun leur profil : quelles en sont
les différences les plus frappantes ?
Les chromosomes du virus de
la grippe : quelle est la particularité
du génome de ce virus ?
Les virus de la grippe…
Les virus de la grippe pénètrent
dans des cellules bien précises de
l’organisme, dont ils utilisent pour
se multiplier les fonctions les plus
diverses. Il leur est important pour
réaliser cette multiplication d’atteindre
le noyau de la cellule. Les virus
quittent ensuite la cellule, mais sans
l’avoir détruite. Le cycle de multiplication dure environ 4 heures.
Pour les plus avancés
Comment les virus de la grippe
se multiplient-ils exactement ?
Les virus de la grippe volent les coiffes
des ARNm cellulaires. Pourquoi ?
Les virus de la grippe se lient spécifiquement aux cellules qu’ils attaquent :
comment font-ils ?
A l’attaque des virus On distingue dans l’espèce humaine
un système immunitaire inné et
un système acquis. Les cellules
tueuses naturelles reconnaissent
les cellules infectées par le virus
et les tuent. Les cellules infectées,
à leur tour, produisent des molécules,
les interférons, qui ont pour fonction
de sonner l’alarme pour avertir
les cellules voisines. lllll Le système
immunitaire acquis forme des anticorps qui ciblent spécifiquement
certains virus et les détectent.
Les macrophages capturent les virus
investis par les anticorps,
les phagocytent et les dégradent.
24
Petits, peu nombreux,
mais aux avant-postes Pour les plus avancés
Les phagocytes tels les macrophages
ou les cellules dendritiques assurent
dans l’organisme des fonctions
essentielles. Ils écartent les intrus et
éliminent les débris des cellules
détruites. Les cellules dendritiques
sont présentes dans tout le corps,
elles sont plus petites et en nombre
plus réduit que les macrophages.
Elles font partie du système immunitaire inné et forment aussi un lien
avec le système immunitaire acquis.
Elles capturent les intrus que sont
notamment les virus, et en présentent
des fragments à leur surface. À quelle
fin ?
Les principaux
responsables
de l’infection grippale
Les virus de la grippe portent à
leur surface deux protéines importantes. Ces deux protéines, l’hémagglutinine ( HA ) et la neuraminidase
( NA ), sont chargées de mener à bien
la multiplication des virus. Parce
qu’elles suscitent de fortes réactions
du système immunitaire humain,
elles jouent un rôle essentiel dans
la production des vaccins. Ces deux
protéines se modifient et mutent
rapidement.
Pour les plus avancés
Comment l’hémagglutinine agit-elle ?
Une surveillance mondiale
du virus grippal…
L’OMS ( Organisation mondiale
de la santé ) a pour objectif de promouvoir et de préserver la santé humaine.
Les laboratoires de ses pays membres,
regroupés au niveau national, lui envoient leurs données les plus récentes
sur la propagation des virus grippaux.
L’OMS en dégage chaque année de
nouvelles recommandations concernant
le vaccin. Les pays sont libres
de suivre ou non ces recommandations. Comme le virus de la grippe se
modifie rapidement, il a toujours
été nécessaire jusqu’à présent de
développer chaque année un nouveau
vaccin, qui n’est pas le même dans
les hémisphères Nord et Sud.
…et partout des laboratoires pour l’analyser
Pour les plus avancés
Comment les virus de la grippe sont-ils
mis en évidence en laboratoire ?
Comment le test fonctionne-t-il ?
La recherche
doit continuer
Les maladies saisonnières deviennent
des épidémies lorsque plus de
1,5 % des patients présentent des symptômes similaires. Les pandémies
sont des maladies infectieuses qui
se propagent à travers les pays et
les continents. La vaccination mime
l’infection naturelle, elle est donc
un moyen efficace de protéger
des infections les populations à risque,
dont les sujets plus âgés ou immunodéficients par exemple. Le but
de la recherche est de développer
un vaccin qui serait utilisable en permanence, d’année en année.
Pour les plus avancés
Comment procède la recherche pour
atteindre cet objectif ?
La bioinformatique
et les virus de la grippe
Pour les plus avancés
Une première expérience est menée
sur des programmes interactifs qui
comparent les séquences de gènes et
d’acides aminés des différentes
souches de virus et peuvent ainsi
mettre en évidence leurs modifications
( c ’est-à-dire leurs mutations ).
Ces analyses permettent de synthétiser en laboratoire des fragments
de gènes viraux et de les utiliser en vue
d’une éventuelle production vaccinale.
Voir le site internet : www.
biotechlerncenter.interpharma.ch/fr
( Just a Virus ! – Bioinformatique )
Impressum
Webographie
Concept et direction du projet
Virus de l’influenza
Interpharma, Basel
Dr. Esther Schärer-Züblin
Dr. Takeshi Noda
www.interpharma.ch
BioRes Sàrl, Blonay
Dr. Yoshihiro Kawaoka
www.biotechlerncenter.interpharma.ch/fr
Institute of Medical Science,
Textes
University of Tokyo, Tokyo, JP
Esther Schärer, Dr ès sci.
OFSP : Office Fédéral de la Santé Publique,
Berne
Bärbel Häcker
Scènes du film 3D
Dr. rer.nat., Leonberg, D
« Just a Virus ! »
Nayade, Angoulême, F
Rédaction
www.bag.admin.ch/influenza/
Centre National de Référence de l’Influenza,
( CNRI ), Genève
Fritz Höffeler, Biologiste
Pages 16 et 17 : les photos
Esther Schärer
en microscopie par fluorescence
Janine Hermann
et tests de marquage aux anti-
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
corps ont été fournies gracieuse-
www.who.int/influenza/
http ://virologie.hug-ge.ch/
Supervision de la version
ment par :
française
Dr. Yves Thomas
OMS-Régions
René Gfeller, Ph.D.
Centre National de Référence
www.who.int/about/structure/en/
de l’Influenza ( CNRI ), Genève
Traduction
Vaccinations
Evelyne Drevet
Pages 20-21 : bioinformatique
www.who.int/influenza/vaccines/
Traduction scientifique
En collaboration avec
www.who.int/immunization_safety/
SFT, Paris
Dr. Thomas Werner
Kantonsschule Wettingen,
SF Portal : Impfung
Graphisme scientifique
Suisse
www.videoportal.sf.tv/
S. 2, 3, 4, 6, 11, 13, 14
Dr. Yves Thomas
www.einslive.de/medien/html/
Fritz Höffeler
Centre National de Référence
1live/2009/11/14/
Art for Science, Hamburg, D
de l’Influenza ( CNRI ), Genève
wissen-macht-ah-impfung.xml
Graphisme
Nous remercions
CDC ( Centers for Disease
Karin Palazzolo, www.krnp.ch
Interpharma Basel
Control and Prevention )
pour leur soutien
www.cdc.gov/flu/
Page 3 : les photos de microsco-
et tout spécialement
pie électronique ont été fournies
Janine Hermann
Robert Koch-Institut, Berlin
gracieusement par :
Responsable Educationals
www.rki.de/
© 2013
La grippe : faits et mythes
VMT, bactériophage T4, VIH
Dr. Hans R. Gelderblom
Robert Koch-Institut, Berlin D
Myths about flu : Get the facts
Deutsche Ausgabe : Just a Virus !
www.columbia.edu/cu/studentservices/
Kleine Viren – grosse Wirkung
preparedness/docs/myths-facts/
www.who.int/vaccine_safety/initiative/
English version : Just a Virus !
detection/immunization_misconceptions/en/
small viruses – big impact
INFOMED
www.infomed.ch/
pk_template.php?pkid=692
The Rockefeller University
www.rockefeller.edu/about/
awards/nobel/rsteinman/
puis : Lab Web page
Cours de virologie
www.virology.ws/virology-101/