Réponse de l`hôte aux infections microbiennes

Réponses de l’hôte aux
infections microbiennes
IFSI Semestre 1
Lundi 10 octobre 2016
Dr. Amélie Guihot
Département d’Immunologie
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Les cellules humaines
-
Cellules
épithéliales
Cellules
endothéliales
Cellules
musculaires
Cellules
rénales
Les pathogènes
Bactéries
unicellulaires
procaryotes = pas de noyau
Virus
acaryotes = dépourvus de
noyau, d’organites, de
métabolisme
Parasites
Cellules
osseuses
eucarytotes uni ou
pluricellulaires
Cellules
hématopoïétiques
Champignons
…./…
eucaryotes multicellulaires
Les infections microbiennes ont plusieurs voies
d’entrée dans l’organisme
PATHOGENES
= MICROORGANISMES P.
BACTERIES
VIRUS
PARASITES
CHAMPIGNONS
PLAIE
INGESTION
INHALATION
PIQURE
D’INSECTE
CONTACT
SEXUEL
Streptocoque
Staphylocoque
Tétanos
…
Salmonelles
Listeria
Poliomyélite
…
Grippe
Tuberculose
Pneumocystose
…
Paludisme
Chikungunya
Dengue
…
VIH
HPV
Syphilis
…
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
- peau
- muqueuses
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
La peau première barrière de défense contre les
infections
• Epithélium : stratifié kératinisé, jonction
serrées
• Film hydrolipidique :
• pH acide entre 4 et 5,5
• sueur, sébum, lipides
• peptides antimicrobiens :
défensines, dermcidines
• Flore commensale = saprophyte :
• 1012 bactéries/m2
• staphylocoques, priopionibacterium,
corynébactéries
anguishedrepose.wordpress.com
• compétitivité avec les autres
pathogènes
Les muqueuses premières barrières de défense
contre les infections
• Minces couches de tissus qui
tapissent les cavités
ouvertes vers le milieu
extérieur
–
–
–
–
Narines, paupières
Appareil respiratoire
Zones uro-génitales
Tube digestif (de la bouche à
l'anus)
bronches
• Colonisées par la flore
commensale
• Ensemble = 400 m2
Vagin, urètre
L’épithélium respiratoire est spécialisé dans la
défense contre les particules étrangères
La cellule épithéliale ciliée
Les cils vibratiles :
• sont mobiles
• dirigent le mouvement de
Source: http://www.cipretfribourg.ch/
certaines particules ou fluides
(mucus)
• dans l’épithélium respiratoire,
transportent des poussières
inhalées vers la gorge où elles
seront avalées
Tabac
La muqueuse intestinale est une barrière efficace
contre les pathogènes et la flore digestive
• Mucus intestinal
• Flore commensale :
• 1014 bactéries
• Poids total 1,5 kg
• Nombreuses espèces :
D’après Hooper, Nat Rev Microb 2009
Antibiotiques
Bacteroides, Clostridium,
Fusobacterium,
Eubacterium,
Ruminococcus,
Peptococcus,
Peptostreptococcus,
Bifidobacterium…
• Acidité gastrique
• Motricité intestinale
Premières barrières à l’infection : la peau et les
muqueuses
Lysosyme
(larmes,
sécrétions)
VDS : Germes
commensaux
VAS : Diminution des
particules par passage
de l’air dans les cornets
Arbre respiratoire :
Peau :
Mucus, cils
Barrière physique
Estomac :
Acides gras
Acidité gastrique
Germes
commensaux
Changement
rapide du pH
Acidité et flore
commensale du
vagin
Germes
commensaux
Arbre urinaire :
Flux urinaire
Germes commensaux = saprophytes
Les premières barrières à l’infection sont la peau
et les muqueuses
BARRIERES
NATURELLES
- Jonctions serrées des épithéliums
- Flux liquide ou aérique longitudinal suivant
l’épithélium
MECANIQUES
CHIMIQUES
MICROBIOLOGIQUES :
FLORE SAPROPHYTE
- Cellules épithéliales ciliées : mouvement du
mucus
- Acides gras (peau) : déstabilisent paroi B.
- Enzymes : lysozymes (peau, salive), pepsine
- Acidité gastrique, changt pH, acidité vaginale
- Peptides antibactériens : pores / paroi B.
- Concurrence les pathogènes : consom°
des nutriments & attachement à l’épithélium
- Produit des substances microbicides :
colicines
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et adaptative
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Système du Complément
Organisation de la réponse immune
Qu’est ce que l’immunité ?
● Mécanisme de défense qui cherche à éliminer :
● des agents infectieux : virus, bactéries, parasites,
champignons
● des molécules ou particules du non-soi ou «étrangères» :
médicaments, corps étrangers, greffes…
● des cellules cancéreuses
● Le système immunitaire tolère le soi et vise à
éliminer le non-soi
● Le système immunitaire est constitué de cellules et de
molécules solubles ou membranaires
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
Les globules blancs sont les cellules de
l’immunité
Leucocyte = globule blanc
La moelle osseuse est l’organe de
production des cellules sanguines
● Tissu hématopoiétique présent dans les os longs et le
squelette axial
Vaisseau central
Myélogramme
Os
Globules
rouges
Blastes
BOM
Adipocytes
© 2009 Nucleus Medical Media, Inc.
● Toutes les cellules sanguines sont dérivées des
cellules souches de la moëlle
Le thymus est l’organe de production des
lymphocytes T
● Organe lymphoïde primaire
● Colonisé par les progéniteurs T
Anatomie
● Bilobé
- Cortex : thymocytes immatures
- Medulla : cellules matures
poumon
coeur
Les cellules de l’immunité sont les leucocytes et
ont un précurseur cellulaire commun
Cellule
souche
hématopoïétique
Cellule
souche
myéloïde
Progéniteur
Granulocytes
monocytes
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Cellule
souche
lymphoïde
Thymus
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
PN: polynucléaire neutrophile
PE : polynucléaire éosinophile
PB : polynucléaire basophile
Polynucléaires Neutrophiles
● Morphologie :
●
●
●
●
cytoplasme gris clair
noyau multilobé (2 à 5 lobes)
granulations marron
déformable (diapédèse)
● Propriétés :
12 à 14 µm
● phagocytose (digestion intracellulaire
de particules captées dans le milieu
extérieur par les globules blancs)
et bactéricidie
● production de médiateurs
inflammatoires
http://www.futura-sciences.com
Macrophage
● Morphologie
● Variable selon l'organe
et l'état d'activation
● Réside dans les tissus
● « Histiocyte » dans les tissus conjonctifs
● « Cellule de Kupffer » dans le foie
● « Cellule microgliale » dans le tissu nerveux
http://www.vetmed.vt.edu
● « Ostéoclaste » dans le tissu osseux
● Propriétés :
● Phagocytose
● Présentation de l'antigène
● Production de cytokines proinflammatoires
© Dr Dennis Kunkel
Lymphocytes
● Morphologie
●
●
●
●
haut rapport nucléo-cytoplasmique
chromatine mottée
cytoplasme petit
quelques granulations azurophiles
7 à 12 µm
● Propriétés :
● variable selon le type de lymphocyte : T, B ou NK :
● Lymphocyte T :
● T4 ou CD4 : sécrétion de cytokines
● T8 ou CD8 ou CTL : cellules tueuses
● Lymphocyte B : production d'anticorps
● Cellule NK : cellules tueuses
Le lymphocyte T CD4 sécrète des cytokines qui
dirigent la réponse immunitaire
T pour thymus
Th pour T helper
Th1
Th1
Mono/Mph
CD4
NK
Th17
Cytokines
PN
Th1
Th2
CD8
LB
Anticorps
Cytokines
Infection VIH
Le lymphocyte T CD8 devient une cellule T
cytotoxique (CTL)
T pour thymus
CTL
Cellule cible 2
Cellule cible 3
Cellule cible 1
granules
cytotoxiques
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
CTL
Mort cellulaire par apoptose
Le lymphocyte NK est une cellule tueuse (ou
cytotoxique)
Récepteur
NK
Cellule NK
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
Cellule cible
Molécule de
stress
cellulaire
granules cytotoxiques
Mort cellulaire par apoptose
Le lymphocyte B devient une cellule qui produit
des anticorps
B pour Bourse de Fabricius
(homme : moelle osseuse)
BCR
LyB
Antigène
BCR : B cell receptor
(Ig de surface)
Maladies auto-immunes
Plasmocyte =
lymphocyte B
produisant
des anticorps
Chaque leucocyte possède une ou plusieurs
fonction(s) cellulaire(s)
PN : Phagocytose
PE/PB/Mastocyte : Dégranulation
Phagocytose/ Production de cytokines
Présentation de l’antigène
Présentation de l’antigène
Production d’anticorps
Présentation de l’antigène
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
CD4 : Production de cytokines
CD8 : Cytotoxicité
Cytotoxicité/ Production de cytokines
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée / Immunité adaptative :
Principes
● Immunité innée (ou immunité naturelle) :
Commun à plusieurs agents « agresseurs » :
Taux d’anticorps
- 1°/ peau, muqueuses, acidité gastrique, larmes…
- 2°/ cellules phagocytaires et cytotoxiques
→ pas de mémoire immunitaire
● Immunité adaptative (ou spécifique) :
Spécifique de l’agent « agresseur » :
- 1°/ action dirigée de certains lymphocytes
- 2°/ production d'anticorps
→ mémoire immunitaire
Affinité des anticorps
Immunité innée (ou immunité naturelle) :
cellules et recepteurs
PAMP
PRR
PAMP : pathogen-associated
molecular pattern
Mph
Pathogène 1
Inflammation
Pathogène 2
PRR : pattern recognition
receptor
NK : Natural killer
Cytotoxicité = propriété
d'altérer voire de détruire les
cellules
Molécule de
stress
cellulaire
Cellule cible 2
Virus 2
Récepteur
NK
Cellule cible 1
Virus 1
NK
Cytotoxicité
Immunité adaptative (ou spécifique) : cellules et
recepteur
Récepteur spécifique d’antigène
1 antigène ↔ 1 lymphocyte
CPA : cellule présentatrice
d’antigène
LyB 2
Notion de clone
Antigène 2
BCR
BCR : B cell receptor (Ig de
surface)
LyB 1
Antigène 1
CMH = HLA : molécule du
complexe majeur
d’histocompatibilité
TCR : T cell receptor
Activation, Prolifération (clone), Production d’anticorps
LyT 2
Antigène 2
TCR
CMH
LyT 1
Antigène 1
CPA
Activation, Prolifération (clone)
Immunité innée / immunité adaptative :
cellules
Immunité innée
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Immunité adaptative
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
Les antigènes sont des molécules capables
d’induire une réponse immune adaptative
Ig de surface
LyB
Pathogène
Antigène
Epitope
conformationnel
CMH
CPA
TCR
Epitope
linéaire
LyT
CPA : cellule présentatrice
d’antigène
CMH = HLA : molécule du
complexe majeur
d’histocompatibilité
Ig: Immunoglobuline
TCR : T cell receptor
Les anticorps sont des molécules solubles
reconnaissant un antigène
Ig de surface
LyB
Pathogène
Antigène
Il existe 5 classes
d’Immunoglobulines
(Ig) :
IgD
IgG
IgA
Ig soluble
IgM
IgE
Les anticorps possèdent plusieurs fonctions
contre les pathogènes
1- Neutralisation
2- Opsonisation
Rc Fc
Phagocyte
4- Activation
du
complément
5- Antigène
IgE
3- ADCC
Mastocyte
Cellule cible
Cellule NK
Complément
(voie classique)
ADCC : antibody-dependant cellular
cytotoxicity
Rc Fc : récepteur du fragment Fc des
immunoglobulines
IgE : immunoglobuline E
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Système du Complément
Organisation de la réponse immune
Les cytokines/chimiokines sont des molécules
solubles de communication entre les cellules
Cytokines
Chimiokines
Différents modes
d’action :
Pouvoir attractant
sur les leucocytes
- activation cellulaire
- multiplication
cellulaire
Acheminement rapide
au laboratoire (6h)
- production de
cytokines
…/…
http://www.questmachine.org
Ex: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12,
TNF, IFNg, TGFb, IL-10, G-CSF…
Ex: IL-8, MIG, MCP-1, IP-10,
Fractalkine…
Agissent par l’intermédiaire de récepteurs
La cascade du complément aboutit à la
formation du complexe d’attaque membranaire
Voie classique :
- Lyse directe des
Microbes (CAM)
- Opsonisation
(C4b, C3b)
- Inflammation :
Complexes immuns
. perméabilité
vasculaire (C5a)
. dégranulation des
mastocytes (C3a,
C5a)
Voie alterne :
Surfaces microbiennes
Cellules infectées
par un virus
. contraction des
muscles lisses
(C5a, C3a)
Complexe
d’attaque
membranaire
C1q
Wikimedia Commons
- Elimination de
complexes
immuns
Les molécules solubles de l’immunité innée :
cytokines et complément
● Les cytokines :
● Sécrétées par les cellules de
l’immunité, cell. épithéliales,
cell. endothéliales
● Dosage : le plasma doit être
séparé rapidement - éviter
leur fixation sur leurs
récepteurs
● Propriétés :
● Active +/- effet prolifératif +/différenciation de cellules
possédant leur récepteur
● Les fractions du
complément :
● Abondantes dans le plasma
● La cascade est activée par
un complexe Ag-Ac (voie
classique) ou les parois bact.
(voie alterne)
● Propriétés :
● Anaphylatoxines (C5a, C3a)
● Complexe d’attaque
membranaire
● Elimination des complexes
immuns
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
Les organes lymphoïdes secondaires sont les
ganglions lymphatiques et le MALT
Brenchley 2004 JEM
Erysipèle
MALT : Tissu lymphoïde
associé aux muqueuses
GALT : Tissu lymphoïde
associé au tube digestif
( GALT Ly > reste organisme )
d’après http://www.corpscite.be
Quelle immunité contre les pathogènes ?
1/ Immunité innée
2- Phagocytose
Inflammation
Recrutement des
leucocytes
NK
1- Pénétration
dans l’organisme
Passage extra et intra
cellulaire
Oedème
IFN-I
Polynucléaires
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte
Cytokines/
chimiokines
Lymphocyte T
CD4 Naïf
Complément
Pathogène
3- Présentation de l’antigène
dans les ganglions
A Guihot 2012
Quelle immunité contre les pathogènes ?
2/ Immunité adaptative
5- Migration des
lymphocytes
effecteurs au site
de l’infection
Effecteurs
Polynucléaires
Monocyte
(macrophage)
4- Multiplication
des lymphocytes
spécifiques dans le
ganglion
CD8
B
Dendritiques
Lymphocyte
Cytokines/
chimiokines
commutation isotypique,
mutations somatiques
Ig de haute affinité
Complément
Pathogène
6- Etablissement de la
mémoire immunitaire
CD4
Ganglions
Protection contre la réinfection
A Guihot 2012
L’affaiblissement du système immunitaire
prédispose aux infections
PATHOGENES
= MICROBES
= MICROORGANISMES
BACTERIES
VIRUS
PARASITES
CHAMPIGNONS
IMMUNODEPRESSION
Traitements immunosuppresseurs (Greffes,
Chimiothérapies…)
Déficit immunitaire inné (génétique) ou acquis (SIDA…)
Tuberculose
Mycob. Atypiques
Infections récurrentes
…
CMV
EBV
HHV-8
…
Pneumocystose
Microsporidies
Crytosporidies
…
= agents infectieux opportunistes
Candidoses
Aspergillose
Cryptococcose
…
Conclusion : il existe plusieurs lignes de
défense contre les infections
 Premières barrières à l’infection :
- Mécaniques : épithélium, flux liquidiens
- Chimiques : acidité muqueuse, enzymes, peptides
- Microbiologiques : flore saprophyte
 Immunité innée (immunité naturelle) :
- Inflammation
- Système du complément
- Phagocytes
- Lymphocytes NK
 Immunité adaptative (récepteur d’antigène, mémoire
immunitaire) :
- Lymphocytes T (CD4 et CD8)
- Anticorps