L`intérêt des inhibiteurs du système rénine

L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Introduction
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’hypertension artérielle (HTA) est la plus fréquente des maladies
cardiovasculaires, elle est également la principale cause des accidents
vasculaires cérebraux, d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance rénale.
La prise en charge thérapeutique d’une HTA vise à réduire le risque de
survenue de ses complications. Cet objectif nécessite à la fois un abaissement
suffisant des chiffres de la pression artérielle et la prise en charge des autres
facteurs de risques cardiovasculaires (tabagisme, dyslipidémie, diabète…).
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle clé dans
la physiologie et la physiopathologie cardiovasculaire et rénale. En physiologie,
le SRAA intervient de façon remarquable, dans la régulation de la pression
artérielle et du bilan hydrosodé.
L’effecteur principal du SRAA est l'angiotensine II impliquée, en
particulier, dans la genèse de l'hypertension artérielle par ses actions sur les
vaisseaux (vasoconstriction) et les glandes surrénales (sécrétion d’aldostérone et
de catécholamines). Il était donc logique que la recherche d’une inhibition de
ces effets devienne un objectif majeur dans la mise au point de nouveaux
traitements pharmacologiques antihypertenseurs.
Depuis une quarantaine d’années, l’exploration approfondie du SRAA, de
la cascade enzymatique catalysée par la rénine et l’enzyme de conversion et du
mode d’action de l’angiotensine II a permis de développer successivement
plusieurs outils pharmacologiques puis thérapeutiques.
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l’HTA
Le blocage du SRAA a des effets hémodynamiques, antihypertenseurs et
anti-inflammatoires puissants et ralentit la progression de la maladie rénale audelà des résultats obtenus par la baisse de la tension artérielle.
Après les décennies 70 et 80 qui ont vu successivement la mise sur le
marché des bêta-bloquants, puis des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
(IEC), la décennie 90 a vu celle des antagonistes de l’angiotensine II ou sartans.
Alors que les premiers inhibiteurs du SRA développés ont été les IEC, il aurait
été plus intéressant d’un point de vue physiopathologique, de développer des
médicaments qui ciblent plus spécifiquement le SRA tels qu’un inhibiteur direct
de la rénine ou un ARA.
Ces médicaments agissant sur des éléments clés de ce système ont constitué
des avancées majeures dans le traitement pharmacologique de l’hypertension
artérielle et des maladies cardiovasculaires comme l’insuffisance cardiaque et
l’infarctus du myocarde.
Des recherches sont en cours visant à développer de nouvelles stratégies
thérapeutiques pour bloquer plus efficacement encore le SRAA de façon à
mieux protéger les patients à haut risque cardio-rénal.
Cette thèse s’articulera donc selon 2 axes principaux : Une première partie
consacrée aux généralités sur la physiopathologie de l’hypertension artérielle et
la physiologie du système rénine-angiotensine et une seconde partie présentant
les propriétés pharmacologiques des inhibiteurs de ce système ainsi que leur
intérêt dans le traitement de l’hypertension artérielle et des maladies
cardiovasculaires.
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l’HTA
PARTIE I:
Généralités
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE I
RAPPELS SUR LA PRESSION
ARTERIELLE ET
L’HYPERTENSION
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I. PHYSIOLOGIE DE LA PRESSION ARTERIELLE
SANGUINE
I.1. Définition de la pression artérielle
La Pression Artérielle (PA) est la pression qui règne sur la paroi interne des
vaisseaux pendant la circulation sanguine. On la dénomme également Tension
artérielle. Elle est physiologiquement définie par la formule :
P=QxR
P = pression artérielle,
Q = débit cardiaque,
R= les résistances périphériques, essentiellement artériolaires [171].
Il faut aussi tenir compte de la masse sanguine circulante (MS), car ce sont
ces trois facteurs (Q, R, MS) qui seront modifiés par les agents
antihypertenseurs [147].
La pression artérielle est une variable entre deux extrêmes, la PA systolique
(PAS) et la PA diastolique (PAD). La PAS résulte de l'activité du cœur pendant
l'éjection sanguine systolique contre les résistances périphériques, on l'appelle
encore en langage courant «maxima». La PAD, appelée en langage courant
«minima», dépend seulement des résistances périphériques et de la volémie.
Entre ces deux valeurs de PAS et de PAD, on a la pression différentielle,
appelée encore la pression pulsée et c'est elle qui donne la sensation du pouls
[171].
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La pression artérielle (PA) normale chez l’adulte se définit comme une
pression inférieure ou égale à 140/90 mm Hg.
I.2. Facteurs déterminants de la PA
I.2.1. Le débit cardiaque
Le débit cardiaque est le produit du volume d'éjection systolique par la
fréquence cardiaque.
Q = Fc × VES.
Fc = Fréquence cardiaque,
VES = Volume d'éjection systolique
Ces deux facteurs varient dans le même sens et sont sous contrôle du
système neurovégétatif [56].
I.2.2. Les résistances artérielles
Selon Poiseuille, les résistances artérielles sont proportionnelles à la
viscosité et à la longueur du vaisseau et inversement à son rayon.
R = 8.Ω.L / π.r4
* La longueur du vaisseau (L) est constante.
* La viscosité (Ω) ne varie que dans certaines circonstances pathologiques
(les polyglobulies).
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* Seul le calibre (r) peut faire varier la pression. Sa variation est assurée
essentiellement par les artérioles (car elles ont une importante musculature
lisse). [56]
I.2.3. Autres facteurs
La distensibilité de la paroi artérielle amortit les variations instantanées de
la pression. Elle assure l’écoulement sanguin au cours de la diastole en restituant
l’énergie emmagasinée lors de la systole [56].
I.3. Régulation de la PA
I.3.1. Régulation nerveuse
C’est une régulation rapide qui agit sur la vasomotricité et le débit
cardiaque. Elle met en jeu les barorécepteurs de façon réflexe [56,136].
I.3.2. Régulation hormonale à moyen et à long terme [56,136]
 Système rénine–angiotensine–aldostérone (SRAA)
L'appareil juxta-glomérulaire sécrète la rénine sous l’influence des
variations de pression régnant dans l’artériole afférente. La rénine attaque
l’angiotensinogène hépatique donnant l’angiotensine I transformée en
angiotensine II sous l’effet d’une enzyme de conversion. L’angiotensine II est
hypertensive par une vasoconstriction intense et en stimulant la sécrétion de
l'aldostérone [150,271].
 L’aldostérone
Elle intervient sur la PA en contrôlant la volémie lié au mouvement du
sodium (Na+). Sa sécrétion est mise en jeu par le SRA et par la diminution du
rapport sodium/potassium (Na+/K+) dans le plasma. L’aldostérone augmente la
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réabsorption du Na+ dans le tubule distal et donc elle entraîne une augmentation
de la PAS.
 Les catécholamines
Ce sont des hormones hypertensives libérées par la médullosurrénale qui
renforce la réaction de «fuite ou de lutte» amorcée par le sympathique en cas de
stress.
 Peptide atrial natriurétique (PAN)
Il est sécrété par les myocytes auriculaires en cas d’augmentation de la
volémie ou d’hypertension auriculaire, il entraîne une vasodilatation et une
excrétion hydrosodée ce qui concourt à la normalisation de la PAS.
 Hormone anti-diurétique (ADH)
Elle est sécrétée par la neurohypophyse en cas d’hypovolémie ou
d’hyperosmolarité d’eau (>280 mol/kg).
 Les prostaglandines rénales
 Facteurs endothéliaux (l’endothéline et l’oxyde nitrique (NO))
[56,136].
I.3.3. Régulation intrinsèque de la PAS
 Autorégulation myogénique
C’est la réponse propre des fibres musculaires lisses à l’étirement, quand la
PA augmente ces fibres se contractent et inversement, quand la PA diminue
elles se relâchent.
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 Autorégulation chimique
Elle est assurée par:
Des facteurs métaboliques vasodilatateurs tels que l’anoxie, l’hypercapnie, la
diminution du pH, les ions potassiques (K+), l’acide lactique. L’effet de ces
facteurs nécessite un temps de latence. [136].
Des facteurs humoraux vasodilatateurs (la Bradykinine)
Des facteurs humoraux constricteurs (sérotonine des plaquettes). [136]
II. PHYSIOLOGIE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE
L’hypertension artérielle (HTA) est définie par l’Organisation Mondiale de
la Santé (OMS), comme une pression artérielle systolique (PAS) égale ou
supérieure à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) égale ou
supérieure à 90 mmHg, il ne s’agit évidement que d’une valeur limite arbitraire
fixée dans un but d’orienter la décision de traiter un hypertendu. En fait, ces
chiffres seront modulés selon l’âge et le terrain (femme enceinte, diabète…)
Elle représente la principale cause de morbi-mortalité cardiovasculaire. Le
traitement a réduit notablement l’incidence de ses complications. Ainsi, l’HTA
pose un problème de santé publique par le nombre de sujets concernés [199,
19,79].
II.1. Etiologies et classification
Dans 95 % des cas, le bilan ne permet pas de trouver une cause précise, on
parle d’HTA «essentielle». Dans les 5 % restant, une cause précise peut être
identifiée, l’HTA est dite «secondaire». En plus de causes organiques (rénales
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ou surrénales), des circonstances comportementales peuvent contribuer à
l’élévation de la pression artérielle, comme l’excès d’alcool ou l’obésité. En
revanche, le stress, improprement appelé «tension nerveuse», est peu
responsable d’HTA car les élévations tensionnelles imputables au stress ne sont
souvent que temporaires. Enfin il existe des HTA génétiques (notamment de
rares causes monogéniques) [208].
II.1.1. HTA essentielle
95 % des HTA n’ont pas de cause retrouvée. On parle alors d’HTA
essentielle. Plusieurs facteurs peuvent favoriser l’apparition d’une HTA comme
l’hérédité, les médicaments ou les toxiques (réglisse, vasoconstricteurs), l’excès
pondéral (25 % des sujets en surpoids sont hypertendus), les facteurs
nutritionnels ou environnementaux (consommation sodée, alcool, sédentarité,
stress) [199, 19,79].
II.1.2. HTA secondaires
Les HTA secondaires sont relativement rares et leur fréquence au sein
d’une population d'hypertendus tout venant est d'environ 5 à 10 %. Elles sont
rattachées à une étiologie et une physiopathologie plus ou moins connue :
 HTA secondaire aux maladies rénales telles que l’insuffisance
rénale aigue ou chronique, la néphropathie unilatérale et la sténose des
artères rénales.
 HTA secondaire aux maladies de la surrénale telles que
l’hyperaldostéronisme primaire, le phéochromocytome et le syndrome de
Cushing.
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 HTA iatrogène: elle peut être secondaire à l’administration des
vasoconstricteurs par voie nasale, des contraceptifs oestro-progestatifs, des
corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens...
 HTA toxique
 HTA gravidique
 HTA secondaire au syndrome d’apnée du sommeil [199, 65].
II.2. Complications de l’HTA
Une pression diastolique et/ou systolique chroniquement élevée est
associée à des changements structuraux et fonctionnels au niveau rénal,
vasculaire et cardiaque qui favorisent l’apparition d’accidents vasculaires
cérébraux et cardiaques [97].
Quelque soit l’origine de l’HTA (essentielle ou secondaire à une
pathologie) elle provoque des effets délétères sur de nombreux organes:
 Le cœur: les complications cardiaques de l’HTA peuvent se
manifester par une hypertrophie ventriculaire gauche, une dilatation des
cavités, une altération des fonctions systolique et diastolique, une
insuffisance cardiaque et une insuffisance coronaire (angor, infarctus).
 Les reins: les complications rénales de l’HTA peuvent se
manifester par :
 Une néphroangiosclérose secondaire à des lésions artériolaires, elle
s’exprime d’abord par une microalbuminurie puis une macroalbuminurie,
parallèlement à une baisse de la clairance glomérulaire. L’insuffisance
rénale est souvent tardive.
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 Une ischémie rénale secondaire à une atteinte des artères rénales
 Le cerveau: les complications cérébrales de l’HTA peuvent
conduire à:
 Des accidents vasculaires cérébraux: l’HTA demeure la principale cause
des AVC qui peuvent être soit hémorragiques, soit ischémiques.
 Une encéphalopathie hypertensive à l’occasion d’une HTA maligne avec
un tableau d’hypertension intracrânienne.
 Une démence artériopathique par atteinte diffuse des artères cérébrales
par de l'athérome
 Les vaisseaux: L’hypertension artérielle est à l’origine de
nombreuses complications vasculaires qui peuvent conduire à:
 Une artériopathie oblitérante et anévrisme par atteinte des grosses artères.
 Atteinte
des
organes
sensoriels
(rétinopathie,
atteinte
cochléo-
vestibulaire).
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CHAPITRE II
TRAITEMENT DE
L’HYPERTENSION ARTERIELLE
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I. TRAITEMENT NON MEDICAMENTEUX
La prise en charge de l’HTA commence par la mise en place de mesures
non pharmacologiques. Ces règles hygiéno-diététiques sont poursuivies pendant
3 mois avant d’envisager un traitement médicamenteux. Chez certains patients
ayant une HTA limite, elles peuvent suffire à normaliser les chiffres de la
pression artérielle (PA). Chez d’autres, la mise en route d’un traitement
antihypertenseur est nécessaire pour normaliser la PA, mais dans tous les cas,
l’observance des mesures non pharmacologiques est fondamentale [183].
L’objectif des règles hygiéno-diététiques est de faire baisser le niveau
tensionnel de l’individu, de diminuer au maximum le recours au traitement
pharmacologique et le cas échéant d’en tirer l’efficacité maximale, de traiter les
facteurs de risque associés et de s’intégrer dans la prévention primaire de l’HTA
et des facteurs de risque cardiovasculaires à l’échelle d’une population.
Ces mesures hygiéno-diététiques comprennent [183]:
I.1. Arrêt du tabagisme
Le tabac entraîne une augmentation de la PA dans les 15 à 30 minutes qui
suivent
la
consommation
d’une
cigarette.
Il
aggrave
le
pronostic
cardiovasculaire par un rôle indépendant de la PA. Il faut largement inciter le
patient hypertendu à arrêter de fumer.
I.2. Réduction pondérale
L’obésité est associée à une augmentation des chiffres de PA. La réduction
pondérale permet d’abaisser les chiffres de PA. Le régime constitue donc une
étape primordiale dans la prise en charge de l’hypertendu obèse. Devant une
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HTA légère chez un patient obèse, il faut commencer par une cure
d’amaigrissement pendant 3 à 6 mois qui peut suffire à normaliser la PA avant
d’envisager un traitement médicamenteux. Chez l’hypertendu traité qui présente
un excès pondéral, le régime peut permettre d’alléger le traitement
antihypertenseur, voire de l’arrêter.
I.3. Activité physique
L’exercice
physique
est
un
adjuvant
précieux
des
traitements
antihypertenseurs. Il procure en lui-même un bénéfice, au moins immédiat, sur
le contrôle des PA systoliques et diastoliques. Il améliore la qualité de
l’observance, aide à la stabilité du poids et contribue positivement à la sensation
de «mieux-être» des sujets [2].
Le patient sédentaire a un risque de développer une HTA de 20 à 50% plus
important que le patient pratiquant une activité physique régulière. La pratique
régulière (15 à 20min, trois fois par semaine) d’une activité physique participe à
la diminution des chiffres de PA (un exercice d’intensité modérée permet de
diminuer la PA systolique d’environ 5 à 10mmHg).
I.4. Réduction de la consommation d’alcool
Bien que n’étant pas un facteur de risque d’athérosclérose dans la majorité
des enquêtes épidémiologiques, la consommation excessive d’alcool est associée
à
différentes
pathologies
cardiovasculaires:
hypertension
artérielle,
cardiomyopathie dilatée primitive, accident vasculaire cérébral, notamment
hémorragique [25].
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L’alcool élève le niveau de PA, il peut interférer avec le traitement
médicamenteux et induire une résistance aux antihypertenseurs [183].
I.5. Réduction des apports en sodium
La relation positive entre la consommation duils sel et le niveau de pression
artérielle laisse présager qu’une diminution des chiffres de pression artérielle
pourrait être obtenue par réduction des apports en sel [25].
Une réduction modérée des apports quotidiens en chlorure de sodium aux
environs de 100 mmol/j fait baisser les chiffres de PA systolique d’environ 5
mmHg.
Les patients hypertendus doivent suivre un régime modérément salé
apportant environ 100 mmol/j de sel. Il ne faut pas prescrire de régime sans sel
strict pour une HTA non compliquée.
I.6. Optimisation des apports en potassium
Un régime alimentaire supplémenté en potassium permet d’abaisser les
chiffres de PA. Une alimentation riche en potassium est donc souhaitable chez
les patients hypertendus.
Les sels potassiques doivent être utilisés avec prudence, notamment chez
les sujets âgés ou chez les patients traités par des diurétiques épargneurs de
potassium ou des IEC afin d’éviter tout risque d’hyperkaliémie [183].
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I.7. Thérapeutiques comportementales
Le stress émotionnel peut provoquer une élévation aiguë de la PA. Issues des
pratiques orientales de relaxation psychique et physique (yoga, zen, méditation
transcendantale...), les techniques comportementales se proposent d’éduquer
l’individu à contrôler volontairement les réponses du système nerveux
sympathique aux différents stress quotidiens. La permanence de cet effet à
distance des moments de relaxation, l’applicabilité de ces méthodes au-delà du
champ d’action de leurs initiateurs restent toutefois à démontrer. S’il est peu
probable
qu’elles
pourraient
être
généralisées,
ces
méthodes
non
médicamenteuses s’inscrivent dans un comportement d’ensemble qui, orienté et
contrôlé, permet un meilleur équilibre physique et psychique, et secondairement
une meilleure observance des traitements [2].
II. TRAITEMENT MEDICAMENTEUX
Les mesures non médicamenteuses améliorent le pronostic cardiovasculaire
non seulement en diminuant la pression artérielle mais également en agissant
favorablement sur les paramètres du bilan métabolique dans le dessein d’une
moindre évolutivité de l’athérosclérose, en particulier coronaire. En cas d’échec
des mesures non médicamenteuses en termes d’objectif tensionnel, un traitement
médicamenteux est donc instauré [25].
II.1. Classification des antihypertenseurs
Les antihypertenseurs appartiennent à sept grandes classes thérapeutiques
qui sont les diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion (IEC), les inhibiteurs calciques, les antagonistes des récepteurs de
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l’angiotensine II, les vasodilatateurs et les antihypertenseurs centraux sans
oublier de citer les inhibiteurs directs de la rénine comme nouveaux
antihypertenseurs [2].
II.1.1 Les diurétiques
Les diurétiques sont des agents pharmacologiques qui ont pour but
d’augmenter l’excrétion rénale du sodium (Na+) et d’eau.
Il existe trois types principaux de diurétiques dont le site d’action se place
différemment au niveau du néphron:
Les thiazidiques et apparentés: l’action de ces diurétiques se
situe entre la branche ascendante de Henlé et le segment de dilution distal.
Ils n’ont pas d’action sur la concentration urinaire proximale, mais ils
inhibent la réabsorption du chlorure de sodium.
Ce type de diurétiques n’est pleinement efficace que lorsque la fonction
rénale est normale. Ils sont contre-indiqués car inefficaces en cas
d’insuffisance rénale sévère.
Les diurétiques de l’anse: ils bloquent les mouvements de chlore
et de sodium au niveau de la branche ascendante de Henlé, empêchant ainsi
la réabsorption du Na+. Ces diurétiques sont puissants par leur action rapide
et brève et ils ne sont actifs en cas d’insuffisance rénale.
les diurétiques distaux: leur action se fait au niveau du tube
contourné distal ; ils diminuent l’excrétion du potassium et d’ion H+ et
augmentent la fraction de sodium excrétée d’environ 2%. Ce sont des
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épargneurs potassiques, faiblement natriurétiques et contre-indiqués en cas
d’insuffisance rénale.
Les diurétiques provoquent une natriurèse, entraînant une contraction du
volume plasmatique et extracellulaire, une diminution initiale du débit cardiaque
et une baisse de la PA. On observe ensuite un retour vers les valeurs initiales du
volume plasmatique et du débit cardiaque et l’apparition d’une diminution des
résistances périphériques.
II.1.2. Les bêtabloquants
Les bêtabloquants sont des antagonistes spécifiques et compétitifs des
récepteurs
bêta-adrénergiques
postganglionnaires
du
système
nerveux
sympathique. Le mécanisme d’action des bêtabloquants n’est pas encore
éclairci ; trois hypothèses principales sont invoquées pour expliquer l’action des
bêtabloquants: la diminution de la contractilité cardiaque, la diminution de la
libération de rénine et une action sur le système nerveux.
Les antagonistes bêta-1-adrénergiques ou «cardiosélectifs» ont peu
d’affinité pour les récepteurs bronchiques et vasculaires, respectant ainsi les
effets vasodilatateurs périphériques des catécholamines circulantes et l’équilibre
entre récepteurs alpha et bêta-adrénergiques. Ils limitent le risque d’aggravation
d’un trouble de la microcirculation ou d’une hypoglycémie.
Certains bêtabloquants sont doués d’une activité agoniste partielle ou
«activité sympathomimétique intrinsèque» (ASI). Ils ont un effet inhibiteur
moins marqué sur la fréquence et le débit cardiaques.
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
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Le labétalol se situe à part, car il exerce des propriétés alpha et
bêtabloquantes. Il peut être utilisé en cas de trouble de la circulation
périphérique.
Le céliprolol possède une action bêta-1-inhibitrice et une action bêta-2agoniste. Son profil pharmacologique permettrait son utilisation en cas de
broncho-pneumopathie chronique obstructive.
II.1.3. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
L’effet antihypertenseur des IEC résulte principalement de l’inhibition de la
synthèse d’angiotensine II. L’enzyme de conversion est l’enzyme responsable de
la
transformation
d’angiotensine
I
en
angiotensine
II,
hormone
hémodynamiquement active. Les IEC entrent en compétition avec l’angiotensine
I au niveau des sites catalytiques de l’enzyme. L’inhibition enzymatique est
spécifique, les IEC ne bloquent pas d’autres protéases.
Les effets de l’inhibition de l’enzyme de conversion portent [215]:
sur
le
système
rénine-angiotensine-aldostérone
les
IEC
entraînent une augmentation de l’activité rénine plasmatique, une
augmentation du taux d’angiotensine I, une réduction du taux
d’angiotensinogène
et
surtout
une
diminution
des
concentrations
plasmatiques d’angiotensine II et d’aldostérone.
sur le système kallicréine-kinine, par un blocage de la
dégradation de la bradykinine.
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
La résultante en est une suppression des effets vasopresseurs et
antinatriurétiques de l’angiotensine II et de l’aldostérone, elle peut-être
potentialisée par l’action vasodilatatrice et natriurétique de la bradykinine.
sur les prostaglandines: Les IEC pourraient également exercer
leurs effets en stimulant la production de prostaglandines, vasodilatatrices
et natriurétiques.
II.1.4. Les inhibiteurs calciques
À l’intérieur de cette classe hétérogène, on distingue habituellement quatre
familles ou groupes chimiques dont les chefs de file possèdent des profils
pharmacologiques différents, liés à leur sélectivité tissulaire ou au type de canal
calcique bloqué préférentiellement.
la nifédipine , représentant du groupe des dihydropyridines (DHP), possède
une sélectivité vasculaire marquée qui l’expose à une moindre réduction de la
contractilité et de la conduction cardiaque que le vérapamil, chef de file des
phénylalkylamines, dont la sélectivité cardiaque est plus importante. Le
diltiazem, chef de fil des benzothiazépines, présente un profil intermédiaire. A
l’inverse des molécules précédentes, bloqueurs préférentiels des canaux de type
L, le mibéfradil, dérivé tétralol non commercialisé, agit préférentiellement sur
les canaux de type T [149].
Les inhibiteurs calciques semblent agir en inhibant le transfert
transmembranaire du calcium. Ils diminuent ainsi le taux du calcium libre
intracellulaire, ce qui a pour conséquence de réduire le tonus du muscle lisse
vasculaire. Cet effet s’exerce essentiellement au niveau précapillaire, c’est-à22
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
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dire sur les vaisseaux de petit calibre dont le tonus vasoconstricteur est
anormalement élevé chez la plupart des hypertendus. Il s’agit du principal
mécanisme d’action des antagonistes calciques sur la PA [2].
II.1.5. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
Après le succès des IEC dans les années 1980, notamment dans le
traitement de l’insuffisance cardiaque et de la néphropathie diabétique, il est
apparu que le blocage du système rénine-angiotensine n’était pas maximal, en
raison notamment du rétrocontrôle exercé par la rénine et l’angiotensine I.
Aussi, le blocage compétitif des récepteurs AT1 de l’angiotensine II par des
inhibiteurs peptidiques, puis non peptidiques, est devenu un mode thérapeutique
de l’HTA [105].
Tous les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont des
antagonistes non peptidiques et sont tous spécifiques des récepteurs AT1. En
grande majorité, les antagonistes AT1 sont non compétitifs [2].
L’administration d’un antagoniste des récepteurs AT1 s’accompagne d’une
augmentation dose-dépendante de la rénine dans le plasma, liée à l’interruption
du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine par
blocage de récepteurs AT1
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
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II.1.6. Les vasodilatateurs
Les vasodilatateurs artériolaires directs sont capables de réduire le tonus
artériolaire et devraient abaisser la PA de façon non spécifique dans tous les
types d’hypertension.
La classe thérapeutique des vasodilatateurs antihypertenseurs est très
hétérogène par la chimie, mais trouve son unité dans son site d’action ; ces
vasodilatateurs se fixent électivement et agissent directement sur l’artériole, en
entraînant la relaxation du muscle lisse vasculaire.
 Vasodilatateurs artériolaires directs
Les vasodilatateurs directs ont pour effet quasi exclusif une relaxation du
muscle lisse vasculaire artériolaire, leurs autres effets étant pour l’essentiel des
adaptations secondaires à la vasodilatation. On cite comme molécules
appartenant à cette classe pharmacologique:
 L’hydralazine et la dihydralazine
 Le minoxidil dont l’emploi est réservé aux hypertensions réfractaires,
en cas d’échec des polythérapies habituelles
 Alphabloquants
 La prazosine est un vasodilatateur indirect et fut le premier
alphabloquant disponible par voie orale [110]. C’est un alpha-1-bloquant
remarquablement sélectif qui antagonise la noradrénaline par compétition au
niveau de ses récepteurs alpha-1 postsynaptiques périphériques [92].
24
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
La vasodilatation induite par la prazosine est liée à l’inhibition de la
vasoconstriction noradrénergique, sans effet sur la vasoconstriction induite par
l’angiotensine II.
 Urapidil: Comme la prazosine, l’urapidil abaisse la PA via un blocage
des récepteurs alpha-1-postsynaptiques, avec réduction des résistances
périphériques totales sans modification de la fréquence ou du débit cardiaque et
via un effet sur la régulation centrale de la PA.
II.1.7. Les antihypertenseurs centraux
Les antihypertenseurs centraux inhibent le système nerveux sympathique au
niveau central. Il s’agit principalement de l’alphaméthyldopa, de la clonidine, de
la guanfacine, de la rilmenidine, du guanoxabenz et de la moxonidine.
L’importance des effets secondaires de cette classe thérapeutique, notamment
l’hypotension orthostatique chez le sujet âgé, l’absence d’effet cardio ou
néphroprotecteur démontré et le choix thérapeutique offert par les autres classes
thérapeutiques en ont limité les indications.
II.2. Choix des médicaments antihypertenseurs
Le choix de l’antihypertenseur se fait en fonction des recommandations
internationales, du terrain et d’éventuelles pathologies associées et des habitudes
du prescripteur [183].
Dans
l’HTA
essentielle
non
compliquée,
les
cinq
classes
d’antihypertenseurs majeurs (les diurétiques thiazidiques, les bêtabloquants, les
inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les
25
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II) ont montré un
bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire dans les essais cliniques.
Ces cinq classes d’antihypertenseurs peuvent donc être proposées en
première intention dans la prise en charge d’un hypertendu essentiel non
compliqué.
Le choix d’un traitement médicamenteux sera adapté à chaque patient en
fonction:
des indications préférentielles de certaines classes dans des situations
cliniques particulières (en accord avec les études cliniques) ;
de l’efficacité et de la tolérance des médicaments déjà pris par le patient;
des interactions médicamenteuses possibles [199];
de l’existence de comorbidités pouvant justifier ou contre-indiquer
certains antihypertenseurs ;
du coût du traitement et de sa surveillance, en sachant que le diurétique
thiazidique fait partie des classes dont le coût journalier est le plus faible.
26
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
II.3. Stratégie d’adaptation du traitement antihypertenseur
II.3.1. Monothérapie initiale
On débute en général un traitement antihypertenseur par une monothérapie
ou par une plurithérapie faiblement dosée ayant l’indication en première
intention. Pour les monothérapies, l’une des cinq classes pharmacologiques
suivantes est utilisée: les bêtabloquants, les diurétiques, les antagonistes
calciques, les IEC et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II [25].
La monothérapie permet habituellement une normalisation des chiffres
tensionnels chez 50 à 70%des hypertendus.
En cas d’inefficacité totale de la monothérapie initiale, il est recommandé
de l’arrêter et de lui substituer un produit appartenant à une autre classe. C’est la
stratégie de «la monothérapie séquentielle». On débute par un premier
traitement antihypertenseur dont on adapte la posologie. Si il n’y a pas de
normalisation tensionnelle ou d’effet tensionnel satisfaisant après 4 à 6 semaines
de traitement maximal, on passe à un autre médicament appartenant à une autre
classe d’antihypertenseur (figure 1).
On
peut
essayer
ainsi
différentes
classes
pharmacologiques
en
monothérapie avant d’avoir recours à une association. Cette stratégie permet de
n’utiliser qu’une seule molécule et donc de limiter les effets secondaires et
d’accroître l’observance du traitement.
La monothérapie séquentielle est cependant difficile à appliquer chez
l’hypertendu en pratique quotidienne. Le succès de cette approche pour un
27
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
patient donné dépend en effet largement du hasard puisqu’il faut trouver le
produit qui soit à la fois efficace et bien toléré.
Figure 1: Stratégie d’adaptation du traitement antihypertenseur et
fréquence du suivi [267]
28
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
II.3.2. Plurithérapies fixes
Le fait que l’HTA présente de multiples mécanismes a motivé l’apparition
de plurithérapies fixes microdosées. En cas d’efficacité partielle de la
monothérapie initiale, il convient d’adjoindre une molécule d’une autre classe
plutôt que d’augmenter les doses du médicament initial (figure 2). Cette
association d’antihypertenseurs permet de contrôler les chiffres tensionnels de
70 à 90% des patients. Par ailleurs, cette stratégie diminue la survenue de
certains effets secondaires dose-dépendants (trouble de la kaliémie sous
diurétiques, flush et oedème sous antagonistes calciques) [25].
Les associations à privilégier pour leur synergie d’action sont les
suivantes (figure 3):
bêtabloquant + diurétique ;
bêtabloquant + antagoniste calcique ;
IEC + diurétique ;
IEC + antagoniste calcique ;
antagoniste calcique + ARA II;
ARA II + diurétique
Il existe des associations d’antihypertenseurs à doses fixées qui permettent
une
prise
médicamenteuse
unique
contenant
plusieurs
principes
antihypertenseurs.
29
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Figure 2: les associations possibles entre les différentes classes
d’antihypertenseurs (les associations les plus rationnelles sont figurées par des
lignes pleines) [267]
Figure 3: Schéma résumant les associations des classes thérapeutiques
Qui favorisent la baisse tensionnelle [267]
30
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
A l’inverse, certaines associations d’antihypertenseurs sont déconseillées
car elles augmentent le risque d’effets secondaires :
 IEC+diurétique épargneur de potassium en raison du risque accru
d’hyperkaliémie
 bêtabloquant+vérapamil
et bêtabloquant + diltiazem : les deux
associations doivent être évitées en raison du risque accru de troubles
conductifs
 alphabloquant+antagoniste calcique : car cette association présente
risque accru d’hypotension orthostatique.
En cas d’échec de la bithérapie antihypertensive, il convient de rechercher
une cause de la résistance au traitement antihypertenseur (mauvaise observance,
fausse résistance, HTA secondaire, interaction médicamenteuse). Ce n’est
qu’après avoir éliminé ces différentes étiologies qu’une trithérapie peut être
initiée [85, 243].
31
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE III
LE SYSTEME
RENINE-ANGIOTENSINE
32
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I. SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
I.1. Introduction
Le système rénine-angiotensine, l’un des principaux complexes de
régulation de la pression sanguine, est distribué entre le sang circulant et
l’espace péricellulaire de l’interstium tissulaire. Il participe en physiologie et en
pathologie de la régulation de la vasomotricité et du remodelage tissulaire dans
le système cardiovasculaire. Dans le cadre de ces effets, le système rénineangiotensine tissulaire agit sur les cellules musculaires lisses vasculaires et les
fibroblastes, tandis que le système rénine-angiotensine plasmatique a pour cibles
les cellules endothéliales et les leucocytes circulants [32].
Le
système
rénine-angiotensine-aldostérone
gouverne
l’homéostasie
hydrosodée dans l’organisme. Il s’agit d’une cascade enzymatique dont le seul
précurseur connu est l’angiotensinogène et qui aboutit à la synthèse d’un
octapeptide vasoactif, l’angiotensine II [153].
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est un superbe
exemple de l’application en clinique humaine des données de la recherche
fondamentale. La découverte et l’utilisation des inhibiteurs du système rénineangiotensine, qu’il s’agisse d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (ECA), de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou
actuellement d’inhibiteurs de la rénine illustrent bien ce que l’on appelle
aujourd’hui «la recherche translationnelle» [53].
33
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I.2. Les composants du système rénine-angiotensine
I.2.1. Angiotensinogène [153]
L’angiotensinogène est le substrat unique et spécifique de la rénine [246]. Il
s’agit d’une glycoprotéine de 60 kDa constituée de 452 acides aminés dont les
dix acides aminés de l’Ang I comportant le site d’hydrolyse par la rénine à
l’extrémité N-terminale et les 442 acides aminés du des-Ang I-angiotensinogène
porteur d’un site de clivage C-terminal [48].
L’angiotensinogène est un peptide sécrété par les hépatocytes de façon
constitutive et n’est donc pas, contrairement à la rénine, stocké dans des
granules de sécrétion. Une hépatectomie totale entraîne une chute du taux
d’angiotensinogène plasmatique [242]. Les sujets porteurs d’une cirrhose
hépatique ou d’une anastomose portocave ont un taux d’angiotensinogène
plasmatique bas et une pression artérielle diminuée.
La sécrétion hépatique de l’angiotensinogène est finement régulée de façon
transcriptionnelle et/ou post-transcriptionnelle par les stéroïdes, l’Ang II et les
cytokines.
La concentration d’angiotensinogène plasmatique est élevée dans les
hypercorticismes, pendant la grossesse, sous contraception orale œstrogénique et
lors de l’inflammation. Elle est abaissée lors d’une surrénalectomie, d’une
thyroïdectomie et d’un traitement inhibiteur de l’ECA [69, 68, 61]. Pendant la
grossesse, l’angiotensinogène plasmatique augmente d’un facteur 4 à 6
parallèlement à l’élévation croissante du taux d’estrogènes [130] et une forme
particulière d’angiotensinogène dite de «haut poids moléculaire» est sécrétée.
34
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I.2.2. Rénine
 Propriétés biochimiques et régulation
La rénine est une aspartylprotéase sécrétée par les cellules myoépithéliales
de l’appareil juxta-glomérulaire rénal [151]. Ce sont des cellules musculaires
lisses ayant subi une métaplasie endocrine et situées à l’extrémité de la paroi de
l’artériole efférente.
La rénine est une glycoprotéine dont le poids moléculaire est de 40 kDa
environ et qui comprend deux sous unités de 20 et 25 kDa [96]. Elle est
principalement sécrétée sous forme de prorénine inactive (90 %) et peu sous
forme de rénine active (10 %). L’enzyme de maturation n’est pas encore
clairement connue bien que plusieurs candidats soient discutés dans la littérature
[176,228]. L’activation se fait exclusivement dans les granules de sécrétion et la
rénine est libérée dans la circulation après stimulation [80].
La concentration de rénine est le facteur limitant de la cascade enzymatique
du système rénine-angiotensine et sa sécrétion est régulée de façon très fine et
rapide, la régulation du taux d’angiotensinogène étant un mécanisme beaucoup
plus lent [126]. La concentration physiologique de rénine est de l’ordre de la
picomole, mais peut varier de 10 à 1 000 fois.
Quatre mécanismes principaux sont impliqués dans la régulation de la
synthèse et de la sécrétion de rénine :
La stimulation des barorécepteurs situés dans la paroi de l’artériole
afférente du glomérule ; la sécrétion de rénine est stimulée par une baisse
de la pression de perfusion et vice-versa;
35
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’innervation sympathique avec une stimulation par les agonistes bêtaadrénergiques et une diminution de la sécrétion lors de l’utilisation de bêtabloquants ;
Le rétrocontrôle négatif exercé par l’Ang II, par action directe, sur les
récepteurs AT1 et AT2 situés au niveau des cellules de l’appareil juxtaglomérulaire ;
Enfin, le signal paracrine généré par le débit urinaire du chlorure de
sodium dans le tube distal en regard de la macula densa: la baisse de ce
débit aboutit à une diminution de la réabsorption du chlore par les cellules
juxta-glomérulaires stimulant la sécrétion de rénine et inversement.
 Rôles de la rénine
La rénine a longtemps été considérée comme une enzyme ayant pour seul
rôle la génération d’Ang I avec une action du SRA essentiellement médiée par la
fixation de l’Ang II à ses récepteurs. Plus récemment, on a montré que la rénine
avait des effets cellulaires indépendants de la génération d’Ang II [188].
C’est en partant de ce constat qu’on est parvenue à mettre en évidence un
récepteur de la rénine sur des cellules mésangiales humaines en culture [188]
puis à le cloner [189]. Ce récepteur est une protéine de 350 acides aminés, avec
un unique domaine transmembranaire, et n’a pas d’homologie de structure avec
d’autres familles de récepteur connues ; c’est le premier récepteur d’une
aspartylprotéase décrit. Il lie de façon spécifique la rénine et la prorénine et cette
liaison entraîne:
36
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’augmentation d’un facteur quatre de l’efficacité de la conversion de
l’angiotensinogène en Ang I lorsque la rénine est liée à la membrane (par
rapport à la rénine non liée) ;
L’activation intracellulaire de la voie des MAP-kinases mitogènes,
indépendamment de la génération et de l’action de l’Ang II.
Ce récepteur a une expression élevée au niveau cardiaque, cérébral,
oculaire et placentaire, et faible au niveau rénal et hépatique. Des techniques
d’immunofluorescence ont permis de le localiser plus précisément au niveau du
mésangium glomérulaire, de l’endothélium de l’artère rénale et des artères
coronaires [190].
Ce récepteur pourrait avoir une implication physiologique importante : un
rôle fonctionnel de la prorénine indépendant de l’Ang II pourrait expliquer
l’efficacité des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans la prévention de
la néovascularisation rétinienne chez l’animal [182], et chez l’homme dans la
correction de l’hypertrophie myocardique et aortique et la prévention de la
néphroangiosclérose indépendamment du niveau tensionnel [190].L’inhibition
de ce récepteur pourrait représenter une nouvelle perspective thérapeutique
[182].
I.2.3. Angiotensine I
L’Ang I est un décapeptide dépourvu d’activité biologique propre mais il
est clivé par l’enzyme de conversion pour former un octapeptide actif qui est
l’Ang II. Il est également dégradé en desaspartyl-angiotensine I par une
aminopeptidase et en angiotensine par une endopeptidase [178].
37
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I.2.4. Enzyme de conversion
 Définition et propriétés
L’enzyme de conversion, ou kininase II (ECA) est une ectoenzyme
membranaire de 180 kDa qui existe sous deux formes [21]: l’une soluble dans le
plasma, le liquide céphalorachidien (LCR) et de nombreux fluides
physiologiques et l’autre ancrée à la membrane plasmique de différents types de
cellules
(cellules
endothéliales,
cellules
épithéliales
et
cellules
neuroépithéliales). C’est la forme tissulaire qui joue un rôle prépondérant dans la
conversion d’Ang I en Ang II
L’ECA possède deux sites catalytiques distincts appelés site N-terminal et
C-terminal. Ces deux sites ont certaines propriétés communes et quelques
propriétés distinctes. Les deux sites catalysent le clivage de l’angiotensine I et
de la bradykinine avec une efficacité identique. Le domaine N-terminal clive de
manière physiologique l’angiotensine 1-7 [58] et le peptide hémorégulateur ACSDKP [17, 218]. Le substrat physiologique du site C-terminal n’est pas connu.
 Rôles de l’enzyme de conversion
L’enzyme de conversion (ECA) est une métalloprotéase à zinc qui possède
deux domaines amino et carboxyterminaux avec chacun son site actif
(dipeptidyl-carboxypeptidase) [274].
Elle a de multiples substrats, en dehors de l’Ang I, elle est capable de
dégrader la bradykinine (BK), peptide vasodilatateur, en un métabolite inactif
(BK1-7) mais aussi le tétrapeptide N-Acétyl-Séryl-Aspartyl-Lysyl-Proline (AC38
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
SDKP) impliqué dans le contrôle de la prolifération des cellules souches
hématopoïétiques [17].
L’ECA augmente donc la production d’un vasoconstricteur puissant, l’Ang
II, en dégradant parallèlement un vasodilatateur potentiel, la BK.
 ECA-2
Un homologue humain de l’ECA a récemment été décrit [251]. L’ECA-2
est également une métalloprotéase à zinc de 805 acides aminés ayant une
homologie de structure significative avec l’ECA [151]. Contrairement à l’ECA,
elle a une fonction carboxypeptidase et dipeptidyl-carboxypeptidase, ce qui
aboutit à l’hydrolyse de l’Ang I en Ang 1-9 et de l’Ang II en Ang 1-7 ainsi qu’à
la dégradation de la BK. En revanche, l’ECA-2 est incapable de convertir l’Ang
I en Ang II et son activité enzymatique n’est pas bloquée par les inhibiteurs de
l’ECA.
L’ECA-2 est donc un inhibiteur de la formation de l’Ang II en stimulant
des voies alternatives de dégradation de l’Ang I. Cette enzyme a été localisée au
niveau de la membrane des cardiomyocytes, des cellules de l’endothélium et du
tubule rénal ainsi qu’au niveau du testicule.
La mutation du gène de l’ECA-2 n’a pas de conséquence sur le plan
tensionnel mais entraîne une augmentation de la concentration d’Ang II et une
anomalie de la contractilité cardiaque [55]. Cette enzyme est donc en partie un
contre-régulateur physiologique de l’ECA
39
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I.2.4. Angiotensine II
 Définition et effets biologiques
L’angiotensine II est un octapeptide généré par clivage de l’angiotensine I
(décapeptide inactif) sous l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
(figure 4).
Figure 4 : Schéma illustrant la cascade enzymatique du SRA qui aboutit à la
formation de l’octapeptide active (angiotensine II) [153]
Les principaux effets biologiques de l’angiotensine II sont [153] :
 Des effets vasculaires: L’Ang II exerce une action vasopressive et
trophique sur les cellules musculaires lisses des parois du système
cardiovasculaire. Sur le plan vasculaire, on peut distinguer les effets
40
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
immédiats de l’Ang II sur l’hémodynamique et les effets tardifs sur la
synthèse des constituants de la paroi artérielle [81];
 Des effets surrénaliens: l’Ang II stimule la production d’aldostérone par
les cellules de la zone glomérulée du cortex surrénal ;
 Des effets rénaux: l’Ang II intervient dans la régulation du débit sanguin
rénal et de la filtration glomérulaire par une action vasoconstrictrice des
artérioles efférente et afférente glomérulaires, dans la réabsorption tubulaire
de sodium (soit directement dans le tube proximal en activant l’échangeur
Na/H, soit indirectement dans le canal collecteur en stimulant la sécrétion
surrénale de l’aldostérone) et dans la régulation de la sécrétion de rénine au
niveau de l’appareil juxta-glomérulaire ;
 Des effets cérébraux: à ce niveau, l’Ang II agit par la stimulation de la
soif en activant la sécrétion de vasopressine et par la régulation centrale de
la pression artérielle ;
 Des effets sur le système nerveux sympathique: l’Ang II stimule la
libération de noradrénaline ;
 Des effets tissulaires: l’Ang II possède une action trophique et
hyperplasique.
En effet, l’Ang II a une action rapide qui vise à contrebalancer une baisse
de pression artérielle et/ou de volémie alors qu’à long terme elle a une action sur
le remodelage vasculaire en favorisant l’hypertrophie des cellules musculaires
lisses et la production de matrice extracellulaire. Ces effets trophiques associés à
son action vasoconstrictrice aboutissent à une diminution de la compliance des
artères élastiques et à une élévation des résistances périphériques.
41
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’Ang II a un effet endocrine sur sa propre sécrétion en exerçant un feedback négatif rapide sur la sécrétion de rénine et un feed-back positif sur la
synthèse hépatique d’angiotensinogène [126]. Alors que les demi-vies
plasmatiques de la rénine et de l’angiotensinogène sont assez longues, l’Ang II
est dégradée en quelques secondes par des peptidases en plusieurs métabolites
actifs: l’Ang III qui agit sur les mêmes récepteurs que l’Ang II, l’Ang IV et
l’Ang 1-7 qui possèdent leurs propres récepteurs avec des effets distincts.
 Voies de formation de l’angiotensine II
L’enzyme de conversion (ECA) n’est pas la seule enzyme capable de
transformer l’angiotensine I en angiotensine II, et une partie de cette synthèse
peut être conservée malgré l’inhibition totale de l’ECA.
Ainsi, un groupe d’enzymes tissulaires présent au niveau aortique et
dénommé CAGE (Chymostatin sensitive Angiotensin II Generating Enzyme), et
la chymase (une enzyme présente chez l’homme au niveau du cœur et des
vaisseaux) peuvent réaliser cette transformation. L’affinité de la chymase pour
l’angiotensine I est nettement supérieure à celle de l’ECA. Elle serait
responsable de 75% de la production intracardiaque d’angiotensine II chez
l’homme [259, 258].
D’autres enzymes tissulaires (t-PA, cathepsine G et tonine) transforment
directement l’angiotensinogène en angiotensine II [82].
 Récepteurs de l’angiotensine II:
Les effets de l’Ang II sont médiés par des récepteurs membranaires faisant
partie de la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés
42
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
aux protéines G. Deux gènes codant pour deux récepteurs à l’Ang II dont la
pharmacologie est différente ont été clonés chez l’homme [153].
Les récepteurs AT1
Le récepteur AT1 est une chaîne polypeptidique de 359 acides aminés
contenant sept segments hydrophobes intramembranaires connectés par trois
boucles intra et extracellulaires. Le gène codant pour ce récepteur est exprimé
dans les vaisseaux (cellules musculaires lisses), les reins, les surrénales, le cœur,
le cerveau et l’hypophyse.
L’activation du récepteur AT1 par l’Ang II est responsable de la plupart des
actions visant à augmenter la pression artérielle (vasoconstriction, prolifération
cellulaire, croissance tissulaire, réabsorption rénale de sodium, stimulation du
système nerveux sympathique, sécrétion de l’aldostérone...) [45].
Les récepteurs AT2:
Le récepteur AT2 est une chaîne polypeptidique de 363 acides aminés à sept
domaines transmembranaires, couplé à une protéine G, qui a seulement 34 %
d’homologie avec le récepteur AT1. Il est fortement exprimé durant le
développement fœtal dans les tissus mésenchymateux. Chez l’adulte, son
expression est réduite mais persiste à un faible taux au niveau de l’endothélium
vasculaire, du cœur et du rein [47].
Le mécanisme d’action principal du récepteur AT2 est médié par la
libération de BK avec pour conséquence la génération de monoxyde d’azote
(NO) et GMPc [231, 232].Cette action a pour conséquences une vasodilatation,
43
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
une inhibition de la prolifération cellulaire et possiblement une augmentation de
la natriurèse [44].Son action s’oppose donc à celle du récepteur AT1.
Les récepteurs non AT1 non AT2
Ils ont été décrits dans les tissus cancéreux et les fibroblastes cardiaques.
Leur nature et leur rôle restent à préciser.
I.2.6. Aldostérone
L’aldostérone est une hormone minéralocorticoïde sécrétée par la zone
glomérulée du cortex surrénal. Contrairement à la rénine et aux angiotensines
(qui sont des protéines et des peptides), l’aldostérone est un stéroïde synthétisé à
partir du cholestérol par une série de réactions comprenant plusieurs étapes
faisant intervenir différentes enzymes [153].
La sécrétion d’aldostérone est essentiellement régulée par l’Ang II et le
potassium extracellulaire. Physiologiquement, les concentrations d’aldostérone
et de rénine sont étroitement corrélées. L’Ang II stimule la biosynthèse de
l’aldostérone par un effet sur les enzymes stéroïdogènes lors de sa liaison à son
récepteur AT1 situé à la surface des cellules de la zone glomérulée.
L’aldostérone a un rôle central dans la régulation de la volémie et son
implication est importante dans certaines formes d’HTA et d’insuffisance
cardiaque [206]. Son action principale est la régulation du transport
transépithélial du sodium (réabsorption de sodium, excrétion de potassium) dans
le tubule collecteur cortical du rein mais aussi dans d’autres organes comme la
parotide ou le côlon. Par ailleurs, l’aldostérone a également des effets rapides,
non génomiques qui ont été mis en évidence dans plusieurs types cellulaires
44
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
notamment les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses vasculaires et les
cellules du muscle strié squelettique [95].
I.3. Compartimentation du système rénine-angiotensine [179]
Le système rénine-angiotensine a été décrit comme un système endocrine
par H. Goldblatt en 1934 [104]. La rénine active est synthétisée et stockée par
les cellules myoépithélioïdes de l’artériole afférente du glomérule rénal. Sa
sécrétion est contrôlée par divers stimuli diminuant la concentration du calcium
libre dans la cellule myoépithélioïde (stimulation β-adrénergique, baisse de la
tension pariétale dans l’artériole et diminution de la réabsorption du sodium et
du chlore par le cotransport Na-K-2Cl de la macula densa). Inversement,
l’augmentation du NaCl dans la macula densa et de l’angiotensine II freine la
sécrétion de rénine en augmentant la concentration du calcium libre dans les
cellules myoépithélioïdes.
La rénine active sécrétée diffuse dans les compartiments plasmatique,
lymphatique et interstitiel, de même que son substrat, l’angiotensinogène,
synthétisé et sécrété par le foie (il est également probable que de faibles
quantités d’angiotensinogène soient directement synthétisées au niveau de la
paroi artérielle). A l’opposé, les peptides dérivés de l’angiotensinogène
(angiotensines I et II) n’agissent vraisemblablement que dans le compartiment
dans lequel ils ont été produits.
Un point important est que si la rénine active diffuse librement dans le
plasma, elle s’adsorbe dans les tissus, en particulier dans la paroi artérielle.
45
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Dans le compartiment interstitiel, les résidus mannose-6 phosphate
retiennent la rénine par des liaisons électrostatiques de faible affinité [263]
conduisant à un enrichissement en rénine et en angiotensine du milieu interstitiel
par rapport au plasma [60]. Un récepteur membranaire ayant une forte affinité
pour la prorénine et la rénine active [189] a récemment été mis en évidence. Son
implication physiologique et physiopathologique doit encore être précisée [54].
I.4. SRA et remodelage vasculaire
L’activation du système rénine-angiotensine in vivo peut être étudiée de
deux façons: soit en analysant les effets de l’activation du système sur la
structure vasculaire, soit en étudiant les conséquences de l’inhibition de
l’angiotensine II dans des modèles ne dépendant pas directement de l’activation
du système rénine-angiotensine. Dans tous les cas, il est toujours difficile de
séparer complètement la réponse fonctionnelle sur la pression artérielle de la
réponse structurale sur la paroi des vaisseaux [179].
Classiquement, la production d’angiotensine II conduit à une hypertension
artérielle et à une hypertrophie de la paroi artérielle. Cette dernière
s’accompagne d’une augmentation de la synthèse de matrice extracellulaire et de
la sécrétion plasmatique d’antiprotéases [34].
L’hypertension, en augmentant la «tenségrité» (tension interne réglée par la
conformation du cytosquelette) des cellules musculaires lisses liée à leur
adhérence à la matrice extracellulaire, s’ajoute ici aux effets directs de
l’angiotensine II sur la trophicité des cellules vasculaires. Inversement, lorsque
l’hypertension artérielle n’est pas directement liée à l’activation du système
46
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
rénine-angiotensine, comme chez le rat spontanément hypertendu ou dans le
modèle d’intoxication à la nitroarginine (suppression de la production
endothéliale de monoxyde d’azote (NO), au potentiel vasodilatateur), le blocage
du système rénine-angiotensine entraîne une baisse importante de la pression
artérielle et de la trophicité de la paroi artérielle [124].
47
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I.5. Rôle du SRA dans la pathogenèse de l’hypertension [9]
Enzymes
autres
que la
rénine
Angiotensinogène
Bradykinine
Rénine
Angiotensine I
Enzymes
autres
que
l’ECA
ECA
Fragments de
Kinine inactifs
Vasoconstriction
directe
Activité
noradrénergique
périphérique
Activité sympathique
du SNC
Libération de
catécholamines
surrénale
Angiotensine II
Résorption
sodique
Libération
d’aldostérone
Flux sanguin
rénal
Volume sanguin
Vasoconstriction
Prolifération des
cellules du muscle
lisse
Remodelage
cardiaque et
vasculaire
Tension artérielle
Figure 5 : Schéma illustrant le rôle des composants du SRA dans la
pathogenèse de l’HTA
48
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
II. BLOCAGE DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE [223]
Le blocage du SRAA, au niveau systémique et local, joue un rôle protecteur
dans certaines pathologies cardiaques ou rénales [240]. Le blocage du SRAA
exercerait des effets pléiotropes dont certains sont encore méconnus mais
pourraient contribuer aux effets thérapeutiques et ouvrir de nouvelles
perspectives à l’avenir [46].
L’inhibition du SRAA occupe désormais une place privilégiée dans le
traitement de l’hypertension artérielle [276,144], de la décompensation
cardiaque [52,135], de la protection post-infarctus [52,116] et de la néphropathie
avec microalbuminurie ou protéinurie, notamment la néphropathie diabétique
[273,115]. La présence d’un diabète sucré représente une condition clinique qui
oriente volontiers le choix thérapeutique vers un bloqueur du SRAA de façon à
tirer profit de ses effets bénéfiques à la fois vasculaires, cellulaires et
métaboliques [248]. Une amélioration a été démontrée, non seulement en ce qui
concerne les critères d’évaluation intermédiaire, mais aussi les événements
cliniques, y compris la mortalité [223].
Il existe plusieurs possibilités pharmacologiques pour obtenir un blocage du
SRAA (figure 6).
49
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Figure 6 : Illustration du système rénine-angiotensine-aldostérone et des
sites d’action des différentes approches pharmacologiques pour bloquer le
système [223]
Les bêta-bloquants inhibent certes partiellement la sécrétion de rénine [28],
mais de façon insuffisante pour être considérés comme de vrais antagonistes du
SRAA. Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone (spironolactone,
éplérénone) ne peuvent pas, non plus, être considérés comme des inhibiteurs du
SRAA à part entière puisqu’ils ne bloquent que les effets minéralocorticoïdes de
l’aldostérone, mais n’interfèrent en rien avec les effets vasoconstricteurs et
cellulaires de l’Ang II.
50
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Les effets de l’Ang II peuvent être bloqués par un IEC [63], par un
antagoniste des récepteurs AT1 (ARA) [63, 39] et/ou par un inhibiteur direct de
la rénine comme l’aliskiren [213].
51
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
PARTIE II:
Les inhibiteurs du système
rénine-angiotensine
52
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE I
LES INHIBITEURS DE L’ENZYME
DE CONVERSION DE
L’ANGIOTENSINE (IECA)
53
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I. HISTORIQUE
La découverte des IEC trouve sa source dans les années soixante lorsqu’un
pharmacologue brésilien nommé FIERRERA a montré qu’un extrait de venin de
la vipère BOTHROPS JARARACA était capable de potentialiser les effets
biologiques de la bradykinine qui est une substance vasodilatatrice, par
inhibition de sa dégradation [223, 4].
En 1966, il a été montré que ce facteur potentialisateur de la bradykinine
était capable d’inhiber une enzyme décrite comme une carboxypeptidase et
appelée kininase II. En 1968, VANE remarqua que la kininase et l’enzyme de
conversion avaient le même mécanisme d’action et constituaient le même
enzyme.
Au début des années 70, deux types d’inhibiteurs du système rénineangiotensine ont été utilisés dans le cadre d’études expérimentales puis en
investigations physiologiques chez l’Homme ; il s’agit de la «saralazine» qui est
une substance antagoniste compétitive de l’angiotensine II au niveau de ses
récepteurs, et du teprotide qui est un inhibiteur peptidique de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine [178].
Le teprotide n’est malheureusement utilisable que par voie veineuse ; ce qui
limitait son utilisation à long cours. Ainsi s’ouvrait de nouvelles perspectives de
recherche pour aboutir à la naissance de la première molécule de cette classe
thérapeutique en 1970.
54
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’inhibition de l’enzyme de conversion n’a pu être utilisée au long cours
qu’après l’avènement du captopril et de l’enalapril dont l’utilisation a
considérablement augmenté vers la fin des années 70 ; ainsi et dans l’espace de
5 ans, plus d’un million de malades ont été traités par les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion dont environ 70% pour une hypertension artérielle et
30% pour une insuffisance cardiaque ; il est à signaler que cette utilisation a été
limitée aux hypertensions artérielles et insuffisances cardiaques thérapeuticorésistantes. Actuellement, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont à
l’étude dans le traitement des stades précoces de l’insuffisance cardiaque et dans
le traitement des cardiopathies ischémiques [83, 249].
II. CLASSIFICATION ET STRUCTURE CHILIQUE:
II.1. Classification:
La classification des différents inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut
se concevoir :
II.1.1. Selon leur structure chimique (tableau n°1): actuellement, on
distingue trois classes chimiques d’IEC [178, 4]:
55
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Tableau I: Classification des IEC selon leur structure chimique [249]
Classification par structure chimique
IEC
possédant
fonction
DCI
une IEC possédant une
Captopril
sulfhydryle fonction sulfhydryle libre
Fentiapril
libre ou masquée
IEC possédant une
Pivopril,
fonction sulfhydryle
Alacepril,
masquée
Zofénopril
Des IEC non soufrés IEC non soufrés possédant Enalapril, Périndopril,
comportant un radical
une fonction acide et une Ramipril, Cilazapril
carboxyl
fonction ester
Spirapril, Quinapril
Indolapril, Pentopril
Trandolapril,
IEC non soufrés possédant Lisinopril, Acide
deux fonctions acides
enalaprilique, Acide
périndoprilique
IEC possédant un radical phosphinyle
osinopril
56
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
II.1.2. Classification des IEC selon qu’ils soient directement actifs ou
qu’ils soient des «prodrogues»:
Tableau II: Classification des IEC selon qu’ils se comportent comme des
prodrogues [4]
Classes des IEC
IEC directement actifs et ayant un groupement
DCI
Captopril
thiol
IEC «prodrogue» avec groupement thiol
Alacepril
IEC directement actifs et sans groupement thiol
Lisinopril
IEC «prodrogue» sans groupement thiol
Enalapril
Périndopril
Ramipril
Cilazapril
Quinapril
Pentopril
Fosinopril
Delapril
57
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
II.2. Structure chimique:
Tableau III: Structure chimique des principaux inhibiteurs de l’enzyme de
conversion [93]
DCI
Formule développée
Captopril
Enalapril maleate
58
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Ramipril
59
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
DCI
Formule développée
Lisinopril
Quinapril
hydrochloride
Périndopril
60
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
DCI
Formule développée
Cilazapril
Fosinopril
Trandolapril
61
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
DCI
Formule développée
Spirapril
Alacepril
Zofénopril calcium
62
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES:
Les propriétés pharmacocinétiques des principaux IEC sont résumées dans
le tableau I.
Le captopril se distingue par sa demi-vie courte [31]. Tous les autres IEC
(molécules actives) possèdent une demi vie supérieure à 12 heures, compatible
avec l’administration mono-quotidienne. Il est à noter que deux molécules, le
quinapril et le ramipril, ont des pharmacocinétiques complexes bi ou
triphasiques.
La voie d’élimination est rénale dans la majorité des cas. Pour cette raison,
les posologies d’IEC doivent toujours être diminuées en cas d’insuffisance
rénale. Seuls le trandolapril et le fosinopril sont significativement éliminés par le
foie.
La majorité des IEC est administrée en tant que prodrogues. Ces
prodrogues restent inactives en l’absence d’estérification par le foie. L’avantage
des prodrogues par rapport aux molécules actives est essentiellement une
meilleure biodisponibilité.
L’ECA est présente dans le plasma et dans les tissus. Les IEC diffèrent
quant à leur affinité pour l’enzyme liée aux tissus. La liaison de différents IEC
avec les tissus a été étudiée sur des homogénats de cœur [86] Le classement par
ordre décroissant d’affinité est:
63
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Quinaprilat = bénazaprilat > perindoprilat > lisinoprilat > fosinoprilat
Plusieurs auteurs ont montré que cette affinité pour l’ECA tissulaire était
mieux corrélée avec le pouvoir antihypertenseur que l’inhibition de l’ECA
circulante [220]. Cependant, la signification clinique de ces résultats reste
incertaine (tableau IV).
64
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Enalapril
lisinopril
bénazepril
quinapril
ramipril
trandolapril
3
oui
phosphinyle
fosinopril
Tableau IV : Caractéristiques pharmacocinétiques comparées des différents inhibiteurs de
captopril
carboxyle
l’enzyme de conversion (IEC) d’après [35].
DCI
carboxyle
oui
carboxyle
oui
4-10
carboxyle
oui
3
carboxyle
oui
2
carboxyle
non
1-2
sulfhydryle
oui
2-8
non
2-8
15-24
36
12
Triphasique
terminal
0,7-0,9
1,9-2,5, 25
4, 9-18,>50
Foie-rein
1,25-20
Rein-foie
10-11
5-80
50-60
70
rein
12
rein
5-80
>60
10-80
11
rein
5-40
>37
terminal
rein
2,5-40
6-60
rein
6,25-300
60
rein
75-91
1-8
1,7
Zinc ligand
Prodrogue
Tmax molécule
active (h)
T½
molécule
active (h)
Voie
d’élimination
Dosage (mg)
Indice de
biodisponibilité
(%)
65
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IV. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES
IV.1. Mode d’action
IV.1.1. Blocage de l’enzyme de conversion
L’enzyme de conversion de l’angiotensine permet la transformation de
l’angiotensine
I
inactive
en
angiotensine
II
substance
puissamment
vasoconstrictrice et antinatriurétique par son effet stimulant sur la sécrétion
d’aldostérone par la corticosurrénale.
Les inhibiteurs de cet enzyme empêchent la formation de l’angiotensine II
et s’opposent ainsi à son effet vasoconstricteur et antinatriurétique [223]. Ils
inhibent l’augmentation, induite par l’angiotensine II, de la libération de
noradrénaline (effet présynaptique), et l’effet de stimulation de la croissance
cellulaire et de la production de collagène par les fibroblastes. Les IEC inhibent
en parallèle la dégradation de la bradykinine ce qui va favoriser ses effets
tissulaires locaux de vasodilatation par stimulation de la production de
monoxyde d’azote (NO) et de prostaglandines vasodilatatrices.
Ceci se traduit par une diminution de la pression sanguine et une
augmentation de la natriurèse avec une suppression de l’action facilitatrice
exercée par l’angiotensine sur les récepteurs sympathiques. Ce qui pourrait
expliquer l’absence de la tachycardie réflexe secondaire à l’hypotension
provoquée par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion [178,122].
Tous les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont la même cible [12,62]:
c’est le site catalytique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui
66
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
comporte un ion zinc et un résidu arginine qu’il s’agit de masquer pour
empêcher la conversion de l’angiotensine I [62].
Le blocage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est compétitif. Il
est donc réversible et influencé par la quantité de substrat disponible. La durée
de liaison à cette enzyme conditionne la durée d’action des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion plus que leur temps de séjour plasmatique. On considère
qu’il faut bloquer environ 90 % des molécules d’enzyme de conversion de
l’angiotensine pour obtenir un effet cliniquement significatif (baisse de pression
artérielle chez l’hypertendu par exemple). Le rôle d’un blocage de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine tissulaire n’est pas clairement établi pour l’instant.
Biologiquement, l’inhibition de l’enzyme de conversion est marquée par
une diminution de l’activité de l’ECA plasmatique, des taux de l’angiotensine II
et d’aldostérone et une augmentation importante de l’activité rénine plasmatique
(ARP) et de la concentration de l’angiotensine I par levée du rétrocontrôle
négatif exercé par l’Ang II [4].
IV.1.2. Sites d’interaction et spécificité d’action des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont spécifiques et ne bloquent
que peu ou pas du tout les autres protéases. Le pouvoir inhibiteur du captopril
est cinq mille fois supérieur vis-à-vis de l’enzyme de conversion que vis-à-vis
des autres protéases comme la trypsine ou la chymotrypsine.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion contenant un groupement
sulfhydryle peuvent interagir avec des substances comme les protéines et le
67
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
glutathion pour former des complexes réversibles et constituer ainsi une réserve.
Ce groupement sulfhydryle est rendu responsable d’une certaine instabilité en ce
qui concerne la liaison ; «inhibiteur de l’enzyme de conversion–enzyme de
conversion».
IV.1.3. Facteurs pouvant influencer l’intensité et la durée des
effets obtenus avec les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion
 La dose administrée
L’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme de conversion augmente
parallèlement à l’augmentation de la dose administrée jusqu’à l’atteinte d’un
plateau pour lequel l’effet obtenu est maximal et au-delà duquel l’élévation des
doses administrées ne fait que prolonger l’effet obtenu sans en augmenter
l’amplitude [249,94].
 Le niveau de l’activité de la rénine plasmatique
Plusieurs études ont montré que les effets obtenus avec les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion dépendent du niveau initial de l’activité de la rénine
plasmatique. Plus cette activité est élevée plus les effets obtenus sont importants.
Ceci pourrait expliquer la survenue d’hypotension brutale chez certains patients
à activité rénine plasmatique élevée [38,100].
 La race
Pour la même dose administrée, les effets obtenus sont variables selon la
race du patient.
68
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IV.2. Effets pharmacologiques des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion
IV.2.1. Effets hormonaux
 Sur le système rénine-angiotensine-aldostérone
A court terme, l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion
met en jeu l’ensemble des régulations du système rénine-angiotensine:
Une diminution des concentrations circulantes en angiotensine II
estimée à environ 50 % provoque une augmentation de la concentration
d’angiotensine I qui n’est plus transformée. Cette angiotensine I accumulée peut
donner lieu à la production, d’une part, d’Ang1-7 vasodilatateur et, d’autre part,
d’angiotensine II (produite sous l’action des systèmes enzymatiques alternatives:
chymases et CAGE).
Une diminution de la synthèse de l’aldostérone accompagnée
parallèlement d’une accumulation de potassium. La sécrétion de l’aldostérone
est toutefois en partie stimulée par le taux de potassium, ce qui évite une
élévation dangereuse de la kaliémie, au moins lorsque la fonction rénale est
normale.
Une élévation de l’activité rénine plasmatique chez le sujet sain, et chez
l’insuffisant cardiaque, du fait de la mise en jeu du feed back négatif que
provoque la baisse d’angiotensine II [226, 62].
69
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Sur le système kallicréine-kinine:
Une partie de l’action antihypertensive des IEC pourrait s’expliquer par
l’inhibition de la dégradation de la bradykinine, substance douée de propriétés
vasodilatatrices. L’augmentation du taux de bradykinine pourrait agir sur la
production de prostaglandines vasodilatatrices (PGI2 et PGE2), complétant ainsi
l’action des IEC au niveau de la fibre musculaire lisse vasculaire et au niveau
rénal. L’augmentation du taux de bradykinine est responsable d’un effet
secondaire validant qui est la toux [4,226].
 Sur les catécholamines circulantes:
La diminution des catécholamines circulantes induite par les IEC s’explique
au moins en partie par une action périphérique: l’angiotensine II, par
l’intermédiaire de récepteurs présynaptiques à l’angiotensine, favorise la
libération de noradrénaline au niveau des terminaisons sympathiques, elle
possède également une action sur la libération des catécholamines à partir de la
médullosurrénale ainsi qu’une action facilitatrice au niveau des transmissions
ganglionnaires [226].
 Sur l’hormone anti-diurétique (ADH):
Les IEC entraînent une diminution des taux plasmatiques d’ADH chez
l’hypertendu sévère et l’insuffisant cardiaque [29, 148].
70
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IV.2.2. Effets cardiovasculaires:
 Effets hémodynamiques:
Les IEC diminuent les résistances vasculaires systémiques, sans
accélération de la fréquence cardiaque, en administration aiguë et en
administration chronique. Il ne semble pas exister d’échappement thérapeutique
ni de tachyphylaxie [31].
Au niveau vasculaire, les IEC engendrent essentiellement une baisse de la
pression artérielle systémique, dont le principal facteur responsable est la chute
de production d’angiotensine II plasmatique et tissulaire, ce qui limite la
vasoconstriction artériolaire, malgré l’élévation par rétrocontrôle négatif de la
rénine. La chute de la pression artérielle est à la fois systolique et diastolique.
L’effet sur la PAS est plus marqué du fait d’un effet vasodilatateur non
homogène prédominant au niveau des territoires musculaires et affectant à la
fois les artérioles et les gros troncs artériels, dont la compliance est améliorée
[226].
 Chez le sujet sain, en régime normosodé, la baisse de la pression
artérielle reste modeste, accompagnée d’une diminution discrète des résistances
périphériques totales et d’une augmentation minime du débit cardiaque [4].
 Chez le sujet hypertendu: la diminution des résistances périphériques
totales est plus nette et s’accompagne d’une chute de la pression artérielle à la
fois systolique et diastolique. Les IEC dans l’HTA ont peu d’effet sur le débit
cardiaque et la fraction d’éjection, mais ils réduisent la masse myocardique et
améliorent les indices de relaxation myocardique [159].
71
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Chez l’insuffisant cardiaque: les IEC provoquent une vasodilatation à la
fois artérielle et veineuse responsable d’une diminution de la post-charge, mais
aussi de la pré-charge. La chute de la pression artérielle est habituellement peu
importante, et s’accompagne d’une augmentation nette du volume d’éjection
systolique et du débit cardiaque et d’une chute de la pression capillaire
pulmonaire [226].
 Effets cardiaques:
Sur le plan cardiaque, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
s’individualisent par rapport aux autres vasodilatateurs par l’absence d’effet
chronotrope direct sur le nœud sinusal, et, en dépit de l’abaissement tensionnel,
ils ne modifient pas la fréquence cardiaque et n’entraînent pas de tachycardie
réflexe [226, 233].
Les IEC pourraient par ailleurs exercer un effet bénéfique au niveau de la
circulation coronaire, en s’opposant à la vasoconstriction induite par la
stimulation du système sympathique au cours de l’ischémie myocardique [148].
 Effets rénaux:
Au niveau du territoire vasculaire rénal, malgré une diminution de la
pression artérielle, les IEC augmentent le débit sanguin rénal, sans modifier la
filtration glomérulaire, du fait d’une chute du tonus vasculaire des artérioles
afférentes. A ce niveau, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion provoquent
une vasodilatation importante avec une baisse des résistances vasculaires rénales
[226].
Il
en
résulte
une
diminution
de
la
pression
hydrostatique
intraglomérulaire. Cet effet pourrait être responsable de l’action favorable des
72
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IEC sur la vitesse de dégradation de la fonction rénale en cas de néphropathie
diabétique [172].
Dans l’insuffisance cardiaque, le débit sanguin rénal, très diminué,
augmente de façon marquée en présence d’un IEC, contribuant alors à une
majoration de la diurèse.
IV.2.3. Effets métaboliques
L’hypertension artérielle est souvent associée à des troubles métaboliques
regroupés dans le syndrome métabolique «X» qui comprend principalement une
résistance à l’insuline, une obésité, une dyslipidémie et des troubles du
métabolisme glucidique [283].
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ont des effets
bénéfiques sur les métabolismes glucidique et lipidique, sur la résistance à
l’insuline et le système nerveux autonome ainsi que sur la progression de
l’athérosclérose. Ils empêchent la dégradation de la bradykinine et favorisent la
libération des prostaglandines E, ce qui améliore le métabolisme glucidique et
diminue la résistance à l’insuline.
En améliorant la sensibilité à l’insuline, cette classe des antihypertenseurs
diminue également les concentrations d’acides gras libres et consécutivement
abaisse la synthèse des VLDL-TG et LDL-cholestérol et diminue le catabolisme
des HDL-cholestérol. Ces mécanismes permettent ainsi d’abaisser les
concentrations plasmatiques de triglycérides et de LDL-cholestérol et
d’augmenter celle du HDL-cholestérol [1,229]
73
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
V. INDICATIONS THERAPEUTIQUES
V.1. Hypertension artérielle
V.1.1. Indications des IEC dans l’hypertension artérielle
selon l’étiologie
Les IEC ont prouvé leur efficacité dans toutes les formes d’hypertension, en
dehors de l’HTA de l’hyperaldostéronisme primaire lié à un adénome
surrénalien. L’indication élective des IEC est représentée par l’hypertension à
rénine élevée, ce qui correspond généralement à l’hypertension essentielle du
sujet jeune. L’effet antihypertenseur des IEC est équivalent à celui des
diurétiques ou des bêta-bloquants en monothérapie dans le traitement de l’HTA
essentielle. L’efficacité d’une monothérapie par IEC, jugée sur le contrôle des
chiffres tensionnels, varie de 50 à 75 %. Cette efficacité est obtenue dans un
délai rapide d’environs 10 jours, sans phénomène d’échappement ultérieur
[226].
V.1.1.1. Hypertension artérielle essentielle
L’hypertension artérielle essentielle est la forme clinique qui concerne le
plus grand nombre de patients présentant une élévation des chiffres tensionnels.
Chez eux, l’efficacité antihypertensive des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion a été montrée initialement avec le captopril utilisé à fortes doses (300
mg/j), puis les plus faibles posologies (de 50 à 100 mg/j) ont indiqué un meilleur
rapport efficacité/tolérance [280].
74
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Tous les inhibiteurs de l’enzyme de conversion commercialisés possèdent
une action antihypertensive comparable. La prescription en monothérapie
conduit à observer une baisse des pressions systolique et diastolique de 15 à 25
% et une «normalisation» chez 50 % des sujets ayant initialement une
hypertension artérielle légère (pression artérielle diastolique comprise entre 90
et 110 mmHg).
Comme l’amplitude de la réponse antihypertensive aux inhibiteurs de
l’enzyme de conversion dépend de l’activation du système rénine-angiotensine,
il semblerait logique que l’on observe une moindre efficacité des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion chez les sujets ayant une faible concentration de rénine
(âgés ou de race noire). Cette observation n’est pas confirmée chez l’hypertendu
âgé chez lequel la réponse antihypertensive aux inhibiteurs de l’enzyme de
conversion est comparable à celle de l’hypertendu jeune. En revanche, une
moindre efficacité est observée chez l’hypertendu de race noire par comparaison
à celui de race blanche [166].
Chez l’hypertendu essentiel, la comparaison des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion aux autres classes des antihypertenseurs ne montre pas de différence
d’efficacité lorsque les résultats sont exprimés en moyenne sur un groupe de
patients: les baisses tensionnelles moyennes et le pourcentage de répondeurs
sont identiques [166]. En revanche, les baisses tensionnelles observées de façon
individuelle ne sont pas identiques sous une monothérapie par inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, par inhibiteur calcique ou par bêtabloquant [10].
Toutefois, aucun critère clinique ou biologique ne permet d’évaluer a priori
l’efficacité antihypertensive d’un traitement au long cours par inhibiteur de
l’enzyme de conversion. En particulier, la réponse tensionnelle induite par une
75
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
première dose n’est pas prédictive de la réponse observée après administration
au long cours [177].
L’efficacité antihypertensive des inhibiteurs de l’enzyme de conversion se
maintient au long cours et, malgré les modifications hormonales observées au
bout de quelques semaines de traitement (élévation de la concentration
d’angiotensine II et d’aldostérone), le contrôle tensionnel persiste sans nécessité
d’augmentation de la posologie [214].
V.1.1.2. Hypertension artérielle rénovasculaire
Dans l’hypertension artérielle rénovasculaire par sténose unilatérale d’une
artère rénale, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont montré leur
efficacité pour normaliser la pression artérielle en administration ponctuelle ou
durable [127]. L’efficacité antihypertensive est d’autant plus importante que la
rénine est élevée. Dans cette circonstance, la posologie initiale doit être faible
afin d’éviter une hypotension de première dose. Le traitement par inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, malgré son efficacité dans ce type d’hypertension, n’est
envisagé au long cours que lorsque la revascularisation n’est pas possible.
Dans l’hypertension artérielle secondaire à des sténoses bilatérales des
artères rénales ou à une sténose unilatérale sur rein unique hémodynamiquement
significative, une insuffisance rénale est à craindre lors de la prescription d’un
inhibiteur de l’enzyme de conversion. L’arrêt du traitement permet alors la
normalisation de la fonction rénale [280].
76
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
V.1.1.3. Hypertension artérielle par hyperaldostéronisme
primaire
Dans l’hypertension par hyperaldostéronisme primaire (adénome de Conn
et hyperplasie surrénale bilatérale), le volume hydrosodé est augmenté et la
rénine est effondrée et ne peut pas être stimulée. Le traitement par un inhibiteur
de l’enzyme de conversion est, dans cette circonstance, toujours inefficace
[158].
V.1.1.4. Phéochromocytome
Un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peut [23]
occasionnellement
être
administré
à
un
malade
porteur
d’un
phéochromocytome. Le cas échéant, il ne semble pas qu’il y ait de problèmes
particuliers à craindre. Une baisse substantielle de la pression artérielle peut être
observée [207].
V.1.2. Indications des IEC dans l’HTA selon la pathologie
associée
V.1.2.1. Diabète
L’hypertension artérielle est fréquente chez le diabétique de type 1 ou de
type 2. Son traitement a montré des bénéfices dans la diminution des
complications cardiovasculaires liées à la macroangiopathie [280, 256].
Pour une baisse tensionnelle comparable, l’énalapril a montré une plus
grande efficacité contre les complications cardio-vasculaires que la nisoldipine,
un antagoniste calcique [85]. De plus, l’énalapril, pour une baisse tensionnelle
77
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
moindre que l’amlodipine, a aussi montré une plus grande efficacité pour
protéger contre les complications cardiovasculaires chez l’hypertendu diabétique
de type 2 [243]. En revanche, le captopril n’a pas montré de supériorité par
rapport
à
l’aténolol
vis-à-vis
de
la
prévention
des
complications
cardiovasculaires à même efficacité antihypertensive chez des diabétiques de
type 2 [257].
Un autre avantage potentiel des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine chez le malade diabétique est leur effet bénéfique sur le
métabolisme des glucides. Ces agents accélèrent le transport de glucose dans le
muscle squelettique, peut-être en augmentant le flux sanguin ou en induisant une
accumulation locale de bradykinine [142, 23].
Ces résultats indiquent que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
devraient être les médicaments de premier choix chez l’hypertendu diabétique.
V.1.2.2. Insuffisance cardiaque
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine constituent
aujourd’hui un traitement classique de l’insuffisance cardiaque [23] En
diminuant à la fois la pré et la post-charge, ces agents apparaissent
particulièrement appropriés pour traiter les malades hypertendus présentant une
défaillance cardiaque.
L’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion a transformé le
traitement et le pronostic des patients souffrant d’insuffisance cardiaque qui,
chez l’hypertendu, peut être schématiquement rencontrée dans deux situations
[280]:
78
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Insuffisance cardiaque secondaire à une dysfonction systolique. A ce
stade, l’hypertension n’est plus présente et la pression artérielle est même
basse. L’introduction du traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion
induit une hypotension qui limite l’augmentation de leur posologie.
Insuffisance cardiaque secondaire à une dysfonction diastolique:
l’hypertension est fréquemment rencontrée au cours ou au décours des
épisodes de décompensation cardiaque. Ces patients sont souvent âgés et
présentent une histoire d’hypertension artérielle ancienne. Un traitement par
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion est proposé avec le double objectif
de traiter l’hypertension et d’améliorer les signes d’insuffisance cardiaque.
Dans cette circonstance, l’institution du traitement et la posologie doivent
s’adapter à la situation hémodynamique qui nécessite de très faibles doses au
début puis leur augmentation progressive à des intervalles d’une semaine.
V.1.2.3. Insuffisance rénale
L’efficacité antihypertensive des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine chez les malades avec insuffisance rénale chronique a été
confirmée [141]. Quelques études suggèrent que ces médicaments, du fait qu’ils
réduisent la pression intraglomérulaire, retardent la progression de l’insuffisance
rénale, pour une baisse tensionnelle équivalente, mieux que d’autres types
d’agents antihypertenseurs [89]. Un effet bénéfique sur la protéinurie est
généralement observé sous inhibition de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine.
79
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Les relations entre l’hypertension artérielle et la pathologie rénale sont
complexes, mais l’élévation tensionnelle est un facteur de risque bien authentifié
d’aggravation des néphropathies. Le traitement antihypertenseur améliore le
pronostic des néphropathies et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont
montré qu’ils possédaient un rôle protecteur supplémentaire à celui apporté par
la baisse tensionnelle. Les preuves du bénéfice du traitement par les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion ont été apportées chez les diabétiques de type 1
macroprotéinuriques [155], et chez des patients porteurs de néphropathies autres
que diabétiques [118,165]. Ces études indiquent que, chez l’insuffisant rénal,
l’hypertension artérielle doit être traitée avec l’objectif d’une baisse tensionnelle
la meilleure possible. Il n’y a aucune contre-indication à l’utilisation des
inhibiteurs de l’enzyme de conversion chez ces patients, mais au contraire des
indications spécifiques à cette population.
V.2. Autres indications
V.2.1. Indication en post-infarctus
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine permettent
chez l’homme de prévenir l’augmentation du volume télédiastolique survenant
après un infarctus du myocarde [201]. Conjointement, une amélioration des
pressions de remplissage et de la capacité à l’effort a été observée.
Les études SAVE (Survival And Venticular Enlargment) et AIRE ont
confirmé que la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion
(Captopril pour la 1ère, Ramipril pour la seconde) améliorait la survie chez les
sujets à fonction ventriculaire gauche altérée après infarctus ainsi que chez les
80
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
sujets ayant eu des manifestations d’insuffisance ventriculaire gauche congestive
à la phase initiale. Désormais, on ne peut pas concevoir le traitement du postinfarctus dans ces deux circonstances sans inhibiteur de l’enzyme de conversion.
Dans cette indication, on estime que les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion interfèrent avec les mécanismes de remodelage ventriculaire gauche
qui, dans les infarctus transmuraux étendus, conduisent à la dilatation cavitaire
progressive et à l’insuffisance ventriculaire gauche congestive.
Les IEC dans ces indications ont la capacité de réduire la dilatation
cavitaire ou en tout cas d’en réduire la progression et d’éviter la détérioration de
l’état contractile de la zone non intéressée par la nécrose.
V.2.2. Indication dans la prévention des complications ischémiques
Les effets vasculaires des IEC (pression-indépendants, dits pléiotropes) ont
longtemps été le cheval de bataille du marketing de firmes pharmaceutiques. Les
arguments restaient indirects. En effet, les IEC diminuent l’athérome
expérimental, préviennent ou inversent le remodelage vasculaire, et enfin
restaurent la fonction endothéliale des patients athéromateux normotendus, des
hypertendus et des diabétiques. Ces effets bénéfiques seraient partiellement
indépendants du blocage de l’ECA dans le plasma et pourraient s’expliquer par
un effet sur les systèmes tissulaires ou par un effet antioxydant. Il ne manquait
que la démonstration directe que ces effets pharmacologiques s’accompagnent
d’un bénéfice clinique clair.
C’était l’objectif de l’étude HOPE, récemment publiée [159]: Les patients
ont été traités dans un plan factoriel par ramipril 10 mg, vitamine E, ou les
81
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
placebos correspondants pendant 5 ans. Le critère principal de jugement était un
composite de mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident
vasculaire cérébral. La compliance au traitement a été excellente. Le traitement
par vitamine E ne s’est accompagné d’aucun bénéfice. En revanche, le
traitement par IEC s’est accompagné d’une baisse de toutes les complications
cardiovasculaires.
La réduction du risque absolu chez ces patients à haut risque est équivalente
à celle observée en réponse à divers traitements bien validés comme les statines,
l’aspirine et les bêtabloquants.
VI. PRECAUTIONS D’EMPLOI
VI.1. Effets indésirables
Certains effets secondaires des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine sont dus au blocage du système rénine-angiotensine en lui-même,
qu’il s’agisse d’hypotension, d’hyperkaliémie ou d’insuffisance rénale. Ces
effets secondaires sont largement prévisibles et peuvent en conséquence être
évités la plupart du temps par des mesures de prévention simples [23].
D’autres effets secondaires semblent être relatés à l’inhibition propre de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou spécialement à la présence d’un
radical sulfhydryle [62].
VI.1.1. Hypotension artérielle
Les IEC peuvent induire une hypotension. Celle-ci est d’autant plus
fréquente que le patient est en état d’hyperréninisme, comme au cours d’une
82
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
déplétion sodée ou d’un traitement diurétique concomitant. Dans un tel cas de
figure, il est recommandé de débuter le traitement à faibles doses, ou de
diminuer les doses des diurétiques préalablement à l’introduction des IEC [31].
83
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VI.1.2. Toux sèche
Le traitement au moyen d’un IEC s’accompagne d’une toux sèche,
irritative, persistante et non productive, rendant souvent nécessaire l’arrêt du
traitement chez 5–20 % des patients traités [71]. La toux provoquée par les IEC
ne peut être soulagée par les antitussifs habituels.
Il s’agit de l’effet secondaire le plus habituel de cette classe de
médicaments [197]. Le mécanisme de la toux semble lié à l’excitation des fibres
C du nerf vague par la bradykinine et/ou la substance P.
VI.1.3. Angiœdème
L’œdème angioneurotique est une complication rare, mais de pronostic
parfois vital. Il se caractérise par l’apparition d’œdèmes localisés aux lèvres, à la
langue, à la gorge, au nez, ou à toute autre partie de la face. Ces œdèmes sont
volontiers migratoires. Ils peuvent conduire à l’asphyxie. Le mécanisme semble
lié à la bradykinine ou à l’un de ses métabolites.
Le taux d’œdème angioneurotique est de 1 à 2/1 000. Il est plus élevé chez
les noirs. Bien que plus fréquent lors de l’instauration du traitement, l’œdème
angioneurotique peut survenir après des années de traitement [31].
VI.1.4. Insuffisance rénale
Les IEC sont susceptibles d’induire une insuffisance rénale réversible par
baisse de la perfusion rénale. Ceci est observé particulièrement en cas de sténose
bilatérale des artères rénales, ainsi que dans l’insuffisance cardiaque sévère ou
l’hypovolémie profonde. Le mécanisme est une vasodilatation élective sur
84
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
l’artériole efférente du glomérule et un effondrement de la filtration. Cette
situation doit être anticipée par l’administration de faibles doses d’IEC et
l’inflation volémique lorsqu’elle est possible [123].
VI.1.5. Autres effets indésirables
Les dysgueusies
Les troubles du goût sont classiques, pouvant aller jusqu’à l’agueusie. Ils
sont signalés surtout avec le Captopril. Ils disparaissent en général après
quelques semaines de traitement ou lors d’une simple diminution de posologie
[226].
Les troubles digestifs
Ils sont rares et peuvent se manifester par une anorexie, des nausées, des
gastralgies, des douleurs abdominales, des diarrhées ou une constipation.
Les troubles hématologiques
Les
complications
hématologiques
(éosinophilie,
neutropénie,
thrombopénie) surviennent avec l’emploi de fortes doses. Elles sont favorisées
par les altérations rénales et les affections auto-immunes.
Hyperkaliémie
L’hyperkaliémie peut être observée par baisse de sécrétion d’aldostérone.
Elle est rare en l’absence d’insuffisance rénale ou de traitement diurétique par
épargneur de potassium.
85
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Effets indésirables du captopril: ces effets sont représentés
par:

des cas exceptionnels d’aplasie ou hypoplasie médullaire,

des protéinuries, voire quelques cas de glomérulonéphrite extra
membraneuse.
VI.2. Contre indications
VI.2.1. Allergie connue aux IEC
C’est une contre-indication absolue à l’utilisation de ces produits [226].
VI.2.2. Grossesse
Lors d’une administration intempestive au cours des deuxième et troisième
trimestres de la grossesse, les IEC peuvent induire de multiples anomalies
fœtales, incluant oligoamnios, hypoplasie pulmonaire, retard de croissance
fœtal, mort fœtale, anurie néonatale et mort néonatale [31, 210].
VI.2.3. Sténose de l’artère rénale
Lorsque la pression en aval d’une sténose chute au-dessous d’un certain
niveau, l’angiotensine II devient nécessaire pour maintenir une filtration
glomérulaire [154]. En empêchant la synthèse de l’angiotensine II avec un
inhibiteur de l’enzyme de conversion, le risque existe en conséquence de
diminuer la pression intraglomérulaire à un point tel que la filtration cesse.
La détérioration de la fonction rénale peut passer inaperçue lorsque la
sténose touche seulement une artère, le rein controlatéral étant capable de
86
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
compenser. La probabilité de voir une insuffisance rénale se développer sous
inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est plus grande en cas de
sténose bilatérale ou de sténose sur rein unique [158].
VI.2.4. Insuffisance rénale
C’est une contre indication classique aux IEC. Dans les formes modérées,
les IEC peuvent parfois être prescrits, à faible dose et sous surveillance
biologique stricte.
VI.3. Interactions médicamenteuses
VI.3.1. Sels de potassium et diurétiques épargneurs potassiques
Cette association diurétique épargneur de potassium–IEC n’est pas
formellement contre-indiquée, elle impose simplement une surveillance de la
kaliémie [226].
VI.3.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS entraînent une rétention hydrosodée et antagonisent les
prostaglandines qui ont un effet vasodilatateur. Ils sont dès lors responsables
d’une augmentation de la pression artérielle et, en cas d’association ils
contrecarrent ainsi l’effet des médicaments antihypertenseurs y compris les IEC.
De plus, les AINS font partie des médicaments exposant à un risque
d’hyperkaliémie comme les diurétiques hyperkaliémants, les IEC et les sartans.
Le risque d’hyperkaliémie est donc d’autant plus important en cas d’association,
avec pour principale conséquence l’apparition de troubles du rythme cardiaque
et d’anomalies des fonctions musculaires.
87
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VI.3.3. Neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques
Comme pour tout autre antihypertenseur, ce type d’association majore le
risque d’hypotension orthostatique [226].
VI.3.4. Insuline et sulfamides hypoglycémiants
Certains cas d’amélioration de la tolérance au glucose ont été rapportés
avec le captopril ou l’énalapril, exposant au risque d’hypoglycémie [226].
VII. PRESCRIPTION ET POSOLOGIE
VII.1. Première prescription
La prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion dans le
traitement de l’hypertension artérielle est simple pour les patients chez lesquels
le bilan clinique et biologique est sans anomalie (absence de pathologie rénale,
d’insuffisance cardiaque ou de déshydratation) [280].
Si l’hypertension est essentielle, le traitement peut être commencé d’emblée
à dose normale :
Chez le sujet de moins de 65 ans sans pathologie rénale ou vasculaire,
aucun contrôle biologique n’est nécessaire à court terme. L’efficacité sur
la pression artérielle doit être évaluée au minimum au bout de 2 semaines
de traitement.
Chez le sujet de plus de 65 ans et lorsqu’il existe une pathologie rénale
ou vasculaire, le traitement doit être débuté à demi-dose et augmenté au
88
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
bout d’une quinzaine de jours. Un contrôle de la créatininémie et de la
kaliémie est souhaitable avant cette augmentation.
Le risque d’hypotension de première dose existe lors de la prescription d’un
inhibiteur de l’enzyme de conversion. Elle sera crainte chez les patients dont le
système rénine-angiotensine est très stimulé (traitement diurétique, diarrhée,
régime sans sel strict, déshydratation, insuffisance cardiaque, hypertension
rénovasculaire). Dans ces situations, il est recommandé d’arrêter si possible le
traitement diurétique préalable 3 jours avant le début de celui par inhibiteur de
l’enzyme de conversion, d’utiliser de très faibles posologies en début de
traitement chez les patients à risque et de surveiller la pression artérielle après la
première prise.
VII.2. Posologie en fonction du médicament prescrit
 Le captopril
Les posologies étaient initialement de 300 mg/j, mais il est apparu que le
supplément d’efficacité obtenu pour des doses supérieures à 100 mg/j était
modeste alors que la fréquence de certains effets secondaires était plus grande.
Actuellement, on considère que la dose optimale du captopril est, en l’absence
d’insuffisance rénale, de 50 à 100 mg/j. Cette dose quotidienne doit être
administrée en au moins deux prises espacées au maximum de 12 heures [211].
 L’énalapril
Il provoque une baisse tensionnelle qui est dose-dépendante jusqu’à 10
mg/j. L’augmentation de la posologie à 20 mg n’accentue pas l’amplitude de la
baisse tensionnelle mais en prolonge la durée [281].
89
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Le lisinopril
Il provoque une baisse tensionnelle qui est dose-dépendante jusqu’à la dose
de 80 mg/j. La prescription en une prise par 24 heures est recommandée à la
posologie de 20 mg en l’absence d’insuffisance rénale.
 Le périndopril
Il possède une action antihypertensive dose-dépendante de 2 à 8 mg/j. La
posologie usuelle recommandée est de 4 mg/j en une prise [152].
 Le ramipril
Il possède une action antihypertensive dose-dépendante avec un plateau à
10 mg/j. La posologie usuelle dans l’hypertension essentielle est de 5 mg/j en
une prise [102].
 Les autres IEC
Les doses optimales du quinapril sont de 20 mg/j, du trandolapril de 2 mg/j,
du fosinopril de 20 mg/j, du bénazepril de 10 mg/j, du cilazapril de 2,5 mg/j et
du moexipril de 15 mg/j.
90
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VII.3. Les IEC commercialisés au Maroc
Tableau VII : Présentation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
actuellement commercialisés au Maroc
DCI
Désignation
Présentation
Captopril
Lopril®
-Cps sec 25 mg et 50 mg : Bte 28
Enalapril
Renitec®
- Cps sec 5 mg et 20 mg : Bte 28
Périndopril
Coversyl®
- Cps sec 2 mg et 4 mg : Bte 30
Benazepril
Cibacene®
- Cps sec 5 mg et 10 mg : Bte 28
Cilazapril
Inhibace®
- Cps sec 2,5 mg et 5 mg : Bte 28
Ramipril
Triatec®
- Cps sec 12,5 mg, 2 mg et 5 mg : Bte 30
Trandolopril
Odrik®
- Gel 0,5 mg et 2 mg : Bte 28
(D’après KETTANI N. GMM 2002 : 402-404)
91
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VIII. UTILISATION DES INHIBITEURS DE L’ENZYME DE
CONVERSION EN COMBINAISON
VIII.1. Combinaisons libres
L’efficacité antihypertensive augmente lorsque plusieurs médicaments
antihypertenseurs de familles pharmacologiques différentes sont associés. Ainsi,
la combinaison des antihypertenseurs constitue la base de la stratégie
thérapeutique utilisée depuis plus de 40 ans pour prendre en charge les sujets
dont la pression artérielle n’est pas contrôlée par la prescription d’une
monothérapie [213].
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent être associés à toutes les
autres familles d’antihypertenseurs. Une addition des effets antihypertenseurs a
été montrée avec les diurétiques thiazidiques [214], les antagonistes calciques
[33] et les bêta-bloquants [235]. L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de
conversion à un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (AT1-bloquant)
ou à la spironolactone expose à un risque d’hyperkaliémie et n’est pas,
actuellement, recommandée pour le traitement de l’hypertension artérielle. Celle
d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion à un alpha-bloquant ou à un
antihypertenseur central n’a pas été évaluée de façon documentée mais rien ne la
contre-indique.
Dans deux essais ayant inclus plusieurs milliers de patients et récemment
publiés, les études Syst-Eur [236] et HOT [119], un inhibiteur de l’enzyme de
conversion a été ajouté à un antagoniste calcique chez les patients non contrôlés
par une monothérapie.
92
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Ces deux études indiquent que les combinaisons d’antihypertenseurs
comportant un inhibiteur de l’enzyme de conversion permettent d’obtenir une
plus grande efficacité chez des hypertendus non contrôlés par une monothérapie.
VIII.2. Combinaisons à dose fixée [280]
Un médicament qui, dans un seul comprimé, associe deux principes actifs
répond à la définition d’une combinaison à dose fixée. Plusieurs médicaments de
ce type comportant un inhibiteur de l’enzyme de conversion ont été mis au
point.
La justification de ces médicaments s’appuie sur la mise en évidence de
l’effet partiellement complémentaire d’un diurétique et d’un inhibiteur de
l’enzyme de conversion. Ce résultat a été retrouvé pour plusieurs dosages de
chaque principe actif et avec différents inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
L’un des avantages de cette combinaison est qu’elle diminue les effets
secondaires métaboliques rencontrés avec les diurétiques. Le choix de la dose
d’hydrochlorothiazide en combinaison avec un inhibiteur de l’enzyme de
conversion a été guidé par la recherche d’un rapport efficacité/tolérance optimal.
En effet, la plupart des essais publiés montrent qu’une dose
d’hydrochlorothiazide de 12,5 mg/j est hypotensive mais que la baisse
tensionnelle est maximum avec 25 mg/j [43]. En revanche, il n’est observé
aucune baisse de la kaliémie lorsque 12,5 mg d’hydrochlorothiazide sont
combinés à un inhibiteur de l’enzyme de conversion, alors qu’une réduction très
modeste mais statistiquement significative est observée avec 25 mg
93
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
d’hydrochlorothiazide. Ainsi, le choix le plus souvent retenu pour la dose
d’hydrochlorothiazide dans les bithérapies a été de 12,5 mg/jour.
Les combinaisons à dose fixée qui associent un inhibiteur de l’enzyme de
conversion à l’hydrochlorothiazide sont actuellement indiquées en deuxième
intention en cas d’échec d’une monothérapie comportant un inhibiteur de
l’enzyme de conversion. L’utilisation en première intention de ces médicaments
a été récemment admise en France pour l’association périndopril-indapamide
(respectivement 2 et 0,625 mg). Ces deux médicaments sont combinés à faible
dose et ont montré que leur efficacité était similaire à celle d’une monothérapie,
avec une incidence d’effets secondaires métaboliques comparable à celle du
placebo [8].
Des combinaisons à dose fixée qui associent un inhibiteur de l’enzyme de
conversion à un antagoniste calcique ont été mises au point et certaines seront
commercialisées en France en prescription de deuxième intention. Elles ont
montré leur efficacité antihypertensive additive [66].
IX. BENEFICES DES IEC SUR LA MORBIDITE ET LA
MORTALITE EN PREVENTION PRIMAIRE CHEZ
L'HYPERTENDU
Bien que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion soient utilisés dans le
traitement de l'hypertension depuis presque 20 ans, leur efficacité pour prévenir
les complications cardiovasculaires de l'hypertendu en prévention primaire n'est
toujours pas formellement établie. En effet, les essais thérapeutiques de
morbidité et de mortalité comportant un traitement par inhibiteur de l'enzyme de
94
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
conversion de première intention n'ont commencé qu'au début des années 90 et
leurs résultats, en 1998, ne sont pas disponibles [213].
Comme ils ont débuté après la publication des études montrant les
bénéfices du traitement de l'hypertension par un diurétique ou un bêta-bloquant,
les effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont comparés à ceux de ces
traitements de référence.
Les études Syst-Eur [236] et HOT [119] sont deux essais de morbidité et de
mortalité pour lesquels un inhibiteur de l'enzyme de conversion a été ajouté à un
antagoniste calcique chez les patients non contrôlés par une monothérapie. Des
bénéfices sur la prévention des complications cardiovasculaires ont été montrés
dans ces études mais, comme tous les patients ne recevaient pas un inhibiteur de
l'enzyme de conversion, le bénéfice ne peut lui être formellement attribué.
Ces essais indiquent toutefois qu'une stratégie thérapeutique comportant la
prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion en deuxième intention
permet une réduction des complications cardiovasculaires chez l'hypertendu
traité en prévention primaire.
X.
FUTUR
DES
INHIBITEURS
DE
L’ENZYME
DE
CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE:
Les
IEC
constituent
une
des
grandes
avancées
du
traitement
pharmacologique de ce dernier quart de siècle. Ils ont révolutionné la vie des
insuffisants cardiaques. Plusieurs problèmes restent non résolus. Autant leur
95
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
indication dans l’insuffisance cardiaque est indiscutable, leur place dans le
traitement de l’hypertension artérielle reste peu claire.
Les deux premières études ayant comparé les IEC au traitement classique
diurétique-bêtabloquant n’ont pas démontré de supériorité claire des IEC, ni en
termes d’efficacité, ni en termes d’événements, ni en termes de tolérance
[120,121]. Même chez le diabétique, les résultats sont comparables entre IEC et
traitement classique.
Leur coût est pourtant supérieur de plusieurs ordres de magnitudes. Ces
considérations ne semblent pas avoir altéré la progression des ventes des IEC.
Cependant, les autorités de tutelles devront bien en tenir compte à l’avenir, en
l’absence de nouvelles données plus convaincantes.
L’effet des IEC sur la prévention des événements ischémiques chez les
patients à haut risque est très intéressant. Le problème généré par ces résultats
est là encore un problème de coût. Est-il concevable, au plan économique, de
doubler, voire tripler l’assise de prescription des IEC, et ce d’autant que l’effet
«pléiotrope», réellement pression indépendant des IEC, ne reste qu’une
hypothèse non démontrée ?
Le rôle de la bradykinine reste énigmatique. La comparaison directe des
IEC et des antagonistes des récepteurs AT1 est d’un grand intérêt à cet effet.
Un grand espoir est mis dans le développement de molécules inhibant à la
fois l’ECA et l’endopeptidase neutre. Cette dernière est une enzyme ubiquitaire
dont un des rôles physiologiques est de cliver des facteurs natriurétiques atriaux
et cérébraux (atrial natriuretic peptide [ANP] et brain natriuretic peptide [BNP]).
96
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Ces molécules sont actuellement en phase III de développement et semblent
présenter un potentiel supérieur aux IEC, notamment en termes de pourcentage
de répondeurs en monothérapie. Le potentiel de ces inhibiteurs mixtes semble
aussi très fort dans l’insuffisance cardiaque. Il faut attendre plus de données
quant à leur profil de sécurité avant d’en dire plus [31].
XI. CONCLUSION:
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine sont devenus
actuellement une classe thérapeutique très utile pour traiter les malades avec
hypertension artérielle ou insuffisance cardiaque congestive. Ces médicaments
sont efficaces et généralement bien tolérés.
En ce qui concerne l'hypertension artérielle, on ignore encore si les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine ont un effet bénéfique
sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires. Chez le malade avec
insuffisance cardiaque ainsi que chez celui ayant présenté un infarctus du
myocarde, en revanche, l'évidence existe déjà que ces agents diminuent
substantiellement le risque de décéder d'une complication cardiovasculaire.
97
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE II
LES ANTAGONISTES DES
RECEPTEURS DE
L’ANGIOTENSINE II (ARA II)
98
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
INTRODUCTION [191]
Des antagonistes spécifiques du récepteur AT1, ont été mis au point. Ces
agents peuvent jouer un rôle thérapeutique étant donné qu’ils bloquent
efficacement les effets vasoconstricteurs et de prolifération de l’Ang II, quel que
soit le mécanisme de production. De plus, ils n’entravent pas l’action du
récepteur AT2 qui peut avoir des effets bénéfiques sur la structure et la fonction
vasculaires dans l’hypertension.
Le losartan est le premier agent lancé dans cette classe de médicaments et
son usage dans le traitement de l’hypertension est déjà très répandu. Le losartan
offre une efficacité comparable à celle d’autres agents antihypertenseurs.
99
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I. HISTORIQUE
Les succès thérapeutiques obtenus avec les IEC, notamment dans le
traitement de l’insuffisance cardiaque et de la néphropathie diabétique, ont été
une des avancées thérapeutiques marquantes des années 1980 [13].
Il est apparu rapidement que le blocage du système rénine -angiotensine
obtenu à l’aide des IEC n’était pas maximal en raison du rétrocontrôle exercé
sur la rénine et l’angiotensine I et par l’apparition de voies accessoires de
transformation de l’angiotensine I par les chymases.
Le blocage compétitif de l’action de l’angiotensine II est connu depuis
longtemps, au travers des antagonistes peptidiques (saralazine, 1-sarcosine, 8isoleucine
angiotensine
II
et
d’autres
angiotensine-8-substitués).
Ces
antagonistes peptidiques n’avaient aucun intérêt clinique à cause de manque de
biodisponibilité orale et parce qu’ils exprimaient une activité agoniste partielle
inacceptable. Cependant, il a fallu attendre le développement des antagonistes
non peptidiques pour évaluer pleinement le potentiel thérapeutique de cette
classe.
La découverte à la même époque des premiers IEC actifs par voie orale
contribua à l’oubli des antagonistes peptidiques, et ce n’est qu’en 1988 que
furent découvertes de nouveaux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,
cette fois-ci non peptidiques et de structure imidazolique appelés S-8307 et S8308 .
100
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
A travers une astucieuse série de modifications, on a développé un
antagoniste compétitif non peptidique du récepteur AT1 de l’angiotensine II,
puissant et actif par voie orale, le losartan [265].
Depuis la commercialisation du losartan en 1996, de nombreuses molécules
ont été développées. L’objectif de cette synthèse est de revoir la pharmacologie
des antagonistes non peptidiques du récepteur AT1 et d’exposer les résultats des
principaux essais cliniques testant ces molécules [31].
II. STRUCTURE CHIMIQUE
Le losartan obéit à une structure générale présentant un noyau imidazolique
qui est associé en plus à un noyau phényle tétrazole (tableau V).
Le valsartan, l’irbesartan et le candesartan reprennent cette même structure
mais sans imidazole. Ainsi l’affinité de ces antagonistes pour les récepteurs AT1
est du à:
 Un groupe phényle en position para du groupe N-benzole
 Une fonction acide en position ortho de la chaîne aromatique terminale
représentée par le tétrazole
 Une chaîne latérale lipophile représentée par le groupe N-butyle
 Une double liaison verrouillant la chaîne aliphatique avec le reste de la
molécule [125].
101
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Tableau V: Formules développées des molécules antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II [27]
DCI
Formule développée
Formule brute
Classe
chimique
Trityl
C22H22ClN6O
losartan
Valsartan
Biphényl
tétrazole
C24H29N5O3
Enantiomère
(S) dérivé de la
L-valine non
hétérocyclique
Candesartan
cilexetil
C33H34N6O6
Biphényl
tétrazole
102
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Telmisartan
C33H30N4O2
Non Biphényl
tétrazole
Eprosartan
C23H24N2O4S
mesylate
Irbesartan
Non Biphényl
tétrazole
C25H28N6O3
Biphényl
tétrazole
Olmesartan
C24H26N6O3
103
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
On retiendra tout d’abord que le candesartan et le losartan sont des
prodrogues dont l’activité dépend d’un métabolite. On notera aussi que ces
médicaments sont fortement liés aux protéines et que leurs demi-vies sont
relativement longues. On remarquera encore que l’excrétion est hépatique plutôt
que rénale et qu’il ne faudra donc pas en réduire la dose dans l’insuffisance
rénale à l’exception peut être du candesartan et du valsartan dont les posologies
initiales doivent être réduites dans l’insuffisance rénale sévère [31].
III.1. Le losartan [27,20,51,101,156]
III.1.1.Absorption
Après administration par voie orale, l’absorption du losartan est rapide
et presque complète. Sa biodisponibilité n’est que de 33 %, du fait d’un effet de
premier passage hépatique avec formation d’un métabolite actif: le E-3174.
Les Tmax sont respectivement pour le losartan et le E-3174 de 1 heure
et 3,5 heures.
La cinétique d’absorption du losartan et du E-3174 est linéaire pour des
doses comprises entre 10 et 200 mg.
L’absorption n’est pas modifiée par les aliments.
III.1.2. Distribution
Le losartan et le E-3174 sont fortement liés aux protéines plasmatiques
(> 98 %), principalement à l’albumine.
104
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Les volumes de distribution moyens sont de 34 litres pour le losartan et de
12 litres pour le E-3174.
III.1.3. Métabolisme
Le losartan, après administration per os ou intraveineuse, est transformé à
14 % en acide 5-carboxylique, métabolite actif appelé E-3174, selon un
processus d’oxydation sur le groupement CH2OH transformé en COOH par les
enzymes hépatiques du cytochrome P450.
Deux métabolites inactifs principaux sont également formés par
hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur par
glucurono-conjugaison, c’est le N-2 tétrazole glucuronide.
III.1.4. Elimination:
Après obtention des concentrations maximales, la décroissance des
concentrations de losartan et de E-3174 est exponentielle ; les demi-vies
d’élimination terminale sont respectivement comprises entre 1,5 et 2 heures et 4
à 9 heures.
Les clairances plasmatiques respectives sont de 610 ml/min et 47 ml/min. Il
n’y a pas d’accumulation du losartan et du E-3174 en cas de prises répétées.
Le losartan et ses métabolites sont excrétés par voies biliaire et urinaire.
Dans les urines, sont retrouvés 3 à 5% de la dose de losartan inchangé et 6 à 8 %
de la dose sous forme de E-3174 actif.
105
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III.2.Le valsartan
III.2.1. Absorption
Après administration orale, l’absorption du valsartan est rapide (Tmax
est de l’ordre de 2 heures). A titre d’exemple, la biodisponibilité absolue
moyenne de TAREG® gélule est de l’ordre de 23 %.
L'administration répétée de valsartan ne modifie pas sa cinétique et son
accumulation est faible avec une prise par jour.
Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et les
femmes.
L’aire sous la courbe est diminuée de 48 % lors de l’administration au
cours d’un repas.
Les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise à jeun ou
non [22].
III.2.2. Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est faible (17 litres) avec une
clairance hépatique de 2,2 litres /heure.
La fixation protéique est de l’ordre de 94-97 % principalement sur
l’albumine (92 %) [40].
III.2.3. Métabolisme:
Le métabolisme du valsartan est faible (10 %). Il est biotransformé par
oxydation en un seul métabolite inactif, c’est le valéryl-4-OH -valsartan [50].
106
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III.2.4. Elimination:
La décroissance cinétique du valsartan est multi-exponentielle
La demi-vie plasmatique apparente est de 9 heures.
La clairance plasmatique est lente (2 litres/heure) par rapport au débit
sanguin hépatique (environ 30 litres/heure)
L’élimination s’effectue à 70 % dans les fèces et 30 % au niveau
urinaire, essentiellement sous forme inchangée. Une étude pharmacocinétique a
permis de confirmer l’existence d’une élimination biliaire du valsartan à la fois
sous forme inchangée et sous forme glucuro-conjuguée [163,184,185].
III.3. Candesartan [216,264,72,129,192]
III.3.1. Absorption
Le candesartan cilexetil est un promédicament: une hydrolyse de la
fonction ester se produit au cours de l’absorption digestive, libérant ainsi le
candesartan qui est la substance active. L’absorption du candesartan n’est pas
influencée par la prise alimentaire.
La pharmacocinétique est linéaire pour des doses allant de 2 à 16 mg.
La biodisponibilité absolue du candésartan en solution orale est de 40 %.
La biodisponibilité relative de la forme «comprimé» par rapport à la
solution orale est de 34 %.
Le Tmax est de 5,5 heures.
107
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Les Cmax après administration de 4 mg et 8 mg en comprimés sont
respectivement de 28 μg/l et 55 μg/l.
III.3.2. Distribution
Le volume de distribution (VD) est de 0,13 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99%.
III.3.3. Métabolisme
Le candésartan est partiellement métabolisé au niveau hépatique. Son
métabolisme fait intervenir l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. Le
métabolite principal est le CV 15959 (inactif).
III.3.4. Elimination
La demi-vie est de 9 heures.
La clairance totale est de 0,37 ml/min/kg. 66 % sont éliminés par voie
biliaire et 33 % par voie urinaire.
III.4. Telmisartan:[224, 238]
III.4.1.Absorption
Le telmisartan est directement actif. Sa biodisponibilité absolue est en
moyenne d'environ 50 %.
Après absorption de 40 mg per os, les paramètres suivants sont obtenus
Cmax=44,7 μg/l et Tmax=1 h.
108
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
La prise de nourriture entraîne une légère diminution de l’aire sous la
courbe sans incidence clinique.
Il n'y a pas de progression linéaire entre la dose et les taux plasmatiques.
III.4.2. Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99,5%,
essentiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide.
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne
d'environ 500 litres.
III.4.3. Métabolisme
Le telmisartan est partiellement métabolisé au niveau hépatique en dérivé
glucurono-conjugué.
III.4.4. Elimination
La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle.
La demi-vie d'élimination terminale est de plus de 20 heures.
98 % de telmisartan sont éliminés dans les fèces.
III.5. Irbesartan [161,162,230,260]
III.5.1. Absorption
Après administration orale, la biodisponibilité absolue varie entre 60 et
80 %.
109
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Contrairement à certains autres médicaments de cette classe, l’irbesartan
est directement actif.
L’absorption n’est pas modifiée par la prise alimentaire.
Le Tmax est de 1,5 à 2 heures.
De 10 à 600 mg, l’aire sous la courbe augmente de manière linéaire avec
la dose ; la cinétique est alors linéaire.
Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont obtenues après 3
jours d’administration orale d’une prise par jour.
III.5.2. Distribution
Le volume de distribution est de 53-93 litres.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 90 %.
III.5.3. Métabolisme
L’irbésartan est partiellement métabolisé au niveau hépatique par
oxydation et glucurono-conjugaison.
Le métabolite principal est le glucuronide d’irbésartan (6 %) ; ce dernier
n’a qu’une activité infime par rapport à l’irbésartan.
III.5.4. Elimination
La demi-vie d’élimination terminale est de 11 à 15 heures.
80 % sont éliminés par voie biliaire et 20 % par voie urinaire.
110
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Les clairances totale et rénale sont respectivement de 157-176 ml/min et
3-3,5 ml/min.
III.6. Eprosartan [49,167,164,244,245]
III.6.1.Absorption:
Après administration orale (comprimé de 300 mg), la biodisponibilité
absolue est faible, elle est de l’ordre de 13 %. Cette faible biodisponibilité n’est
pas la conséquence d’un effet de premier passage hépatique, mais elle est liée à
une mauvaise solubilité du produit pH dépendante.
Il n’y a pas d’interférence avec les repas.
Après administration d’une dose orale de 300 mg, la valeur moyenne du
Tmax est de 1,5 à 2 heures.
III.6.2. Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l’éprosartan est de 98 %.
III.6.3. Métabolisme
Le métabolisme de l’éprosartan ne fait pas intervenir le cytochrome
P450.
Un faible pourcentage d’éprosartan est métabolisé sous forme d’acylglucuronide d’éprosartan.
111
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III.6.4. Elimination
La demi-vie de l’éprosartan est de 5 à 7heures après administration
d’une dose orale de 300 mg.
90 % sont éliminés par voie biliaire et 10 % par voie urinaire.
La clairance plasmatique est de 7l/h.
III.7. Olmesartan
III.7.1. Absorption et distribution
L'olmésartan est le métabolite actif d'une prodrogue qui est l'olmésartan
médoxomil.
La biodisponibilité moyenne absolue d'olmésartan à partir de la forme
comprimé est de 25,6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan
est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie
orale.
Après administration orale d'une dose unique, la concentration
plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la
dose jusqu'à 80 mg.
Le sexe des patients ne modifie pas la pharmacocinétique de
l'olmésartan.
L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%).
Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre
112
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques
administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction
cliniquement significative entre l'olmésartan et la warfarine.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution
moyen est faible (16-29 litres).
III.7.2. Métabolisme et élimination:
La clairance plasmatique totale est de 1,3 l/h relativement lente par
rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h).
Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie
de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires (60%); de ce fait, son
utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est
contre-indiquée.
Après administration orale répétée, la demi-vie d'élimination de
l'olmésartan est de 10 à 15 heures.
L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune
accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées.
La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 L/h et est indépendante de la
dose.
La clairance plasmatique totale est de 1,3 l/h relativement lente par
rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h).
113
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III.7.3. Pharmacocinétique dans des populations particulières:
 Sujets âgés
Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe
(ASC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65-75 ans) et de 44% chez les
sujets très âgés (≥75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes.
 Insuffisants rénaux
Chez les insuffisants rénaux, l'ASC à l'état d'équilibre est augmentée
respectivement de 62% et 82% chez les patients atteints d'insuffisance rénale
légère et modérée par rapport aux volontaires sains.
 Insuffisance hépatique
Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC d'olmésartan sont
augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux volontaires sains.
114
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Tableau VI: Synopsis des antagonistes non peptidiques du récepteur AT1 à
l’angiotensine II [37,105]
Métabolite
biodisponibilité
Demi-vie
actif
Losartan
Oui
Posologie
habituelle
30- 40%
EXP 3174
2 heures
50 -200 mg
6 -9 heures
Valsartan
Non
25%
6 heures
40-80 mg
Candésartan
Oui
10-35 %
3,5-4 heures
4-8 mg
CV11974 (actif)
Irbésartan
Non
60-80 %
11-15 heures
150-300 mg
Eprosartan
Non
15 %
3-6 heures
200-800 mg
Telmisartan
Non
50%
3-7 heures
20-80 mg
Olmesartan
Oui
25,6%.
13 heures
10-40 mg
médoxomil
(Olmesartan)
115
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IV. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES
IV.1. Mécanisme d’action [27]
L’inhibition de l’ECA a ses avantages puisque le fait de bloquer cet enzyme
permet d’abaisser les taux d’angiotensine II. Cependant, cette stratégie comporte
également ses faiblesses telles que la limitation partielle de la production de
l’angiotensine II, au quelle s’ajoute l’absence de spécificité du mode d’action
des IEC qui interfère avec le métabolisme de la bradykinine.
Contrairement aux IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
agissent principalement par un blocage plus spécifique et plus complet de la
cascade du système rénine-angiotensine. Leur principal mécanisme d’action
consiste à bloquer les effets négatifs de l’angiotensine II en se liant de façon
spécifique aux récepteurs AT1.
Les ARA II entraînent une augmentation du taux de l’angiotensine II
circulante et peuvent stimuler les récepteurs AT2. Ceci a des effets contremodulatoires bénéfiques conduisant à une diminution de l’hypertrophie et de la
vasodilatation:
Le candésartan est un antagoniste non compétitif des récepteurs
AT1 de l’angiotensine II. Il bloque ainsi la réponse pressive de
l’angiotensine II.
116
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’éprosartan est un antagoniste compétitif des récepteurs AT1 de
l’angiotensine II. Il bloque ainsi la réponse pressive de l’angiotensine II.
L’irbésartan et le telmisartan sont des antagonistes spécifiques et
non compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II.
Le losartan est le premier antagoniste non peptidique spécifique
des récepteurs de type AT1 de l’angiotensine II.
Le valsartan est un antagoniste compétitif puissant et sélectif des
récepteurs AT1 de l’angiotensine II [27].
IV.2. Effets pharmacologiques du blocage des récepteurs AT1
La baisse tensionnelle est observée préférentiellement chez les sujets dont
le système rénine-angiotensine est activé [31]:
 Chez le sujet sain, il a été nécessaire d'induire une activation du système
rénine-angiotensine pour mesurer l'activité antihypertensive de cette classe
[77,15]. Dans ces conditions, la baisse tensionnelle induite par les inhibiteurs
des récepteurs AT1 est observée à la fois en décubitus et en orthostatisme à partir
des doses les plus faibles.
En réponse au blocage des récepteurs AT1, on observe une augmentation
des concentrations de rénine et d'angiotensine II, attribuée à un rétrocontrôle de
la sécrétion rénale de rénine induite par la baisse de la pression
intraglomérulaire. Cette augmentation de rénine et d'angiotensine II persiste 7
jours après l'arrêt du traitement. L'augmentation des concentrations sériques
d'angiotensine II peut stimuler les récepteurs AT2 dont le rôle physiologique
117
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
reste imprécis. De plus, elle peut conduire à des phénomènes de rebond
tensionnel à l'arrêt du traitement.
 Chez l'hypertendu, le blocage des récepteurs AT1 entraîne une baisse de
la pression artérielle dépendante de la dose. Cette baisse tensionnelle ne
s'observe qu'en cas d'activation du système rénine-angiotensine, du fait de
l'absence d'interaction avec le métabolisme des kinines (contrairement aux
inhibiteurs de l'enzyme de conversion). Ceci a plusieurs conséquences:
 Tout d'abord, le taux de répondeurs au traitement par antagonistes
des récepteurs AT1 est un peu plus faible qu'avec les IEC (environ 50 %)
[105,134].

Ensuite, toutes les firmes pharmaceutiques ont développé très tôt
des associations fixes avec les diurétiques thiazidiques. En effet, les
diurétiques, en plus de leur effet antihypertenseur propre, activent le
système rénine-angiotensine et donc potentialisent l'action des antagonistes
des récepteurs AT1. Dans ces conditions, les taux de réponse au traitement
sont proches des IEC et des autres classes en monothérapie [187,108].
Dans tous les cas, la baisse de pression artérielle provoquée par les ARA II
est plus progressive que celle induite par les IEC et ne s'accompagne pas de
tachycardie réflexe. L'absence d'activation réflexe est probablement à mettre sur
le compte du blocage de la stimulation sympathique induite par l'angiotensine II,
et peut-être aussi par un réajustement aigu du baroréflexe en fréquence.
Il est possible de bloquer plus complètement le système rénine-angiotensine
en associant un IEC et un inhibiteur des récepteurs AT1, ce qui montre
118
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
indirectement la persistance de voies alternes de synthèse de l'angiotensine II
[14].
119
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IV.3. Comparaison des modes d’action des IEC et des
ARA II [261]
Les IECA et les antagonistes des récepteurs de l’Ang II contrecarrent les
effets de l’angiotensine II chez les hypertendus.
Le mécanisme d’action des antagonistes des récepteurs de l’Ang II diffère
de celui des IECA par le fait qu’ils bloquent les effets de l’Ang II plutôt que sa
formation [217].
Il y aurait des avantages au mécanisme d’action des antagonistes des
récepteurs de l’Ang II:
 Premièrement, une inhibition plus spécifique et complète de l’Ang II,
puisque contrairement aux IECA, les antagonistes de l’Ang II bloquent aussi
l’effet de l’Ang II produite par d’autres voies que celle impliquant l’enzyme de
conversion de l’angiotensine [217,7]
 En second lieu, l’enzyme inhibée par les IECA métabolise les
bradykinines. Les IECA causent ainsi une accumulation de bradykinines, qui
serait à l’origine de certains de leurs effets indésirables majeurs, tels la toux et
l’angiœdème. Par leur mécanisme d’action différent, les antagonistes des
récepteurs de l’Ang II sont moins sujets à causer ces effets. Toutefois, il faut
savoir que l’augmentation des bradykinines causée par les IECA pourrait être
importante dans l’explication de certains de leurs effets bénéfiques [148,205]:
L’effet vasodilatateur des bradykinines pourrait être important. De plus, les
bradykinines pourraient diminuer l’agrégation plaquettaire et avoir des effets
antithrombotiques et antiprolifératifs bénéfiques [160].
120
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
V. EFFICACITE CLINIQUE ET INDICATIONS
V.1. Hypertension artérielle
L’indication officielle des antagonistes des récepteurs de l’Ang II est le
traitement de l’hypertension artérielle légère à modérée. Ces agents se sont
révélés aussi efficaces que plusieurs agents antihypertenseurs de classes
différentes [261].
Tout comme les IECA, les antagonistes des récepteurs de l’Ang II semblent
être moins efficaces chez la population noire d’origine africaine puisque les
niveaux de rénine sont moins élevés chez cette catégorie de patients [217,5].
Lorsque la dose d’antagoniste des récepteurs de l’Ang II est optimale et que
la tension artérielle n’est pas contrôlée, il a été démontré que l’addition d’une
faible dose d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) a un effet additif bénéfique
[217,7,6,209,5]
V.1.1. Etudes sur le traitement de l’hypertension à l’aide
des ARA II [84]
Trois études de morbidité et de mortalité ont été réalisées sur l’emploi des
ARA II comme un traitement antihypertensif.
L’étude LIFE est la seule dont l’hypothèse principale se soit confirmée,
puisqu’on a effectivement noté une réduction de la pression artérielle similaire
dans les deux groupes de traitement.
121
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Pour cette étude, on a recruté des personnes plus âgées atteintes
d’hypertension et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche objectivée
par électrocardiographie. Les sujets étaient âgés de 67 ans en moyenne et 54 %
d’entre eux étaient des femmes. Les sujets ont été répartis au hasard de manière
à recevoir un traitement fondé sur l’emploi d’un bêta-bloquant (aténolol) ou
d’un ARA (losartan). L’agent antihypertenseur admissible en deuxième
intention était l’hydrochlorothiazide ; un bloqueur des canaux calciques pouvait
également être employé si nécessaire.
Comme la pression artérielle systolique de référence se chiffrait à 175
mmHg, 89 % des sujets ont eu besoin d’un traitement de deuxième intention. Or,
on a constaté une diminution significative de -30/17 et de -29/17 mm Hg de la
pression artérielle avec les traitements par le losartan et l’aténolol,
respectivement.
Comparativement au traitement actif fondé sur l’emploi d’un bêta-bloquant,
le traitement par le losartan a été associé à une diminution de 13 % du risque
relatif (RR) pour ce qui est du principal paramètre composé des éléments
suivants (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral et décès d’origine
cardiovasculaire):
 Le RR d’accident vasculaire cérébral, fatal ou non, a été réduit de 25 %.

Le RR de diabète sucré de novo a aussi été réduit de 25 %
 La
diminution
de
l’hypertrophie
ventriculaire
gauche
a
été
significativement plus marquée dans le groupe de traitement fondé sur le
losartan.
122
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Les bienfaits du losartan peuvent être amplifiés en adjoignant de
l’hydrochlorothiazide
à
ce
médicament.
L’association
médicamenteuse
composée de 50 mg de losartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide et celle
formée de 100 mg de losartan et de 25 mg d’hydrochlorothiazide se sont
révélées significativement plus efficaces que l’hydrochlorothiazide utilisé seul
pour abaisser la pression artérielle mesurée en clinique ou par surveillance
ambulatoire. Elles ont également produit des diminutions encore plus marquées
de la PAS/PAD diurne moyenne, l’écart se chiffrant à 5,3/2,0 mm Hg et à
5,8/3,4 mm Hg, pour les associations médicamenteuses dosées à 50/12,5 mg et à
100/25 mg, respectivement. Autre observation pertinente sur le plan clinique:
l’association médicamenteuse la plus fortement dosée (losartan à 100 mg et
hydrochlorothiazide à 25 mg) n’a entraîné aucun effet métabolique indésirable.
V.1.2. Action sur les organes cibles de l’hypertension artérielle
Il est maintenant clair que l’efficacité des traitements de l’hypertension
artérielle sur les organes cibles est en grande partie conditionnée par l’intensité
de la baisse tensionnelle et peut être limitée par la mise en jeu des contrerégulations. [31]
 Les effets rénaux
Les ARA II respectent le débit de filtration glomérulaire et le flux sanguin
rénal. Ils ont une action natriurétique modérée. On a également pu montrer que
chez les sujets avec une protéinurie importante ( 2g/j), non diabétique, les ARA
II sont responsables, parallèlement à la baisse tensionnelle, d’une diminution
importante de la protéinurie.
123
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Très récemment, il a été prouvé que les ARA II peuvent être utilisés avec
succès chez les patients atteints de diabète compliqué de micro et de
macroangiopathie; surtout quand les IEC sont contre indiqués [112].
 Les effets cardiaques [31]
Pour la régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche, Les IEC sont
considérés comme plus efficaces que les autres traitements. Il a été suggéré que
l’inhibition de la voie de dégradation de la bradykinine expliquait cette plus
grande efficacité.
Dans ce contexte, il était important de démontrer que les antagonistes des
récepteurs AT1, qui n’interfèrent pas avec la dégradation de la bradykinine,
permettaient une régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche. L’action
antihypertensive des ARA II et l’absence de contre-régulation sympathique le
laissait entrevoir.
Un travail récent démontre que 8 mois de traitement par le valsartan
permettent une réduction de la masse ventriculaire gauche plus importante que
l’aténolol, pour une baisse tensionnelle toutefois plus marquée [250].
Très récemment, des études ont montrés que les antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II améliorent la perfusion myocardique et le débit coronaire
chez les patients asymptomatiquement présentant une hypertension artérielle ; ce
qui amène à leur utilisation en cas de microangiopathie coronaire associée à une
HTA pour prévenir ou même réduire l’hypertrophie ventriculaire gauche.
124
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Les effets artériels
Les ARA II ont des propriétés vasodilatatrices marquées. Leur action est
nettement sensible à la déplétion en sel et en volume circulant. Avec ces
dernières, on a pu mettre en évidence expérimentalement une diminution de
l’hypertrophie vasculaire et de la prolifération des cellules musculaires lisses.
 Les effets cérébraux
Au niveau cérébral, tous les composants du SRA sont présents. L’Ang II est
impliquée dans la régulation du métabolisme des fluides, de l’appétit en sel, de
la libération d’ADH et dans la régulation de la fonction cardiovasculaire.
Les ARA II ont un effet bénéfique comparable à celui des IEC vis-à-vis du
risque d’accident vasculaire cérébral.
V.2. Insuffisance cardiaque
Les IEC ont clairement démontré une diminution de la morbidité et la
mortalité chez les patients insuffisants cardiaques [148]. Même si on peut
s’attendre à un effet bénéfique similaire avec les antagonistes des récepteurs de
l’Ang II, qu’en est-il exactement?
Chez des patients insuffisants cardiaques, il a été démontré que les
antagonistes des récepteurs de l’Ang II ont des effets hémodynamiques
bénéfiques, maintenus pendant des semaines ou des mois de traitement [148].
125
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine
(ARA) dans l’IC
L’étude ELITE I:
A ce jour, un seul essai thérapeutique a rapporté une amélioration de la
survie dans l’insuffisance cardiaque en réponse au traitement par les
antagonistes des récepteurs AT1. Il s’agit de l’essai ELITE [99,31]. Ce travail, a
fait couler beaucoup d’encre, car son critère principal de jugement était la
tolérance rénale du losartan (50 mg en une prise quotidienne), par rapport au
captopril (50 mg trois fois par jour), et non la mortalité. La tolérance a été
meilleure dans le groupe losartan, avec moins d’arrêts de traitement.
Quoi qu’il en soit, la mortalité s’est avérée plus faible dans le groupe de
patients traités par losartan (4,8 %, 17 patients), par rapport au captopril (8,7 %,
32 patients). Les hospitalisations pour décompensation cardiaque ont été moins
fréquentes dans le groupe losartan. La réduction de mortalité a été imputable à
une diminution marquée des morts subites.
L’étude ELITE II [84]
L’essai ELITE I n’était pas dimensionné pour montrer une différence de
mortalité. Il a été logiquement suivi de l’étude ELITE II, récemment publiée
[31].
La première fois que des chercheurs ont comparé les différences de
mortalité entre les ARA et les IEC chez des patients atteints d’IC systolique
chronique, c’était au cours de l’étude intitulée: Losartan Heart Failure Survival
Study ou ELITE II. [84]
126
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Quelque 3 152 patients y ont été recrutés. Ceux-ci présentaient une IC de
classe II, III ou IV selon la classification de la NYHA ; ils ont été répartis au
hasard de manière à recevoir soit une dose cible de 50 mg de losartan une fois
par jour, soit de 50 mg de captopril trois fois par jour [204].
Au cours des 18 mois d’observation, les taux de mortalité et
d’hospitalisation ont été similaires dans les deux groupes, quoique l’on ait noté
une tendance pour le captopril au chapitre de la morbidité et de la mortalité.
Cependant, les patients traités par le losartan dans l’essai ELITE II ont été
significativement moins nombreux à abandonner leur traitement en raison
d’effets indésirables
L’étude OPTIMAAL
L’essai intitulé «Optimal Trial In Myocardial Infarction with the
Angiotensin II Antagonist Losartan» (OPTIMAAL) a également permis de
comparer le losartan au captopril, mais dans une population de patients
différente [74].
Aucune différence significative n’a pu être observée au chapitre de la
mortalité et de la morbidité, mais cette fois encore, le losartan a été mieux toléré
et assorti d’un nombre d’abandons du traitement significativement moins élevé.
L’étude CHARM:
Certains patients ne tolèrent pas les IEC. C’est ce qui a motivé la réalisation
de l’étude «Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality
and morbidity» (CHARM)-Alternative.
127
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Cette étude a servi à évaluer les répercussions du candésartan sur la
mortalité et la morbidité chez des patients atteints d’IC non traités à l’aide d’un
IEC en raison d’une intolérance antérieure à ce type de médicaments [111].
Quelques 2 028 patients ayant une FEVG (fonction d’éjection du ventricule
gauche), égale ou inférieure à 40 %, et des antécédents d’intolérance aux IEC
ont été répartis au hasard en deux groupes de manière à recevoir soit une dose
cible de 32 mg de candésartan une fois par jour, soit un placebo. Au cours des
33,7 mois d’observation, on a constaté, dans le groupe traité par le candésartan,
une réduction de 23 % du risque relatif (RR) de mortalité d’origine
cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour cause d’IC.
V.3. Hypertrophie du ventricule gauche
L’hypertrophie
ventriculaire
gauche
(HVG)
est
une
importante
manifestation des lésions des organes cibles et est due à des changements
trophiques attribuables à des facteurs tels que l’augmentation des taux
plasmatiques, de norépinéphrine, de rénine et d’angiotensine II [9,91].
Il existe des données suggérant que l’Ang II est mitogène et favorise
l’hypertrophie cardiaque. L’Ang II peut promouvoir l’hypertrophie cardiaque
indépendamment de son effet sur la tension artérielle. En outre, l’Ang II accélère
directement et indirectement l’apparition des maladies coronaires en ayant un
effet sur au moins quatre voies (vasoconstriction, prolifération, prépondérance
des cellules oxydatives et perméabilité vasculaire).
128
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Plusieurs études sur des patients hypertendus ont démontré une mortalité plus
élevée chez les patients atteints de HVG. Une étude récente a évalué cet aspect
[138].
Cette étude à double insu d’une durée de 48 semaines portait sur 115
patients atteints d’hypertension légère ou modérée et présentant des signes de
HVG (indice de la masse du VG>131 g/m3 chez les hommes et>100 g/m3 chez
les femmes). Tous les patients prenaient de l’hydrochlorothiazide ou de la
félodipine auquel ils ajoutaient de l’irbesartan (150 mg) ou de l’aténolol (50
mg).
Chez les deux groupes, la réduction de la tension artérielle a été similaire,
mais les patients prenant de l’irbesartan ont présenté une régression plus précoce
et plus importante de l’HVG. Après 24 semaines, l’irbesartan a réduit la masse
du VG de 10,7 g/m3 et l’aténolol l’a réduit de 3,9 g/m3. Après 48 semaines,
l’irbesartan a réduit la masse du VG de 19,7 g/m3 et l’aténolol l’a réduit de 10,9
g/m3, ce qui représente une différence d’environ 40% à la 48 ème semaine. En
outre, 67% des patients dans le groupe aténolol et 34% dans le groupe irbesartan
ont signalé des effets indésirables, ce qui semble indiquer une tolérabilité
supérieure et une protection des organes cibles avec l’irbesartan [9].
129
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
V.4. Maladies rénales et protéinurie [36]
Il est maintenant admis que les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine
II et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont un effet protecteur sur les
reins, en particulier au cours du diabète, indépendamment de la diminution de la
pression artérielle et du blocage du système rénine-angiotensine. Les
mécanismes de cet effet protecteur sont peu ou pas connus.
Afin de répondre à cette question, Izuhara et al. [132] ont réalisé des
expériences in vitro et in vivo afin de comparer les effets des IRA à ceux des
bêta-bloquants (BB) et des inhibiteurs des canaux calciques (ICC).
Etudiant un mélange de plasmas, de malades en insuffisance rénale
terminale traités par hémodialyse, incubé pendant une semaine à 37°C, ils ont
constaté que la production de pentosidine (un témoin de la formation des
produits glycosylés qui sont des facteurs essentiels des complications chez le
diabétique) était inhibée en fonction de la dose par les 3 classes de médicaments,
mais avec des concentrations inhibant 50 % de l’effet maximal, beaucoup plus
basses avec les IRA qu’avec les BB et les ICC. De même, la production de Otyrosine, un dérivé de la phénylalanine obtenu en présence de radical hydroxyl,
fut plus inhibée par les IRA que par les ICC. On constata un effet des bêtabloquants, mais de moindre amplitude.
Ces résultats furent confirmés in vivo chez des rats hypertendus, atteints de
diabète de type 2 et porteurs de lésions rénales. Ces rats furent traités pendant 20
semaines soit avec un IRA (olmesartan), soit avec un BB (aténolol), soit avec un
130
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
ICC (nifédipine). L’effet antihypertenseur sur la pression systolique ne fut pas
significativement différent dans ces 3 conditions.
En revanche, seul l’ARA diminua la protéinurie et protégea les reins
comme le montra l’examen histologique. L’activation des cellules mésangiales,
les lésions des podocytes, des tubules et de l’interstitium, et l’infiltration par les
cellules inflammatoires étaient très diminuées avec ce traitement. De même, seul
l’ARA prévint la formation de dépôts de fer dans l’interstitium rénal, corrigea
l’hypoxie cellulaire, réduisit l’expression de l’hème oxygénase, et inhiba la
formation de pentosidine, de manière parallèle à la réduction de la protéinurie.
Ainsi, s’expliquerait la capacité de ces médicaments à protéger les reins
indépendamment de leurs propriétés anti-hypertensives [132].
VI. POSOLOGIE [27]
VI.1. Le candésartan [27]
La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour, en une fois, prise
indifféremment par rapport aux repas.
Chez les sujets de plus de 75 ans, ainsi que chez les patients insuffisants
rénaux sévères et les insuffisants hépatiques légers à modérés, il convient de
débuter à 4 mg/jour en une seule prise.
Chez les patients insuffisamment contrôlés, il est possible d’augmenter la
posologie à 16 mg/jour en une prise et/ou d’ajouter un autre antihypertenseur.
131
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VI.2. L'éprosartan
La dose recommandée est d'un comprimé de 600 mg par jour, le matin
pendant ou en dehors des repas. Le passage d'une monothérapie par éprosartan à
l'association fixe éprosartan-hydrochlorothiazide (600 mg/12,5mg) peut être
envisagé après 8 semaines de stabilisation de la pression artérielle.
 Sujets âgés: Bien que les données dans cette population soient limitées,
aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
 Insuffisance hépatique: L'utilisation de l’éprosartan chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée n'est pas recommandée.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère.
 Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire
chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
L’éprosartan est contre-indiqué chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
VI.3. L’irbésartan
La posologie initiale recommandée est de 150 mg/jour, en une fois, prise
indifféremment par rapport aux repas. Chez les sujets de plus de 75 ans, ainsi
que chez les patients hémodialysés, on débute par une dose de 75 mg/jour en
une seule prise.
132
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Chez les patients insuffisamment contrôlés, il est possible d’augmenter la
posologie à 300 mg/jour en une prise et/ou d’ajouter un autre antihypertenseur
[27].
VI.4. Le losartan
La dose initiale est de l’ordre de 50 mg par jour prise en une seule fois. En
cas d’efficacité insuffisante après 4 à 6 semaines :
 soit on double la dose: 100 mg prise en une seule fois par jour ou 50 mg
administrée en deux fois par jour,
 soit on fait appel à l’association avec l’hydrochlorothiazide 12,5 mg
(HYZAAR®) [27].
VI.5. Le telmisartan

Chez les adultes: la dose initiale est de l’ordre de 40 mg par jour en une
seule prise. Chez certains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut
toutefois être suffisante.
Dans les cas où la pression artérielle visée n'est pas atteinte à la posologie
usuelle, la dose peut être augmentée jusqu'à une dose maximale de 80 mg en une
prise par jour.

Chez les insuffisants rénaux (légers à modérés): aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.

Chez les insuffisants hépatiques (légers à modérés): la posologie
quotidienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour [27].
133
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VI.6. Le valsartan
La posologie usuelle recommandée est de 80 mg par jour. Une posologie de
40 mg/jour en une prise peut toutefois contrôler l’hypertension artérielle de
certains patients.
La posologie est inchangée chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux
sous réserve d’une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie [27].
VI.7. L’olmesartan
 Chez les adultes: La posologie initiale d'olmésartan est de 10 mg par
jour en une prise pendant ou en dehors des repas. Chez les patients
insuffisamment contrôlés à cette dose, la posologie d'olmésartan peut être
augmentée à la posologie optimale de 20 mg par jour en une prise.
Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, la
posologie d'olmésartan peut être augmentée à 40 mg par jour en une prise.
 Chez les sujets âgés: La posologie maximale d'olmésartan est de 20 mg
par jour en une seule prise.
 Chez les insuffisants rénaux: Chez les patients ayant une insuffisance
rénale légère à modérée, la posologie maximale d'olmésartan est de 20 mg par
jour en une seule prise. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère,
l'utilisation d'olmésartan n'est pas recommandée.
 Chez les insuffisants hépatiques: En cas d'insuffisance hépatique
l'utilisation d'olmésartan n'est pas recommandée.
134
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VI.8. Les ARA II commercialisés au Maroc
Tableau VIII : Présentation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine
II commercialisés au Maroc
DCI
Désignation
Présentation
Losartan
Cosaar®
Cps sec 50 mg : Bte 28
Valsartan
Tareg®
Gel 80 mg : Bte 28
Candesartan (27)
Atacand®
-Cps 4 mg : Bte 28
-Cps 8 mg : Bte 28
- Cps 16 mg : Bte de 28
Irbesartan (27)
Aprovel®
- Cps 150 mg : Bte 28
- Cps 300 mg : Bte 28
(D’après KETTANI N, GMM 2002 : 171)
VII. TOLERANCE ET EFFETS INDESIRABLES
Cette classe thérapeutique est généralement bien tolérée [217,5]. Les IEC
causent de la toux chez 5 à 20% des patients [131]. L’incidence de toux est
beaucoup plus faible avec les antagonistes des récepteurs de l’Ang II (1-3 %), et
même comparable au placebo dans certaines études cliniques [209]. Ce qui en
135
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
fait un traitement de choix chez les patients bien équilibrés par IEC et qui
présentent cet effet secondaire.
Il n’y a pas d'influence des ARA II sur le métabolisme du glucose, des
lipoprotéines, du cholestérol total, des triglycérides ou de l'acide urique.
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne présentent pas des
effets particuliers sur le poids, la clairance de la créatinine, le volume urinaire et
l’excrétion urinaire sodique.
Il faut noter la possibilité de réponse exagérée en cas d'hypovolémie,
notamment induite par un traitement au long cours par diurétiques ou régime
désodé.
Le risque de collapsus à l'introduction des inhibiteurs des récepteurs de
l’angiotensine doit être prévenu par un sevrage suffisamment prolongé, et
éventuellement une recharge hydrosodée [31].
De même, il convient d'être prudent en cas d'hyperkaliémie avérée ou de
pathologie prédisposante (insuffisance rénale), qui peut être aggravée par le
traitement concomitant par cette classe thérapeutique. L'association aux
diurétiques hyperkaliémiants est déconseillée.
Enfin, l'existence d'une sténose hémodynamique de l'artère rénale expose à
une réponse tensionnelle exagérée et, parfois, à une oligo-anurie en cas de
sténose bilatérale.
Des
cas
d'œdèmes
angioneurotiques
ont
été
rapportés
par
la
pharmacovigilance, le risque est théoriquement plus faible qu’avec les IEC,
136
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
puisqu’il n’y a pas d’accumulation de bradykinines. Cependant, des cas ont été
rapportés avec le losartan: il faut donc demeurer vigilant.
L'incidence excessive d'hépatite avec certains produits en développement
(tasosartan) a suffi pour interrompre précocement leur développement. Des cas
d'hépatite ont aussi été rapportés avec le losartan [30].
Les autres effets indésirables des ARA II sont: l’insuffisance rénale,
l’étourdissements, les maux de tête et les effets gastro-intestinaux. Cependant,
l’incidence de ces effets est très faible, parfois comparable à celles du placebo
[261].
VIII. CONTRE INDICATIONS:
Les antagonistes des récepteurs AT1 sont contre-indiqués à tous les stades
de la grossesse et chez la femme allaitante [31]. La prescription de ces
molécules au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse expose
aux mêmes complications que les IEC, à savoir à un risque d’oligoamnios et
d’insuffisance rénale néonatale.
Ces médicaments sont également contre-indiqués chez les patients
présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein unique, par analogie avec les IEC, et dans l’insuffisance
hépatique sévère.
137
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IX. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES [27]
IX.1. Interactions `médicamenteuses cliniquement
significatives validées par le GTIAM [143,132,168,26,70,103]
IX.1.1. Par analogie avec les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion
Les effets hémodynamiques des ARA II sont comparables à ceux des IEC
dont le mécanisme d’action se situe en amont de celui des sartans et par
extrapolation, les associations suivantes sont considérées pour l’ensemble des
sartans (sous réserve que leur pharmacocinétique n’est pas entièrement
superposable).
IX.1.1.1Associations déconseillées
 Avec
les
diurétiques
hyperkaliémiants
seuls
ou
associés
(Amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)
Le risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) existe du fait de
l’addition des effets hyperkaliémiants ; il est majoré lors d’une insuffisance
rénale. Une telle association ne se justifie qu’en cas de traitement d’une
hypokaliémie chez un hypertendu.
 Avec les sels de potassium
138
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Avec le lithium
Le risque de toxicité par augmentation de la lithiémie, pouvant atteindre des
valeurs toxiques, est lié à la diminution de l’excrétion rénale du lithium. Une
surveillance stricte de la lithiémie avec adaptation de la posologie est nécessaire
en cas de caractère indispensable de la thérapeutique antihypertensive.
IX.1.1.2. Précautions d’emploi
 Avec les AINS et les salicylés
Il existe un risque d’insuffisance rénale aiguë sur terrain déshydraté par
diminution de filtration glomérulaire lié à l’inhibition des prostaglandines
vasodilatatrices. Il est nécessaire d’hydrater et de surveiller la fonction rénale du
patient, dans ce cas, en début de traitement.
Une réduction de l’effet antihypertenseur peut être également observée.
 Avec les diurétiques hypokaliémiants
Il existe un risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance
rénale aiguë lors de l’instauration du traitement par un IEC (et par extrapolation
un sartan) en cas de déplétion sodée préexistante, en particulier chez les porteurs
de sténose de l’artère rénale.
IX.1.2. En tant qu’antihypertenseur:
Les associations suivantes sont considérées pour l’ensemble des sartans.
139
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IX.1.2.1. A prendre en compte
 Antidépresseurs imipraminiques
Dans ce cas, l’effet antihypertenseur et le risque d'hypotension
orthostatique sont majorés (effet additif).
 Corticoïdes, tétracosactide
Il y a une diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des
corticoïdes).
 Neuroleptiques
L’effet antihypertenseur et le risque d'hypotension orthostatique sont
majorés (effet additif).
IX.1.2.2. Précaution d'emploi
 Baclofène
Il y a une majoration de l'effet antihypertenseur, ce qui implique une
surveillance de la tension artérielle et une adaptation posologique de
l'antihypertenseur si nécessaire.
IX.2. Interactions pharmacocinétiques
Des interactions pharmacocinétiques, dont le retentissement clinique n’est
pas connu, ont été observées entre le losartan et :
140
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Le fluconazole, inhibiteur enzymatique potentiel. Il entraîne une
augmentation significative de l’aire sous la courbe du losartan à l’état
d’équilibre avec une inhibition de formation du E-3174 [139, 140].
 La rifampicine : il induit significativement le métabolisme du losartan
et du E-3174 entraînant ainsi une diminution de l’aire sous la courbe et de la
demi-vie des 2 composés [277].
 Le ritonavir qui entraîne une perturbation des concentrations sériques
du losartan. La significativité clinique n’en est pas connue [254].
X. LA POSSIBILITE DE COMBINER LES IEC AUX ARA II
Des hypothèses sont présentement à l’étude, on croit qu’une telle
association pourrait être encore plus efficace. Elle permettrait un bloc complet
de l’effet de l’angiotensine II et préserverait l’accumulation de bradykinines
[148]
Au cours d’une courte étude de 2 semaines, des patients insuffisants
cardiaques traités avec des doses maximales recommandées ou tolérées d’IEC
ont bénéficié de l’ajout à leur traitement d’un antagoniste des récepteurs de
l’Ang II. La combinaison est apparue sécuritaire et a diminué davantage la postcharge [117].
Une seconde étude effectuée chez 73 patients insuffisants cardiaques
(fraction éjection <40%) a évalué l’effet de l’ajout de losartan à une thérapie
conventionnelle incluant un IEC. On a observé une amélioration de la capacité
fonctionnelle et de la fonction ventriculaire gauche au repos et à l’effort. De
plus, cette thérapie combinée a été bien tolérée [253].
141
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Concernant la protéinurie, une étude pilote a soulevé le fait que le losartan
ajouté aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion puisse potentialiser les effets
néphroprotecteurs des IEC dans les maladies rénales chroniques [282].
Cependant, à l’heure actuelle, ces résultats ne sont que préliminaires et on ne
peut recommander de telles associations sans les résultats de prochaines études.
XI. COMPARAISON DES MOLECULES DES ARA II
Deux études ont comparé directement l’efficacité des inhibiteurs des
récepteurs de l’angiotensine II.
Dans une étude à double insu menée auprès de 1 369 patients atteints
d’hypertension légère ou modérée, on n’a noté aucune différence entre le
valsartan (80-160 mg) et le losartan (50-100 mg) dans la réduction des tensions
artérielles systolique et diastolique après quatre semaines de traitement. Les
deux agents étaient supérieurs au placebo [9].
Une autre étude menée auprès de 532 hypertendus légers ou modérés a
comparé l’irbesartan, le losartan et un placebo pendant 8 semaines de traitement.
Les patients recevant 150 mg d’irbesartan ou 100 mg de losartan ont obtenu une
réduction des tensions artérielles systolique et diastolique comparables (9 à 11
mm Hg comparativement à la valeur initiale). Les deux agents étaient supérieurs
au placebo. Cependant, les patients recevant 300 mg d’irbesartan ont obtenu une
réduction des PA systolique et diastolique significativement supérieure (12 à 16
mm Hg ou une réduction approximative de 25%) comparativement à ceux ayant
reçu 100 mg de losartan. Cette différence était statistiquement significative après
une semaine de traitement et a continué de l’être jusqu’à la fin de l’étude.
142
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
XII. CONCLUSION:
Les antagonistes des récepteurs de l’Ang II constituent un bon choix chez
les patients hypertendus ayant développé une toux secondaire à un IEC. De plus,
leur posologie peut aussi faciliter la fidélité au traitement chez certains patients.
D’un point de vue économique, il faut savoir que le coût des antagonistes
des récepteurs de l’Ang II est généralement plus élevé que celui des IEC.
Les antagonistes de l’Ang II sont un choix intéressant chez les patients
hypertendus avec plusieurs co-morbidités, vu le profil d’effets indésirables
limité de ces agents [217].
L’emploi des antagonistes des récepteurs de l’Ang II chez les insuffisants
cardiaques ou chez les patients atteints de maladies rénales ne peut être
recommandé comme premier choix de traitement, tant que des études
supplémentaires n’auront démontré clairement qu’ils sont aussi bénéfiques que
les IEC dans le traitement de ces pathologies.
143
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE III
LES INHIBITEURS DIRECTS DE
LA RENINE (IDR)
144
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I. HISTORIQUE DE RECHERCHE [113]
Les premières tentatives pour inhiber la rénine ont utilisé des anticorps antirénines, des analogues synthétiques du pro-segment de la prorénine (précurseur
de la rénine) susceptibles de bloquer l’accès de l’angiotensinogène au site actif
de la rénine et des analogues peptidiques de la partie N-terminale de
l’angiotensinogène [90,212]. Les molécules ainsi synthétisées n’avaient qu’un
très faible pouvoir inhibiteur vis à vis de la rénine humaine.
L’étape suivante a été l’utilisation de la pepstatine (pentapeptide naturel
isolé à partir de culture d’actinomyces) et de peptides contenant une statine ou
un analogue de la statine [114]. La statine est un acide aminé particulier qui se
comporte comme un analogue de l’état de transition de l’hydrolyse de la liaison
peptidique par la rénine. La pepstatine s’est aussi révélée être un médiocre
inhibiteur de la rénine humaine. La statine a ensuite été remplacée par différents
autres analogues synthétiques de l’état de transition. Ainsi, de 1980 à 1995,
plusieurs inhibiteurs de la rénine humaine ont été synthétisés, comme
l’enalkiren, le CGP38-560, le remikiren, le zankiren, le ciprokiren et le
terlakiren [90,212].
Chez l’Homme, ces médicaments avaient une faible biodisponibilité
absolue par défaut d’absorption intestinale (1-2 %), une demi-vie courte, une
grande variabilité pharmacocinétique inter-sujets et une efficacité tensionnelle
limitée chez les patients hypertendus. Leur coût de synthèse était extrêmement
élevé, limitant la dose administrée et donc l’efficacité thérapeutique. A ce stade,
tous les programmes de développement des inhibiteurs de la rénine furent
145
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
arrêtés, et ce d’autant que les ARA apparaissaient comme être des alternatives
plus simples à développer.
Une recherche active a redémarré dans les années 2000-2005 et de
nouveaux inhibiteurs de la rénine humaine ont été développés, selon une
nouvelle approche fondée sur l’analyse de la structure du site actif de la rénine
en cristallographie aux rayons X. Parmi les quatre molécules récemment
découvertes, l’aliskiren, c’est l’inhibiteur puissant et spécifique de la rénine
humaine (IC50=0,6 nM) dont le développement clinique est le plus avancé. Il
s’agit d’une molécule hydrophile qui se comporte comme un analogue de l’état
de transition de l’hydrolyse de la liaison peptidique par la rénine [237].
II. PROPRIETES CHIMIQUES DE L’ALISKIREN
Contrairement à la plupart des inhibiteurs peptidiques de la rénine,
l’aliskiren est une molécule plutôt hydrophile qui possède des propriétés
physico-chimiques favorables comprenant la solubilité aqueuse élevée (>350
mg/ml à pH 7.4) qui ont été considérées très importantes au préalable pour
améliorer la biodisponibilité orale [262, 278].
L’aliskiren est un octanoyl amide (figure 7) substitué avec une formule
moléculaire de C30H53N3O6 et une faible masse moléculaire qui est de l’ordre de
551.8 g/mol (609.8 g/mol comme sel de hemi-fumarate).
Au lieu de la structure carbonée du peptide qui caractérisait les composés
antérieurs, l’aliskiren a une partie lipophile qui interagit avec la grande poche
hydrophobe de la rénine.
146
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Aliskiren
Figure 7: (A); représente la structure chimique développée de l’aliskiren,
(B), c’est une vue générale de la structure cristalline de l’aliskiren lié à la rénine
humaine glycosylée. (D), représente une vue étendue de la liaison entre la partie
lipophile de l’aliskiren et la poche hydrophobe de la rénine humaine, (C): est
une vue rapprochée indiquant la différence dans l’interaction entre l’aliskiren
(violet) et l’inhibiteur peptidique: le CGP38-560 (vert) avec le site actif de la
rénine humaine [278]
147
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III. PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES [88]
III.1. Absorption
Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques
d’aliskiren est atteint après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de
l’aliskiren est d’environ 2 à 3 %.
Les repas à haute teneur en graisse réduisent la Cmax de 85 % et l’ASC de
70 %.
Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations
plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 5 à 7 jours et sont 2 fois plus
élevées qu’après la prise de la dose initiale [18].
III.2. Distribution
Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à
l’état d’équilibre est d’environ 135 litres, indiquant que l’aliskiren se distribue
principalement dans l’espace extravasculaire.
La liaison de l’aliskiren aux protéines plasmatiques est modérée (47-51 %)
et ne dépend pas de la concentration.
148
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
III.3. Métabolisme et élimination:
La demi-vie moyenne est d’environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures).
L’aliskiren s’élimine principalement dans les selles (figure 8) sous forme
inchangée (78 %).
Figure 8: L’excrétion cumulative de l’aliskiren dans les urines et les selles [88]
Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L’enzyme responsable
de ce métabolisme est le CYP3A4 (figure9). Après une administration orale,
environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines.
Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est
d’environ 9 l/h.
149
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Figure 9: Arrangement condensé du métabolisme de l’aliskiren [88]
III.4. Pharmacocinétique de l’aliskiren en fonction des
caractéristiques des patients:
L’aliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique
quotidienne chez les patients adultes, indépendamment du sexe, de l’âge, de
l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique.
L’ASC est 50 % plus élevée chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez
les sujets jeunes. Le sexe, le poids et l’origine ethnique n’ont aucune influence
cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l’aliskiren.
La pharmacocinétique de l’aliskiren a été étudiée chez des patients
présentant des degrés variables d’insuffisance rénale. Suite à une administration
quotidienne en prise unique chez les sujets présentant une altération de la
fonction rénale, l’ASC relative et la Cmax de l’aliskiren à l’état d’équilibre ont
été de 0,8 à 2 fois plus élevées par rapport aux taux observés chez des sujets
150
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
sains. Cependant, ces modifications n’étaient pas corrélées au degré
d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie initiale de l’aliskiren
n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à
sévère. Toutefois, il convient d'administrer le produit avec précaution chez les
patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.
Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’aliskiren
n’a été observée chez les patients atteints d’une maladie hépatique légère à
sévère. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale de l’aliskiren
n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction
hépatique légère à sévère.
IV. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES:
IV.1. Récepteurs à la rénine et à la prorénine [13]
La découverte d’un récepteur liant la rénine et la prorénine, présent au
niveau rénal, cardiaque et vasculaire, a modifié la vue générale du SRA
[188,189]. En effet, ce récepteur, identifié tout d’abord dans les cellules
mésangiales rénales en culture [188], confère à la rénine une activité propre en
plus de son activité enzymatique [189]. La liaison de la rénine à ce récepteur
dans des modèles cellulaires augmente son activité catalytique vis-à-vis de
l’angiotensinogène et stimule directement l’activité des ERK intracellulaires
(extracellular regulated kinase) [189] et la synthèse du TGF-β1 [128]
indépendamment de l’angiotensine II.
151
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Ce récepteur lie aussi la prorénine (forme inactive de la rénine), cette
liaison au récepteur confère à la prorénine une activité catalytique susceptible de
cliver l’angiotensinogène [189]. Ainsi, l’augmentation de l’activité catalytique
de la rénine/prorénine par liaison à son récepteur pourrait être à l’origine de
lésions supplémentaires des organes cibles (rein, vaisseau, cœur).
Il est donc tentant de spéculer qu’un inhibiteur de la rénine puisse apporter
une protection supplémentaire par rapport aux autres inhibiteurs du SRA en
interagissant sur la relation rénine/prorénine-récepteur en particulier chez les
patients diabétiques dont les concentrations de prorénine plasmatiques sont
élevées et fréquemment associées aux complications microvasculaires du
diabète [157,59] ou en bloquant des effets délétères directs de la prorénine
[266].
IV.2. Mécanisme d’action
Le développement d’un inhibiteur de la rénine présente l’intérêt d’une plus
grande spécificité d’inhibition du système rénine-angiotensine. La rénine est en
effet l’enzyme qui permet la production d’angiotensine I en clivant
l’angiotensinogène. L’angiotensine I, inactive, est secondairement transformée
en angiotensine II, biologiquement active, sous l’action de l’enzyme de
conversion [98]. L’aliskiren a une partie lipophile qui interagit avec la grande
poche hydrophobe de la rénine. De plus, l’aliskiren interagit avec une grande
sous-poche distincte antérieurement non reconnue de la rénine [106]. Cette
liaison est responsable de la haute affinité entre l’aliskiren et la rénine (figure
10).
152
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
En inhibant l’enzyme rénine, l’aliskiren inhibe le SRA au point
d’activation, en bloquant la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I
et en réduisant les taux d’angiotensine I et d’angiotensine II. Alors que d’autres
inhibiteurs du SRA (IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II)
entraînent, par compensation, une élévation de l’activité rénine plasmatique
(ARP), le traitement par l’aliskiren diminue l’ARP d’environ 50 à 80 % chez les
patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque
l’aliskiren a été associé à d’autres antihypertenseurs. L’élévation de l’ARP a été
indépendamment associée à un risque cardiovasculaire accru chez les patients
hypertendus et normotendus. Les conséquences cliniques des différences d’effet
sur l’ARP ne sont pas connues à ce jour.
Figure 10 : Interaction de l’aliskiren avec la poche hydrophobe de la rénine [3]
153
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Par ailleurs, la découverte d’un récepteur à la rénine et à la prorénine,
présent aux niveaux rénal, cardiaque et vasculaire, confère à la rénine et à la
prorénine une activité propre indépendante de l’angiotensine II et de son
récepteur, pouvant entraîner une prolifération cellulaire et favoriser la fibrose. Si
les inhibiteurs de la rénine interfèrent avec cette nouvelle voie de signalisation,
ils pourraient apporter une protection supplémentaire par rapport aux autres
inhibiteurs du système rénine-angiotensine, en particulier chez les patients
diabétiques, dont les concentrations de prorénine plasmatiques sont élevées et
fréquemment associées aux complications microvasculaires du diabète.
Les inhibiteurs de la rénine permettent donc de réduire l’activité catalytique
de la rénine «à la source» et de s’opposer aux effets du système rénineangiotensine au niveau de son point d’activation, qui constitue l’étape limitante
du système [98].
IV.3. Effets pharmacologiques [106]
IV.3.1. Effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone:
Dans des études précliniques, l’aliskiren a produit une réduction
dépendante de la dose de l’activité de la rénine plasmatique (ARP) et de la
tension artérielle chez des marmousets et des rats spontanément hypertendus
[270] et a réduit l’albuminurie et l’hypertrophie du ventricule gauche chez des
rats transgéniques pour les gènes de la rénine et de l’angiotensine humaines
[203]. Ces observations concordent avec les effets protecteurs sur les organes.
Dans une étude comparant l’aliskiren à un inhibiteur de l’ECA, l’énalapril,
et à un placebo chez des volontaires normotendus en bonne santé, l’aliskiren a
154
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
entraîné la suppression dépendante de la dose du SRAA (comme le montre la
réduction de l’ARP, de l’angiotensine I, de l’angiotensine II et de l’aldostérone
plasmatiques) tout en augmentant le taux de la rénine plasmatique active [199].
L’aliskiren a diminué l’ARP, alors que l’énalapril a augmenté celle-ci.
L’aliskiren à une dose de 160 mg a inhibé l’angiotensine II dans la même
mesure que l’énalapril, à une dose de 640 mg, l’aliskiren a été plus puissante que
l’énalapril.
Dans une étude à double insu avec un comparateur actif menée chez des
patients atteints d’hypertension légère à modérée, 226 sujets ont été assignés au
hasard à l’aliskiren à une dose de 37,5-300 mg ou au losartan à une dose de 100
mg par jour pendant 4 semaines [106]. L’aliskiren a produit une réduction
dépendante de la dose de la tension artérielle systolique ambulatoire diurne
pendant la journée et de l’ARP. La modification de la tension artérielle
systolique avec le losartan 100 mg n’était pas significativement différente de
celle observée avec l’aliskiren 75, 150 et 300 mg.
Dans une étude multicentrique randomisée à double insu, contrôlée avec
placebo menée avec un comparateur actif pendant 8 semaines chez des patients
atteints d’hypertension légère à modérée, l’effet antihypertensif de l’aliskiren
150 mg était comparable à celui de l’irbésartan 150 mg (figure 11).
L’aliskiren aux doses de 300 et 600 mg a réduit la tension artérielle dans une
mesure significativement plus grande que l’irbésartan 150 mg [109]. Dans toutes
ces études comparatives, l’aliskiren a été extrêmement bien toléré.
155
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Figure 11: Etude de l’efficacité antihypertensive de l’aliskiren chez des patients
hypertendus pendant 8 semaines à raison d’une seule prise par jour [78,109]
IV.3.2. Effets cardiaques [180]
L’étude ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment Study)
a également démontré que l’inhibition directe de la rénine par l’aliskirène
procure des bénéfices neuro-humoraux significatifs indépendants de son effet
antihypertenseur.
L’étude
ALOFT
comptait
302
patients
insuffisants
cardiaques
symptomatiques (stades II à IV) présentant de l’insuffisance cardiaque avec une
156
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
histoire d’hypertension ou présentement hypertendus, une concentration du
peptide natriurétique de type B (BNP) supérieure à 100 pg/ml, traités avec un
bêta-bloquant et un inhibiteur de l’ECA ou un ARA [170]. Les patients ont été
répartis de façon aléatoire pour recevoir pendant trois mois, en plus de leur
traitement habituel, un placebo (n=146) ou l’aliskirène à raison de 150 mg par
jour (n=156). La concentration plasmatique du NT-proBNP (un marqueur
biochimique reconnu de l’insuffisance cardiaque) a augmenté de 762±6 123
pg/ml avec le placebo, alors qu’elle a baissé de 244±2 025 pg/ml avec
l’aliskirène, témoignant d’un effet favorable sur l’insuffisance cardiaque [170].
L’étude ALOFT a démontré que l’aliskirène pourrait être efficace comme
thérapie de complément afin de prévenir les défaillances cardiaques chez les
patients avec histoire ou présentement hypertendus.
IV.3.3. Effets rénaux [13, 180]
L’angiotensine II joue un rôle crucial dans le contrôle de l’hémodynamique
intra-rénale et de la fonction rénale [186,195]. Le blocage du SRA par les IEC et
les ARA a clairement démontré leur très grande efficacité à réduire l’atteinte
rénale chez les patients ayant une néphropathie protéinurique. Malgré
l’administration de doses usuelles d’IEC et d’ARA, un certain nombre de
patients restent protéinuriques et leur fonction rénale s’altère inexorablement. Ce
phénomène s’explique en partie par une insuffisante inhibition du SRA intrarénal à ces doses [270]. La nécessité d’inhiber plus efficacement le SRA intrarénal est d’autant plus importante que sa régulation est indépendante de celle du
SRA circulant [195,270]. Les inhibiteurs de la rénine seraient susceptibles de
157
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
bloquer plus efficacement le SRA intra-rénal et de prolonger ainsi la
neutralisation des effets de l’angiotensine II intra-rénale.
L’étude AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) a
démontré que l'aliskirène aurait un effet protecteur sur les reins indépendamment
de son effet antihypertenseur chez les patients présentant de l'hypertension, un
diabète de type 2, et une néphropathie.
L'étude AVOID avait pour but d’évaluer les effets protecteurs sur les reins
d’une bithérapie ciblant le SRA en ajoutant un traitement à l’aliskirène à la dose
maximale recommandée de losartan (100mg par jour) et à un traitement
antihypertenseur optimal.
Cette étude internationale, à double insu et à répartition aléatoire a
démontré que, chez les patients présentant simultanément de l’HTA, un diabète
de type 2 et une néphropathie, la double inhibition du SRA obtenue en ajoutant
l’aliskirène à l’ARA procure un avantage significatif sur les plans du taux
d’excrétion urinaire de l’albumine et du ratio albuminurie/créatinine, et ce, sans
augmenter significativement l’hyperkaliémie. En effet, comparativement au
placebo, le traitement consistant en 300 mg d’aliskirène par jour a réduit le ratio
moyen albumine/créatinine de 20 % avec une réduction≥50 % chez 24,7 % des
patients ayant reçu l’aliskirène, comparativement à 12,5% pour les patients
ayant reçu le placebo.
A la fin de l’étude, on n’a observé qu’une petite différence entre les deux
groupes sur le plan de la PA, les valeurs dans le groupe ayant reçu l’aliskirène
n’ayant été inférieures à celles du groupe ayant reçu le placebo que de 2 mm Hg
pour la PA systolique et de 1mmHg pour la PA diastolique. Le bénéfice sur
158
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
l'albuminurie semble donc indépendant de l'effet sur la PA. Enfin, le nombre
total de réactions indésirables et le nombre de réactions indésirables graves ont
été comparables entre les deux groupes [198].
L’étude AVOID a donc démontré que l’aliskirène exerce un effet protecteur
sur les reins hors de proportion avec la faible diminution de la PA observée dans
cette population d’étude.
V. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
V.1. Indication thérapeutique: l’hypertension artérielle
L’aliskiren est approuvé pour le traitement de l’hypertension essentielle
légère ou modérée et peut être administré seul ou en concomitance avec des
diurétiques thiazidiques, des inhibiteurs de l’ECA ou des bloqueurs des canaux
calciques de la classe des dihydropyridines [180].
Chez les patients hypertendus, l’administration une fois par jour de
l’aliskiren à des doses de 150 mg et 300 mg a entraîné des diminutions dosedépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui ont été
maintenues pendant toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures (maintien
du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse
diastolique allant jusqu’à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l’effet
antihypertenseur maximal a été observé après 2 semaines de traitement. L’effet
antihypertenseur s’est maintenu au cours du traitement à long terme,
indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de
l’origine ethnique.
159
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
V.1.1.Monothérapie:
Des études réalisées avec l’aliskiren utilisé en monothérapie ont montré des
effets
antihypertenseurs
comparables
à
ceux
d’autres
classes
d’antihypertenseurs, dont les IEC et les ARA II.
Comparé à un diurétique (hydrochlorothiazide), l’aliskiren à 300 mg
abaisse la pression artérielle systolique/diastolique de 17,0/12,3 mmHg en
comparaison à 14,4/10,5 mmHg pour l’hydrochlorothiazide à 25 mg après 12
semaines de traitement. Chez les patients diabétiques hypertendus, l’aliskiren en
monothérapie s’est avéré bien toléré et efficace.
En général, l’effet sur la PA était proportionnel à la dose, mais se stabilisait
entre 300 et 600 mg/jour. Après soustraction de l’effet placebo, on a établi que
le traitement actif avait permis de réduire la PAD de 7 à 8 mmHg en six
semaines au sein de la cohorte globale. Une tendance similaire s’est dégagée
pour la PAS ; en effet, après soustraction de l’effet placebo, la baisse nette de la
PAS oscillait entre 10 et 11 mmHg dans toutes les études sur la monothérapie.
L’aliskiren à 150 et à 300 mg/jour se caractérise par une tolérabilité semblable à
celle d’un placebo et par un effet antihypertenseur semblable à celui des ARA
[227].
V.1.2. Traitement d’association:
Comme
la
plupart
des
patients
ont
besoin
d’au
moins
deux
antihypertenseurs pour atteindre leur TA cible, il est primordial d’évaluer cet
agent en association avec d’autres antihypertenseurs [227].
160
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
En association avec un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide),
l’efficacité antihypertensive de l’aliskiren est renforcée et l’incidence de
l’hypokaliémie
induite
par
le
diurétique
est
réduite
[13,269].
Ces
caractéristiques sont partagées avec les autres bloqueurs du SRA que sont les
IEC et les ARA. Bien que la libération et la synthèse de la rénine
immunoréactive soient majorées de façon synergique par la combinaison du
diurétique et de l’aliskiren, l’activité catalytique des molécules de rénine
nouvellement libérées dans le plasma reste massivement inhibée indiquant que
la neutralisation de la contre-régulation interne du SRA persiste [42].
Enfin, comme pour les IEC et les ARA, la combinaison de l’aliskiren 150
mg/j avec l’amlodipine 5 mg/j s’avère aussi additive sur le plan tensionnel
(données non publiées).
Ces études cliniques préliminaires montrent qu’un inhibiteur de la rénine
humaine suffisamment puissant et ayant une demi-vie pharmacologique
prolongée pour contrebalancer sa mauvaise biodisponibilité, réduit la pression
artérielle de façon plus marquée que des doses standards d’un ARA, et ce, avec
un profil de tolérance similaire à un placebo.
V.2. Posologie:
L’aliskiren est autorisé pour le traitement de l’hypertension essentielle,
depuis août 2007 dans l’Union Européenne (UE) sous les noms de RASILEZ®,
ENVIAGE®, SPRIMEO®, TEKTURNA® et RIPRAZO®. Dans l’Union
européenne, RASILEZ® est commercialisé dans les pays suivants: Autriche,
Belgique, Suisse, Danemark, Finlande, Grèce, Allemagne, Irlande, Islande,
161
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Luxembourg, Malte, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Espagne, Slovaquie, Suède,
et Royaume-Uni.
L’aliskiren a été autorisé le 6 mars 2007 aux États-Unis sous le nom
commercial de TEKTURNA®. Il est également autorisé en association avec
l’hydrochlorothiazide sous le nom de RASILEZ HCT®.
La dose initiale recommandée de l’aliskiren est de 150 mg une fois par jour.
Chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la
posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois par jour [221, 193].
L’effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %)
suivant l’initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.
L’aliskiren doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence
à la même heure chaque jour [221]. La prise concomitante de l’aliskiren et le jus
de pamplemousse est contre indiquée.
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés
(plus de 65 ans), chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à
sévère ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère
[221, 193]
V.3. Tolérance et effets indésirables de l’aliskiren
La tolérance générale de l’aliskiren (150 à 300 mg/j) est bonne et
comparable à celle d’un placebo et des ARA. Comme pour les IEC et les ARA,
il existera un risque potentiel d’effets secondaires dans les conditions où la
162
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
pression artérielle et la perfusion rénale sont très dépendantes de la rénine
[200,169], en particulier si l’administration d’un inhibiteur de la rénine
s’accompagne d’un blocage plus intense du SRA et d’une neutralisation plus
complète des effets hémodynamiques de l’angiotensine II. Comme pour les IEC
et les ARA à forte dose, il existe incontestablement une augmentation de ce
risque chez les patients âgés, ceux en hypovolémie (diurétiques à forte dose,
vomissement, diarrhée…), ceux traités par un inhibiteur de la cox ou ayant une
sténose artérielle rénale, et au cours d’une anesthésie générale [239,109].
Pour des doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par l’aliskiren a entraîné
une incidence globale des effets indésirables comparable à celle du placebo. Les
effets indésirables ont été généralement d’intensité légère et de nature
transitoire, et n’ont nécessité que peu fréquemment une interruption du
traitement:
La diarrhée constitue l’effet indésirable le plus fréquent.
L’incidence de la toux était comparable chez les patients recevant le
placebo (0,6 %) et chez les patients traités par l’aliskiren (0,9 %).
Des angiœdèmes sont survenus durant le traitement par l’aliskiren avec
des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou
par l’hydrochlorothiazide.
163
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Des signes suggérant une réaction allergique (en particulier difficulté à
respirer ou à avaler, ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des
lèvres et/ou de la langue) dans ce cas, les patients doivent arrêter le traitement.
Effets sur les paramètres biologiques: Au cours des études cliniques
contrôlées, des modifications cliniquement significatives des paramètres
biologiques standards ont été peu fréquentes:
 Hémoglobine et hématocrite: De légères diminutions ont été
observées mais aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une
anémie. Ces effets s’observent également avec les autres médicaments qui
agissent sur le SRAA.
 Kaliémie: en monothérapie, les augmentations de la kaliémie
étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par rapport à 0,6 % avec le
placebo). Néanmoins, lors d’une étude dans laquelle l’aliskiren a été utilisé
en association à un IEC chez des patients diabétiques, les augmentations de
la kaliémie étaient plus fréquentes (5,5 %). C’est pourquoi, comme avec
toute substance agissant sur le SRA, une surveillance régulière des
électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients
présentant un diabète, une maladie rénale ou une insuffisance cardiaque
[137].
V.4. Contre indications:
 Hypersensibilité à la substance active (aliskiren)
 .L’aliskiren est contre indiqué dans les second et troisième
trimestres de grossesse [64].
164
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
 Chez l’Homme, on ignore si l’aliskiren est excrété dans le lait
maternel. Chez la ratte, il est excrété dans le lait. Son utilisation n’est donc pas
recommandée chez les femmes qui allaitent [64].
 L’utilisation concomitante d’aliskiren avec la ciclosporine, ainsi
qu’avec la quinidine et le vérapamil, est contre-indiquée.
 L’aliskiren ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent en
dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité
et l’efficacité.
 Comme les inhibiteurs de l'ECA et des ARA, l’aliskiren ne doit pas
être utilisé chez les patients atteints d’une sténose bilatérale de l'artère rénale
[221].
 Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une
cirrhose biliaire en raison de son excrétion par voie hépatobiliaire [221, 241].
V.5. Interactions médicamenteuses [221,64]
L’aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome
P450. Par conséquent, aucune interaction due à l’inhibition ou à l’induction des
isoenzymes du cytochrome P450 n’est attendue [194,76].
 L’aliskiren et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (gp-P):
Les inhibiteurs faibles de la glycoprotéine-P
Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou
la cimétidine n’a été observée [64].
165
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la Cmax
d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %.
Inhibiteurs modérés de la gp-P
L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskiren
(300 mg) a entraîné une augmentation de 80 % des concentrations plasmatiques
d’aliskiren [194]. Les études précliniques indiquent que l’administration
concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastrointestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. Par conséquent, des
précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec le
kétoconazole ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (itraconazole,
clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).
Inhibiteurs puissants de la gp-P
Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des
volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la
Cmax de 75 mg d’aliskiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois.
L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus
élevées. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren avec des inhibiteurs
puissants de la gp-P est contre-indiquée.
 L’aliskiren et le furosémide
Lorsque l’aliskiren a été co-administré avec le furosémide, l’ASC et la
Cmax du furosémide ont été diminuées de 30 % et 50 % respectivement [194]. Il
est donc recommandé que les effets du traitement par le furosémide lors de
166
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
l’initiation et de l’ajustement du traitement soient surveillés afin d’éviter une
éventuelle insuffisance de l’effet en cas de surcharge volémique.
 L’aliskiren avec le potassium et les diurétiques épargneurs du
potassium
Sur la base de l’expérience acquise lors de l’utilisation d’autres substances
agissant sur le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de
diurétiques épargneurs du potassium, de suppléments potassiques, de substituts
de sel contenant du potassium ou d’autres substances pouvant augmenter les
taux sériques de potassium (par exemple l’héparine) peut entraîner une
augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante est jugée
nécessaire, des précautions devront être prises.
 L’aliskiren et autres médicaments
L’administration concomitante d’aliskiren avec le valsartan, la metformine,
l’amlodipine ou la cimétidine a conduit à des modifications de la Cmax ou de
l’ASC de l’aliskiren entre 20 % et 30 %. L’administration concomitante de
l’aliskiren n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du valsartan,
de la metformine ou de l’amlodipine [75]. Par conséquent, aucun ajustement de
la dose de l’aliskiren ou de ces médicaments administrés simultanément n’est
nécessaire [194].
167
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VI. ÉVALUATION DU DEGRE DE BLOCAGE DU SRA PAR
UN INHIBITEUR DIRECTS DE LA RENINE
Le blocage de la réaction rénine-angiotensine peut être évalué par différents
paramètres in vitro et in vivo.
 In vitro
L’efficacité des anti-rénines se juge habituellement à leur pouvoir inhibiteur
vis-à-vis de la rénine humaine (ou de primates) agissant sur l’angiotensinogène
humain ou sur un substrat synthétique.
 In vivo
Le blocage du SRA par un anti-rénine est habituellement suivi par le degré
d’inhibition de l’ARP mesurée par trapping de l’angiotensine I. La mesure du
taux plasmatique d’angiotensine I et II peut être couplée au dosage de l’ARP.
Le dosage de l’angiotensine I a l’avantage d’être le reflet direct de la
réaction rénine-angiotensinogène, alors que la mesure de l’ARP est effectuée ex
vivo, après incubation du plasma pendant une durée de temps variable, et peut
être source de résultats discordants et en particulier de surestimation de l’effet si
elle n’est pas réalisée par trapping de l’angiotensine I [133,67].
Deux autres paramètres hormonaux indirects peuvent être utiles pour
apprécier l’inhibition du système rénine in vivo, le dosage de la concentration de
rénine active par essai immunoradiométrique [175] et celui de l’aldostérone
plasmatique. La concentration plasmatique en rénine active s’élève de façon
168
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
dose-dépendante lors de l’administration d’un inhibiteur de la rénine [173],
montrant la mise en jeu secondaire de la libération de rénine par les cellules
juxta-glomérulaires du fait de la suppression du rétrocontrôle négatif exercé par
l’angiotensine II [24,174].
L’aldostérone plasmatique peut servir aussi de marqueur hormonal mais
son abaissement ne peut s’observer qu’en cas de produit à longue durée d’action
du fait de sa demi-vie relativement longue.
Malgré une biodisponibilité qui reste faible (2 à 3 %), la puissance de
l’aliskiren inhibiteur vis-à-vis de la rénine humaine (IC50=0,6 nM) et sa demivie pharmacocinétique prolongée lui confèrent une activité biologique in vivo
équivalente à celle d’un ARA ou d’un IEC. L’administration répétée d’aliskiren
de 40 mg à 640 mg/j en solution pendant 8 jours à des sujets normotendus ayant
des apports sodés quotidiens de 100 mmol/j réduit massivement l’ARP et les
concentrations d’angiotensine I et d’angiotensine II et augmente la concentration
de rénine plasmatique de façon dépendante de la dose [196].
L’intensité du blocage du SRA obtenue par 150 mg d’aliskiren est similaire
à celle obtenue par 20 mg d’énalapril [196]. Chez des sujets normotendus
déplétés en sel, l’intensité du blocage du SRA obtenue par 300 mg d’aliskiren en
dose unique était supérieure à celle obtenue par 160 mg de valsartan en dose
unique [16].
L’aliskiren 300 mg réduisait significativement l’activité rénine plasmatique
et les concentrations d’angiotensine I et d’angiotensine II pendant 48 heures
(200). Il stimulait la libération de la rénine immunoréactive dans le plasma de
façon plus intense et plus prolongée et réduisait l’excrétion urinaire
169
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
d’aldostérone de façon plus prolongée que le valsartan 160 mg. Contrairement
au valsartan 160 mg, la combinaison d’aliskiren 150 mg et de valsartan 80 mg
n’augmentait pas les concentrations d’angiotensine I et II dans le plasma. Les
effets sur la libération de la rénine active et l’excrétion urinaire d’aldostérone de
la combinaison d’aliskiren 150 mg et de valsartan 80 mg ont été similaires à
ceux observés sous 300 mg d’aliskiren en monothérapie et significativement
supérieurs à ceux observés sous 160 mg de valsartan en monothérapie [16]. En
tenant
compte des concentrations plasmatiques
des
médicaments, la
combinaison d’aliskiren 150 mg et de valsartan 80 mg avait en fait un effet
synergique sur la libération de rénine.
La baisse de la pression artérielle sous traitement combiné à faible dose
(aliskiren 150 mg+valsartan 80 mg) était similaire à celle observée avec chacune
des monothérapies administrées à double dose (aliskiren 300 mg et valsartan
160 mg), témoignant ainsi d’un effet additif des faibles doses administrées en
combinaison. Les résultats de cette étude réalisée chez des volontaires sains
soumis à une déplétion sodée, montrent que les effets prolongés de l’aliskiren,
en monothérapie ou en combinaison avec le valsartan, sur la libération de la
rénine active et la diminution de l’aldostérone urinaire sont liés à un blocage
prolongé des effets de l’angiotensine II au niveau rénal et surrénalien. La
combinaison des deux médicaments a un effet synergique sur les hormones du
SRA. Cet effet est directement lié à la neutralisation par l’inhibiteur de la rénine
de la contre-régulation interne du SRA consécutive à une levée du feed-back de
l’angiotensine II induite par l’ARA [16].
170
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
VII. AVANTAGES ET LIMITES DES INHIBITEURS DIRECTS
DE LA RÉNINE CHEZ L’HOMME [13]
La mise au point de substances capables d’inhiber la réaction de la rénine
sur l’angiotensinogène permet à priori d’individualiser sans ambiguïté l’action
propre du SRA dans la régulation de la pression artérielle et de la fonction
cardiaque. Elle offre une nouvelle voie thérapeutique dans le traitement de
l’hypertension
et
de
l’insuffisance
cardiaque
et
des
néphropathies
protéinuriques, avec comme avantage théorique sa plus grande sélectivité.
 Les inhibiteurs de la rénine ont des avantages potentiels listés
ci-après
la grande spécificité pour la rénine humaine;
l’inhibition de l’étape limitante de la formation de l’angiotensine II;
la spécificité de substrat (l’angiotensinogène est le seul substrat connu
pour la rénine);
la mise au repos du SRA (suppression de tous les peptides dérivés de
l’angiotensine I, inhibition des voies alternatives de génération de l’angiotensine
II indépendantes de l’enzyme de conversion, absence de stimulation des
récepteurs AT2 ou autres récepteurs aux angiotensines IV [13,219],
neutralisation des conséquences de la libération de la rénine stimulée par la
levée du feedback négatif de l’angiotensine II secondaire au blocage du SRA);
la baisse tensionnelle induite par un inhibiteur de la rénine tel que
l’aliskiren est de même amplitude voire supérieure à celle d’un ARA;
171
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
la bonne tolérance.
 Les limites des inhibiteurs de la rénine:
Ces inhibiteurs sont d’autant plus efficaces que l’apport en sel est réduit.
Cette ligne thérapeutique, que l’on fasse appel aux inhibiteurs de la rénine, aux
IEC ou aux ARA, ne dispensera jamais d’une intervention sur les apports ou les
éliminations sodées par les diurétiques.
Une deuxième limite théorique réside dans le fait que le blocage de la
rénine aboutit, par une baisse du taux plasmatique d’angiotensine II, à une
augmentation de la sécrétion de la rénine comme pour les IEC et les ARA.
L’élévation nette de l’enzyme, la rénine, en cas d’administration d’inhibiteur de
la rénine, exige un taux plasmatique non négligeable d’inhibiteur pour bloquer
cette augmentation secondaire de la rénine, ce qui ne semble pas à priori être un
problème pour les nouveaux inhibiteurs de la rénine tels que l’aliskiren.
L’aliskiren est actuellement en développement dans les pathologies
cardiaques et dans les néphropathies protéinuriques d’origine diabétique ou non.
Une évaluation rigoureuse et complète des risques potentiels liés à l’utilisation
de tels médicaments sera nécessaire. Elle nécessitera l’étude de nombreux
patients ayant différentes pathologies telles qu’une hypertension artérielle, une
insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque.
VIII. AUTRES IDR EN INVESTIGATION CLINIQUE
Bien que cette catégorie de médicaments anti-hypertenseurs apparaissent
comme une nouveauté dans ce domaine, le concept de traitement de
172
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
l’hypertension par inhibition directe de la rénine a été établi au plus de 50 ans
[221,87].
Avant l’aliskiren, les laboratoires de recherche pharmaceutique ont essayé
de développer un inhibiteur viable de la rénine. Ainsi, plusieurs molécules
analogues de l’angiotensinogène ont été synthétisées et présentées dans des
modèles pré-cliniques comme étant capable de réduire l’activité rénine
plasmatique (ARP) et la pression artérielle quand elles sont administrées par
voie intraveineuse [42].
Il s’agit, notamment, de molécules telles que; ditekiren, énalkiren,
rémikiren et zankiren [87,18]. Toutefois, ces molécules n’ont pas été
développées pour l’utilisation clinique en raison de [145]:
 La faible efficacité;
 La mauvaise biodisponibilité par voie orale (conséquence d’un effet de
premier passage hépatique intense);
 La demi-vie courte;
 La durée d’action courte;
 Le coût élevé de synthèse.
Actuellement, il y a trois molécules de cette classe en phase I et II des
essais de développement dans les laboratoires pharmaceutiques suisses:
SPEEDEL [234].
173
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
IX. CONCLUSION:
Le premier inhibiteur direct de la rénine, actif par voie orale (l’aliskiren),
s’est révélé efficace et bien toléré en monothérapie. Associé à d’autres
antihypertenseurs, il a abaissé davantage la PAD et la PAS.
L’Aliskiren semble bien toléré, ses effets indésirables étaient moindres
lorsqu’il était associé à un inhibiteur calcique ou à un inhibiteur de l’ECA. On a
aussi démontré qu’il exerce un effet antihypertenseur pendant la totalité du
nycthémère et que son effet persiste à l’arrêt du traitement.
C’est un nouvel agent qui intervient à l’étape de l’activation de la rénine et
qui pourrait constituer, seul ou en association, un ajout important à l’arsenal
actuel d’antihypertenseurs.
174
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE IV
INTERET DU DOUBLE BLOCAGE
DU SRA
175
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
I. BLOCAGE DU SRA PAR L’ASSOCIATION: IEC+ARA
Lors de la commercialisation des ARA, ces médicaments ont été proposés
comme alternative aux IEC. Pourtant, les IEC ne permettent pas de bloquer
complètement la production d’Ang II qui peut résulter aussi de l’action d’autres
enzymes non inhibées par les IEC et dont l’activité pourrait même être accrue
pour compenser le blocage de l’angiotensine convertase. De plus, en raison
même de leurs mécanismes d’action spécifiques, les mécanismes moléculaires
des IEC et des ARA exercent des effets communs (la diminution des effets de
l’Ang II sur son récepteur AT1), mais aussi des effets différents selon la classe
envisagée [223,272].
Ainsi, il est bien connu que les IEC augmentent les taux de bradykinine
alors que les ARA ne le font pas. Par ailleurs, les IEC, suite à la réduction des
taux circulants de l’Ang II, diminuent l’action non seulement sur les récepteurs
AT1 mais aussi sur AT2. Par contre, les ARA augmentent plutôt les effets de
l’hormone sur ces récepteurs AT2; en effet, dans ces conditions, l’Ang II, dont la
production n’est pas bloquée par les ARA (et pourrait même être augmentée par
mécanisme de compensation), ne peut plus se fixer (ou se fixe moins) sur les
récepteurs AT1 bloqués par les ARA.
L’association d’un ARA à un IEC a prouvé son efficacité supérieure dans
deux
indications
particulières
[275]:
d’une
part
la
néphropathie
macroprotéinurique [273], d’autre part l’insuffisance cardiaque réfractaire [272].
Il restait à démontrer que la combinaison d’un IEC et d’un sartan (ARA)
offrait un avantage chez des patients à haut risque cardiovasculaire, mais sans
insuffisance cardiaque ni néphropathie diabétique. Cette question a été testée
176
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
dans l’essai thérapeutique ONTARGET visant à comparer les effets d’une
combinaison d’un IEC (ramipril 10 mg/jour) et d’un ARA (telmisartan 80
mg/jour) à une monothérapie par l’une ou l’autre de ces molécules ou à un
placebo.
De façon résumée, cette étude a montré une protection équivalente du
telmisartan par comparaison au ramipril vis-à-vis de la survenue du critère
composite primaire (combinaison des décès d’origine cardio-vasculaire, des
infarctus
du
myocarde,
des
accidents
vasculaires
cérébraux
et
des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque), avec une meilleure tolérance pour
l’ARA. Par contre, l’addition de telmisartan au ramipril, utilisé à la dose
maximale de 10 mg par jour, n’a pas apporté un bénéfice supplémentaire par
rapport à la monothérapie ; la combinaison IEC-ARA s’est révélée, au contraire,
un peu moins bien tolérée, avec davantage d’hypotension, de syncope et de
dysfonction rénale [247,222].
II. BLOCAGE DU SRA PAR L’ASSOCIATION: IEC+IDR (ou
ARA+IDR)
L’inhibition du SRAA par un IEC et/ou un ARA aboutit à une sécrétion
compensatoire de rénine avec augmentation de l’activité rénine plasmatique.
Dans ces conditions, il paraît logique d’administrer conjointement un inhibiteur
de la sécrétion de rénine pour empêcher ce mécanisme de compensation et
renforcer l’effet escompté de blocage du SRA [213,107,202]
L’inhibiteur direct de la rénine, l’aliskiren, a été testé soit en combinaison
avec un IEC (ramipril), soit avec un ARA (valsartan) chez des patients avec
177
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
hypertension artérielle [107]. Dans les deux cas de figure, la baisse de pression
artérielle a été significativement plus marquée avec le double blocage qu’avec
une monothérapie. Par ailleurs, l’augmentation de l’activité rénine plasmatique,
accrue avec une monothérapie par IEC ou par ARA, était diminuée sous
aliskiren seul, mais aussi avec le double blocage incluant l’aliskiren.
La double inhibition du SRA a été bien tolérée, avec cependant une
incidence d’hyperkaliémie légèrement supérieure par comparaison à une
monothérapie [107]. Il reste à démontrer que ce double blocage est capable de
diminuer les événements cardiovasculaires, y compris la mortalité, des patients
hypertendus réfractaires par rapport à une monothérapie ou à d’autres
associations couramment utilisées dans le traitement de l’hypertension artérielle
[144]. De même, l’intérêt éventuel de ce double blocage chez les patients avec
insuffisance cardiaque ou avec néphropathie diabétique doit encore faire l’objet
de recherches complémentaires.
178
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
CHAPITRE V
NOUVELLES PERSPECTIVES DU
BLOCAGE DU SRA
179
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
INTRODUCTION:
Le rôle important joué par le SRA en pathologie cardio-rénale [46,225] et
les effets de protection remarquable apportés par le blocage pharmacologique de
ce système [225,52,115] ont conduit à la poursuite de recherches importantes
dans ce domaine de façon à essayer d’optimiser l’efficacité thérapeutique. Au vu
de ce qui vient d’être discuté, un triple blocage combinant un IEC, un ARA et
un inhibiteur de la rénine (aliskiren) pourrait être envisagé, mais l’intérêt d’une
telle approche doit encore être évalué en clinique.
I. NOUVELLES APPROCHES PHARMACOLOGIQUES [223]
De nouveaux progrès sont à attendre dans un proche avenir au vu de la
meilleure compréhension des aspects moléculaires du SRA [46]. Ainsi,
l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ECA-2) est une protéine
récemment identifiée dans le rein et dans le cœur [57,41]. L’activité de cet ECA2 résulte dans la formation d’angiotensine 1-7 (un peptide apparemment doté
d’effets bénéfiques dans le cœur et dans le rein). La découverte de ce peptide
ouvre donc de nouvelles perspectives thérapeutiques [255,11].
De nouveaux antagonistes non peptidiques des récepteurs de l’angiotensine
sont en développement de même que de nouveaux modulateurs du SRA [11].
On peut envisager:
des agonistes des récepteurs AT2;
des antagonistes balancés des récepteurs AT1 et AT2;
180
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
des antagonistes avec une action double, bloquant à la fois l’Ang II et
l’endothéline;
des inhibiteurs mixtes de l’enzyme de conversion et de l’endopeptidase
neutre;
des agents exerçant une triple inhibition (ECA, endopeptidase neutre,
endothéline) [11];
Le développement de molécules capables d’activer la fonction de
l’ECA-2 devrait également apporter de nouvelles options thérapeutiques dans
les atteintes rénales et cardiaques [57]
II. VACCINATION ANTI-ANGIOTENSINE:
Le blocage du SRA est tellement important en clinique, mais aussi, plus
difficile à obtenir par des moyens pharmacologiques, De nouvelles approches
innovantes sont envisagées telles que, le «CYT006-AngQb» qui est un vaccin
conjugué à base d’une particule virus-like, ciblant l’Ang II [252].
Une étude de phase IIa multicentrique a comparé en double aveugle deux
doses de ce vaccin (100 et 300 μg) à un placebo chez 72 patients présentant une
hypertension artérielle légère à modérée. Les patients ont reçu une injection
sous-cutanée du vaccin à 0, 4 et 12 semaines. La réponse des anticorps contre
l’Ang II était forte et plus importante avec la dose supérieure du vaccin. Dans ce
groupe, les diminutions de la pression artérielle ont été significatives par rapport
aux valeurs de base et aux valeurs de fin d’étude sous placebo. Le contrôle était
surtout amélioré aux heures du petit matin, période connue comme étant à plus
181
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
haut risque d’échappement de la pression artérielle et de complications
cardiovasculaires. Des études complémentaires, testant aussi bien l’efficacité
que la sécurité au long cours de ce vaccin, sont bien entendu indispensables
avant d’envisager de recourir à cette approche innovante en clinique.
182
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Conclusion
183
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Le blocage du système rénine-angiotensine est devenu une des approches
thérapeutiques majeures en médecine dans le traitement de l’hypertension
artérielle, des pathologies cardiovasculaires et rénales.
La connaissance des IEC a permis des avancées dans la physiopathologie
de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque en particulier, leur
pharmacologie évolue toujours, alors que l’inhibition de l’enzyme de conversion
paraissait a priori le type même du mécanisme d’action dépourvu de tout
mystère. Bien des indications actuellement reconnues des IEC, n’étaient pas
même imaginables au début de leur utilisation comme antihypertenseurs
réservés au traitement de l’hypertension sévère non maîtrisée par des
médicaments habituels.
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont des bons
antihypertenseurs
par
leurs
effets
sélectifs
visant
l’angiotensine
II
indépendamment de ses voies de synthèse et par leur bonne tolérance clinique et
biologique. On tient que les ARA II font parties des options possibles à tous les
stades de prise en charge de l’HTA, au même titre que les médicaments
commercialisés dans cette indication. Cependant, les ARA II sont clairement
positionnés comme substitution aux IEC en cas de mauvaise tolérance et
d’indication préférentielle.
Quant aux inhibiteurs directs de la rénine (IDR), ils sont capables d’inhiber
l’action de la rénine sur l’angiotensinogène. La mise au point de cette classe
thérapeutique offre une nouvelle voie thérapeutique dans le traitement de
l’hypertension
et
de
l’insuffisance
cardiaque
et
des
néphropathies
protéinuriques, avec comme avantage théorique sa plus grande sélectivité.
184
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Résumés
185
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Résumé
Le système rénine-angiotensine (SRA) est un système hormonal qui régule
la tension artérielle et la balance hydrique. Le SRA déclenche une cascade de
réactions enzymatiques, par lesquelles la rénine agit sur l’angiotensinogène pour
produire l’angiotensine I. L’angiotensine I est convertie en angiotensine II par
l’action de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
Le blocage du système rénine-angiotensine s’est avéré très utile, voire
incontournable, dans le traitement de l’hypertension artérielle, des pathologies
cardiovasculaires et de la néphropathie albuminurique. Ce blocage peut être
réalisé par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), un antagoniste des
récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA II) et/ou, récemment, un inhibiteur
direct de la rénine (l’aliskiren).
Les IEC agissent sur le SRA par inhibition de l’enzyme de conversion en
empêchant la formation de l’angiotensine II. Il a été démontré que Les IEC
réduisent les taux de mortalité, d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires
cérébraux et d’insuffisance cardiaque.
Les ARA sont un outil thérapeutique spécifique qui antagonise le SRA par
le blocage sélectif des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, inhibant ainsi les
effets de l’angiotensine II. Les ARA se lient directement aux récepteurs AT1 au
lieu d’inhiber la formation de l’angiotensine II. Théoriquement, les ARA
devraient entraîner moins d’effets secondaires, mais ils devraient montrer une
efficacité similaire dans la protection cardiovasculaire comparativement aux IEC
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
L’inhibition directe de la rénine par l’aliskiren représente la forme de
thérapie antihypertensive la plus récente. L’aliskiren, en agissant par blocage de
la rénine, s’est révélé efficace dans le traitement de l’hypertension artérielle et
bien toléré en monothérapie et en association avec d’autres médicaments
antihypertenseurs.
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l’HTA
.
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1
.
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l’HTA
.
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L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
Summary
The renin-angiotensin system (SRA) is a hormonal system that regulates
blood pressure and water balance. The SRA starts a cascade of enzymatic
reactions, by which the renin acts on angiotensinogen to produce angiotensin I.
Angiotensin I is converted into angiotensin II by the action of the enzyme
angiotensin converting
The blocking of the renin-angiotensin system has proven very useful, even
essential, in the treatment of arterial hypertension, cardiovascular pathologies
and albuminuric nephropathy. This blocking can be realized by an inhibitor of
angiotensin converting enzyme (ECA) inhibitors, an antagonist of AT1 receptors
of angiotensin II (ARA II) and / or recently a direct inhibitor of renin (the
aliskiren).
The ECA inhibitors act on the SRA by inhibition of the enzyme of
conversion by preventing the formation of angiotensin II. It was shown that the
ECA inhibitors reduce mortality, myocardial infarction, cerebral vascular
accidents and cardiac failure.
The ARA is a specific therapeutic tool that antagonizes the SRA by the
selective blocking of AT1 receptors of angiotensin II, thus inhibiting the effects
of angiotensin II. The ARA binds directly to AT1 receptors rather than inhibit
the formation of angiotensin II. Theoretically, the ARA should cause fewer side
effects, but they should show similar effectiveness in cardiovascular protection
compared to the ECA inhibitors.
190
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
The direct inhibition of the renin by aliskiren represents the form of the
antihypertensive therapy imost recent. The aliskiren, acting by blocking the
renin, has proved effective in the treatment of hypertension and well tolerated as
in monotherapy and in combination with other antihypertensive drugs.
191
L’intérêt des inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans le traitement de
l’HTA
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