Cours du 9 janvier 2006 …le dernier, que c’est triste… MECANISME DE LA RUPTURE DE LA TOLERANCE DU SOI Terrain génétique - évaluation du poids des facteurs génétiques par comparaison des taux de concordance de la maladie chez les jumeaux dizygotes et monozygotes. - association solide entre les maladies autoimmunes et le génotype HLA. - gènes contrôlant l’intensité ou la qualité de la réponse immune (Fas, IL12, CD45, C2 et C4, AIRE) - gènes contrôlant le niveau d’expression de l’autoAg dans le thymus (AIRE, polymorphisme insulinique…) - sexe et hormones Facteurs non génétiques ou environnementaux : qui influent sur le déclenchement ou l’expression d’une maladie auto-immune. - infections :diversification de la réponse immune, superantigéne, activation de voisinage. - médicaments - tumeurs (syndrome paranéoplasique) - lésions mécaniques ( par exemple au niveau de l’œil) MALADIES AUTO IMMUNES ( immunologie/physiopathologie ) I- Définition et critères : Ces maladies traduisent la rupture des mécanismes de tolérance immunitaire qui contrôlent, à l'état physiologique, le niveau d'activation des LB et LT vis à vis des autoantigènes exprimés par l'organisme. On peut les définir comme des affections dans lesquelles les lésion sont secondaires à une réaction immunitaire dirigée contre les autoantigènes. Cette définition exclut les stigmates d'auto immunité observés en l'absence de toute lésion tissulaire pathologique. Elle exclut également les maladies résultant des réactions immunitaires dirigées contre les antigènes (exogènes) exprimés dans un tissu cible (ex:hépatites virales aiguës : cytolyse qui détruit les hépatocytes infectés par un virus avec élimination du virus et de la cellule hépatique). Prévalence des maladies auto immunes dans la population : 5 % Les 5 maladies auto immunes (MAI) les plus importantes sont : * la polyarthrite rhumatoïde * le vitiligo pemphigus * le diabète insulino-dépendant * le lupus érymatheux disséminé * la myasthénie Les critères établissant le caractère auto immun d'une maladie : Les critères directs sont rarement remplis dans les affections humaines : 1) transfert de la maladie de la mère à son enfant par passage transplacentaire d'auto anticorps:myasthénie, Basedow, anémies hémolytiques... 2) transfert xénogénique par les lymphocytes de sujets atteints de manifestations auto immunes à des animaux immunodéficients Les critères indirects : 1) certains peuvent être l'existence d'une réaction immunitaire contemporaine du développement d'une maladie mais l’infiltration des organes par les cellules mononucléées (macrophages, LB, LT) traduit une réponse immunitaire sans préjuger de son caractère auto immun. 2) La détection d'auto anticorps ou de LT auto réactifs impliquent une réaction auto immune sans établir qu’elle soit en rapport avec les lésions tissulaires . 3) Témoin génétique familial *association de la maladie à des marqueurs génétiques surtout HLA. *présence d'autres MAI authentifiées chez le sujet ou des membres de sa famille 4) L'efficacité de traitement immuno-supprésseurs 5) L'existence de modèles animaux auto immuns de la maladie considérée. II- Mécanismes immunitaires effecteurs des MAI : CLINIQUE Les MAI spécifiques d'organes sont dirigées contre des auto antigènes de distribution restreinte (ex: myasthénie) Les MAI systémiques sont dirigées contre des auto antigènes ubiquitaires. PHYSIOPATHOLOGIE Maladies à médiation humorale Les Auto anticorps déclenchent la maladie. Soit auto anticorps contre des antigènes de surface cellulaire de la matrice extra cellulaire, soit les anticorps reconnaissent des auto antigènes dans la circulation : dépôts de complexes immuns dans les tissus. Auto anticorps : mécanisme effecteur Maladies à médiation cellulaire Lié à une hypersensibilité retardée (activation LT CD4 Th1) ou LT cytotoxiques autoréactifs. En fait on a une fréquente intrication des mécanismes effecteurs. C'est pas parce qu'il y a des auto anticorps qu'ils sont responsables de la maladie. A/ Maladies auto-immunes à médiation humorale : - Anémie hémolytique auto-immune Les auto-anticorps (IgG et IgM ) reconnaissent des auto-antigènes situés à la surface des GR ,la formation de complexes immuns induit une opsonisation et une phagocytose par les macrophages dans la rate et le foie . - maladie de Basedow L’hypophyse sécrète la TSH qui agit sur les cellules folliculaires thyroïdiennes. Ce qui entraîne la sécrétion de T3 et T4 avec un rétrocontrôle sur l’hypophyse. Dans cette maladie, le patient sécrète des auto-anticorps qui se fixent sur le récepteur et le stimule comme si il s’agissait de TSH , il y a production d’hormones thyroïdiennes, qui vont éteindre la sécrétion de TSH par l’hypophyse. Le système immunitaire continue de sécréter des IgG qui activent les réactions à TSH, entraînant une hyperthyroïdie non contrôlée. Il n’y a pas de destruction tissulaire mais une rupture de la physiologie de la production de TSH avec risque de transmission de la mère à l’enfant : hyperthyro ïdie néonatale - Syndrome de Good Pasture Dans cette maladie, les auto-antigènes ne sont pas à la surface de la cellule, ils sont au niveau de la matrice extracellulaire. Il existe des auto-anticorps contre la membrane basale (collagène de type IV ), qui entraîne l’activation du complément puis l’influx de neutrophiles et de cellules phagocytaires . Le collagène du type IV est présent notamment dans trois tissus : - dans le glomérule rénal, car les auto-anticorps traversent l’endothélium fenêtré du rein et se déposent dans le glomérule .L’activation locale du complément et l’attraction de polynucléaires neutrophiles va comprimer le glomérule rénal. Il s’agit d’une glomérulonéphrite. - le poumon, les cellules endothéliales des vaisseaux sont unies par des jonctions serrées. Mais les lésion sont présentes surtout chez les fumeurs qui exposent le collagène IV par irritation de la muqueuse . - Lupus érythémateux disséminé Il s’agit d’un dépôt de complexe immuns dans les parois des vaisseaux avec une production chronique d’IgG contre les autres antigènes présents au niveau des noyaux : - les nucléosomes (ADN + histones + protéine) - le système d’épissage - les ribonucléoproteines Il s’agit de la formation continue d’une large quantité de petits complexes immuns qui dépassent les capacités de clairance. Il y a activation du complément et recrutement des cellules phagocytaires comme les macrophages. Les lymphocytes T. CD4+ sont spécifiques des protéines nucléosomales. Il y a une accumulation de complexe immuns dans les petits vaisseaux au niveau du rein et de la peau entraînant notamment une glomérulonéphrite. Tous les auto-anticorps ne sont pas pathogènes : - les auto-anticorps des syndromes paranéoplasiques neurologiques - les marqueurs de la réponse auto-immune à valeur de diagnostique - pour évaluer la contribution des auto-anticorps aux lésions tissulaires Si l’auto anticorps est pathogène : on réalise une plasmaphérèse, c’est-à-dire qu’on épure le sang du patient de ces auto-anticorps. - transfert à l’animal On administre un rat normal les IgG d’un patient, et on regarde si le rat est malade - transfert transplacentaire Si on est en présence d’une grossesse avec une maladie auto-immune, les IgG peuvent passer la membrane placentaire. Les auto-anticorps de la mère vont dans la circulation du bébé in utero, ce qui va le contaminer. Avec le temps le bébé va guérir, souvent on réalise une plasmaphérèse pour éliminer les anticorps de la mère chez le bébé. B/ Maladies auto-immunes à médiation cellulaire : Exemples : le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques Le tissu cible est infiltré par les lymphocytes T. et les macrophages activés, il est difficile d’identifier les lymphocytes T. auto réactifs, et de démontrer leur rôle pathogène (Tétramères et modèles animaux) Mécanisme des lésions tissulaires : hypersensibilité retardée, lymphocytes T. CD8+ cytotoxiques. Il y a une synergie entre les LT CD4 et CD8 autoréactifs ( les CD8 peuvent agir directement par le HLA de classe I et CD4 peut activer des cellules phagocytaires ) . Il peut y avoir une diversification de la réponse auto-immune : ex une attaque des cellules pancréatiques par des auto-anticorps entraîne un relargage d’antigènes qui vont à leur tour stimuler les auto-anticorps…difficulté de savoir quel est l’Ag de départ donc problème pour traiter les patients .