La maladie de Wilson Actualités

Up to date
Maladie de Wilson
France Woimant
[email protected]
Réunion de printemps - SFEIM
Grenoble 17-18 Juin 2015
Maladie de Wilson
o Maladie rare
•
•
Décrite il y a 100 ans par SAK Wilson
Publiée dans Brain March 1912: pp 296-508
o Maladie métabolique
•
Caractérisée par l’accumulation toxique de Cuivre dans l’organisme
o Maladie génétique
•
•
Autosomique récessive
Mutation du gène ATP7B (chromosome 13)
• CU ATPase – ATP7B (régulation du cuivre intra-hépatique)
o Maladie initialement hépatique
•
•
En l’absence de traitement devient multisystémique
Modes d’entrée multiples
o Maladie pouvant être traitée efficacement:
•
•
Si dg précoce
Traitement à vie.
WILSON
1878-1937
Epidémiologie
 Maladie autosomique récessive
 Prévalence estimée en Europe (faible consanguinité) :
► 1,2 et 1,8 / 100 000
► Portage hétérozygote : 0,011 => 1 personne / 90
o Etude CNAMTS / CNR : base médico-administrative SNIIRAM
• ALD maladie Wilson ou Hospitalisation court séjour 2011-2013 : DP, DR,
DAS : maladie de Wilson ou code ORPHANET Wilson
• 906 Cas en 2013
• => prévalence 1.5 /100 000
Registre France 2013
409 WD
Résidants en France
Prévalence sous estimée ?
 UK study (Coffey AJ. Brain 2013;136:1476-87)
► 1 000 sujets « contrôle » séquençage ATP7B
► Prévalence : 1/7026 soit 14 / 100 000
►Portage hétérozygote évalué à 1 personne /41
► Etude polonaise famille (Dziezyc K. Movement Disorders, 2014)
► Recherche la maladie chez les enfants de cas index (sans notion de
consanguinité chez parent)
► Portage hétérozygote de 1/90 => taux attendu: 0,5 % enfants atteints
►Taux élevé de WD chez enfants : 4,05%
► Questions :
maladie sous diagnostiquée ?
pénétrance incomplète ?
Deux familles WD
Famille G
Famille P
14 ans
F hépatique
dcd 47 ans
50 ans
asymptomatique
18 ans
F neuro sévère
23 ans
Screening
Cytolyse
Bilan cuprique anormal
21 ans
Asymptomatique
Bilan cuprique normal
Dg 74 ans sur anneau KF
Late onset Wilson's disease:
therapeutic implications.
Członkowska A, et al Mov Disord. 2008
=> Importance du screening familial
A quel âge ?
Cohorte 551 patients CNR Wilson
Symptômes hépatiques
Symptômes neurologiques
• Age moyen : 24 ans
• Age moyen : 17 ans
Age au diagnostic en fonction du mode de révélation
250
10 % : 1ers symptômes > 30 ans
Nombre de patients
200
=> Evoqué la MW à tout âge
150
Présymptomatique
100
Hépatique
Neurologique
50
0
0-10
11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
Présymptomatique
42
38
16
9
1
0
Hépatique
68
121
26
11
7
7
Neurologique
3
72
57
22
6
4
âge des patients
Gène Wilson – ATP 7B
o Principaux régulateurs du métabolisme cellulaire du cuivre :2 protéines
Cu-ATPases (ATP7A et ATP7B) – protéines de transport du Cu
▫

2 principaux rôles dans les cellules :
▫ fournir le cuivre aux cuproenzymes
▫ réguler la concentration de Cu libre intracellulaire en
exportant le Cu hors des cellules
Gène Wilson: Gène ATP7B => ATPase 7B
•
Chromosome 13 - 20 exons (+ promoteur)
•
•
•
•

Mutations : > 500
Rares délétions
Nombreux polymorphismes
ATP 7 B : Expression hépatique +++
Principales fonctions (foie)
▫
▫
Excrétion du cuivre dans la bile
Lie le cuivre à l’apocéruléoplasmine
Affection Autosomique Récessive
Plus souvent hétérozygotes
composites que homozygotes
Physiopathologie
o Normal
WD
WD
Cu libre
SANG
Cu lié
à la Cp
Holo- Cp =
Cp fonctionnelle
Cu libre
Cu lié
à la Cp
 Holo- Cp =
Cp fonctionnelle
Cuprémie totale
Cuivre libre
Cuprurie
 anneau KF
 cataracte
 IHC fulminante
 hépatite aiguë
 hépatite chronique
 cirrhose
 ostéoporose
 ostéomalacie
 arthralgies
Ophtalmo
Hépato
Neuro
40%
40%
Rhumato
 tubulopathie
 hématurie Néphro
 synd néphrotique*
WILSON
 dystonie
 ataxie
 syndrome Park
 tremblement
 choréo-athétose
 dysarthrie
 épilepsie (6%)
 ophtalmoplégie
 synd frontal
 pseudo-démence
15-20%
Endocrino
 aménorrhée
 gynécomastie
 retard pubertaire
Cardio
Hémato
 arythmie
 cardiomyopathie
 anémie hémolytique*
 mort subite
Maladie systémique
Psycho
 trb personnalité
 trb comport t
 dépression
 anxiété
 délire/hallucin°
Atteinte hépatique
o Découverte fortuite
• d’une élévation des enzymes hépatiques ou d’une anémie hémolytique,
• d’une hépatomégalie,
• d’une splénomégalie et/ou d’une thrombopénie liée à une cirrhose
cliniquement silencieuse avec hypertension portale
o Symptômes non spécifiques peuvent révéler la maladie :
• des nausées, une anorexie, une fatigue, des douleurs abdominales
o Principales formes de la maladie hépatique sont
•
•
•
•
une hépatite aiguë mimant une hépatite soit virale soit auto-immune,
une hépatopathie chronique,
une cirrhose compensée ou non,
une hépatite fulminante associée à une anémie hémolytique Coombs (-)
o La survenue de lithiases biliaires est fréquente
o Après plusieurs années d’évolution, cancer hépato-biliaire
Premières symptômes neurologiques
(Lariboisière cohorte n = 133)
50
% of patients
40
30
20
10
0
tremor
dysarthria
behavioral
changes
dystonia
gait abnormalities
3 présentations neurologiques typiques
Syndrome dystonique
• par atteinte des ganglions de la base
Tremblement
• par atteinte des voies cerebello-thalamiques
Syndrome parkinsonien
• par atteinte des voies nigro-striatales
Maladie psychiatrique ?
Atteinte cognitive sous corticale ?
Trouble psychiatrique ?
 Troubles du
comportement
–
–
–
–
–
–
–
Apathie
Irritabilité
Persévération
Obsession
Désinhibition
Addiction
……
Troubles cognitifs
• Troubles mnésiques
• Troubles attentionnels
• Planification
• Flexibilité mentale
• Abstraction conceptuelle
…..
Comment affirmer le dg ?
Difficultés diagnostiques du Wilson
 Biologie moléculaire
o Mutations (substitutions, délétions, insertions …) sont nombreuses
► > 500 mutations et 100 polymorphismes
► Dans notre série 6 % des familles : 1 seule mutation sur 1 allèle
 Bilan cuivre «standard»: céruloplasmine , cuprémie, cuprurie
►
►
normal chez 3 % de Wilson
anormal chez 16 % hétérozygotes porteurs sains
►Hypocéruplasminémie, hypocuprémie, hypercuprurie
o Calcul du Cuivre libre
•
•
Cuivre libre = Cuprémie - 0,047 X Céruloplasminémie
Résultats non fiables
 Nouveau marqueur : REC
El Balkhi►
S.,REC
Trocello: J.M.,
Poupon
J., Chappuis
P., Massicot
F., Girardot-Tinant/N.,
Woimant
F.
rapport
cuivre
« libre
» ou échangeable
cuivre
total
Relative exchangeable copper: a new highly sensitive and specific biomarker for Wilson’s disease diagnosis.
Clin. Chim. Acta, 2011, 412 : 2254-2260
Comment affirmer le dg ?
Difficultés diagnostiques du Wilson
 Biologie moléculaire
o Mutations (substitutions, délétions, insertions …) sont nombreuses
► > 500 mutations et 100 polymorphismes
► Dans notre série 6 % des familles : 1 seule mutation sur 1 allèle
 Bilan cuivre «standard»: céruloplasmine , cuprémie, cuprurie
►
►
normal chez 3 % de Wilson
anormal chez 16 % hétérozygotes porteurs sains
►Hypocéruplasminémie, hypocuprémie, hypercuprurie
o Calcul du Cuivre libre
•
•
Cuivre libre = Cuprémie - 0,047 X Céruloplasminémie
Résultats non fiables
 Nouveau marqueur : REC
El Balkhi►
S.,REC
Trocello: J.M.,
Poupon
J., Chappuis
P., Massicot
F., Girardot-Tinant/N.,
Woimant
F.
rapport
cuivre
« libre
» ou échangeable
cuivre
total
Relative exchangeable copper: a new highly sensitive and specific biomarker for Wilson’s disease diagnosis.
Clin. Chim. Acta, 2011, 412 : 2254-2260
o Un nouveau marqueur
o REC : Relative Exchangeable
Copper (Cuivre échangeable
relatif)
o REC = CuEXC / Cu total (%)
Relative exchangeable copper %
REC et Diagnostic
100
n = 16
80
60
40
20
0
Relative Exchangeable Copper (REC)
REC et screening familial 127 sujets
Screening et dg MW:
n=5
n = 87
n = 35
REC
Cuprurie / 24 h
Céruloplasmine
NFS plaquettes
Bilan hépatique
TP
Biologie moléculaire
Relative exchangeable copper: a useful tool for family screening in Wilson disease
J.-M. Trocello, S. El Balkhi, N. Girardot-Tinant, P. Chappuis, F. Woimant, J. Poupon. Mov. Disord., 2014, 29(4) : 558-562
Images « classiques » de la maladie de Wilson
Les images moins fréquentes
19
Trocello et al., JNNP 2010
Trocello et al Neurology 2013
Cuivre et fer
Patiente âgée de 43 ans
ataxie, dysarthrie cérébelleuse
depuis 5 ans
Céruloplasmine : 0,08 g/l
REC : 24,3 %
Cuprurie élevée
Anneau de KF: présent
BM: 2 mutations
 La céruloplasmine est impliquée dans le métabolisme du fer de
par son activité ferroxydase
 Les lésions cérébrales peuvent elles également être liées à une
surcharge en fer ?
► Quelle est la nature exacte des hyposignaux vus en
séquences de susceptibilité magnétique (SWI) ?
► Etude neuro-pathologique : augmentation du taux de fer dans
les noyaux dentelés de MW / contrôle Litwin, J Neurol Sci 2013
Et le manganèse ?
Femme de 35 ans
IHC âge 15 ans => dg MW
Cirrhose avec HTP
Manganèse sérique : 26,4 nmol/l (nal<18)
Dystonia with manganese
accumulation resulting from SLC
30A10 mutations : a new treatable
disorder Stamelou Movement
disorders 2012
Flair Axial
Séquences T1
T1
Traitement de la maladie de Wilson
Patient en 1912
Patient en 2012
Traitement
 Régime pauvre en cuivre
 Chélateurs


D Pénicillamine
Trientine (sous ATU)
 Acétate de zinc
► 2 phases dans le traitement
►Phase initiale – «décuprification»
► AGGRAVATION INITIALE
►Phase d’entretien
► OBSERVANCE
Phase initiale
Etudes rétrospectives
Chélateurs : DP vs Trientine .
Weiss KH. Clin Gastroenterology et Hepatology 2013
DP vs Zinc .
Czlonkowska A Eur J Neurology 2014
Traitement de première intention en France
200
Neurologique
180
160
Hépatique
Nombre de patients
140
Présymptomatique
120
100
80
60
40
20
0
Pénicillamine
Trientine
Zinc
Bithérapie
greffe
Cohorte mai 2016 : 551 patients
Amélioration
N’est pas immédiate
Débute après 3 à 6 mois de traitt
Se prolonge sur des années
FEVRIER 2000
AVRIL 2001
OCTOBRE 2003
Traitement Zinc
26
Aggravation neurologique initiale
o Aggravation neurologique initiale
•
11 à 24% des patients neurologiques (9,6 % ds cohorte française)
o Avec tous les traitements (Merle et al Gut 2007;56:115)
•
•
•
D Pénicillamine :
Trientine :
Zinc :
13,8 %
8%
4,3 %
o Mécanisme de cette aggravation discutée
•
•
Tt trop lent à agir sur des formes suraiguës
Effet direct du tt qui mobilise trop vite le cuivre en excès
• Instituer le traitement progressivement
o Aggravation après une interruption de traitement
•
Aggravation parfois fulminante survenant dans un délai très variable
TRANSPLANTATION HEPATIQUE et MW
Formes hépatiques
• Hépatite fulminante
• Cirrhose décompensée
• Série française : 121 patients
• Bons résultats avec taux de
survie de 89% à 5 ans (Guillaud,
2014)
Formes Neurologiques
• Aggravation de l'état neurologique
sous traitement médical
• 21 cas publiés dans 10
articles. (C Laurencin, et al)
•
•
•
Récupération neurologique
complète : 6
Amélioration significative : 10
Décès : 5.
Guillaud et al. J Hepatol 2014
Expérience française de la transplantation hépatique
dans les formes neurologiques de maladie de Wilson
•
•
•
16 PATIENTS ayant une MW dans une forme hépato neurologique
• 7F/9H, âge moyen au diagnostic 18.6 +/- 9 ans
TH car aggravation neurologique se poursuivant après 3 mois minimum de
traitement chélateur
Evaluation clinique hépatique (Score CHILD) et neurologique (score Rankin et
score UWDRS) avant TH et au dernier suivi.
RÉSULTATS
•
=> A discuter au cas par cas
=> A quel moment proposer la transplantation ?
=> Identification des facteurs pronostiques
4 patients sont décédés:
• d’infections
• dans les 16 premiers mois de la TH
• Présentation neurologique préTH sévère (UWDRS 111+/-7),
• dystonie fixée et parkinson, Rankin 5
• 4/4 avaient eu un SDRA/Réa dans les deux mois précédent la TH
• 12 patients: après un suivi moyen de 63.3 mois (4.6 - 250)
•
tous se sont améliorés
 1/2 ont eu 80% d’amélioration de leur score UWDRS
 2/3 avaient un Rankin <2
Expérience française de la TH dans les formes neurologiques de MW - Dr Poujois – Nantes JNLF 2016
Février 2002
Mehdi B
Diagnostiqué en 2000, 13 ans – postures
dystoniques
Traité par DP (protéinurie) puis Trientine
MRI : HS Flair Putamen, Thalami et
mésencepahle
=> Bon résultat clinique
Juin 2002: part ds le Sud où le traitement
est interrompu ….
Février 2002
Septembre 2002: après l’interruption
de traitement
Mehdi B
15 ans
Aggravation neurologique très sévère au
décours de l’arrêt de traitement
Aggravation se poursuit
sous trientine et zinc
Novembre 2002:
transplantation hépatique
Mai 2003-6 mois
1 an
Totalement indépendant
Marié
A des enfants
Janvier 2015 - 12 ans
IRM
presque normale
Traitement d’entretien
Maintenir le maintenir le taux de cuivre dans les
limites acceptables
Traitement actuel
(suivi moyen 15 ans)
200
200
150
100
50
0
Nombre de patients
Nombre de patients
Traitement de première
intention
Neurologique
Hépatique
Présymptomatique
150
100
50
0
Cohorte mai 2016 / 551 patients
Traitement d’entretien
o Traitement le mieux toléré
• Trientine > Zinc > D Pénicillamine


Traitement à vie
Ne jamais interrompre le traitement
◦ Même pendant la grossesse
◦ Réduire la posologie du traitement
◦ Données insuffisantes pour privilégier un traitement

Toit arrêt de traitement
◦
◦
◦

Aggravation de la maladie dans des délais variables
Parfois dans une forme fulminante
Ne répondant pas toujours à la reprise du traitement
Ajustement des doses
◦
◦
Clinique
Profil biologique (cuivre échangeable et cuprurie)
Suivi des patients
o Observance ++ (Etude ANSM)
o 32 % patients se déclarent non compliant
o Passage enfant - adulte
o Survenue d’effets secondaires sous traitement
• Peau Ranucci G, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014
• Expérience CNR - APHP: 172 patients examinés
• parmi ceux ayant reçu DP (152) : 1 sur 2 a des anomalies du tissu élastique
o Dépister les cancers hépato-bilaires
Pfeiffenberger J, Liver Int. 2014.
o Dépister la carence en cuivre Dziezyc K. Neurol Neurochir Pol 2014
• Après plus de 5 ans de traitement (Zinc ou Trientine)
• leucopénie, souvent associée à une anémie
• myélopathie
• => surveillance NFS et Cuivre échangeable
Conclusions
o
Maladie de Wilson :
•
•
o
Une prise en charge dg qui évolue
•
o
Certainement plus fréquente qu’on ne le pensait => Y penser à tout âge
Surcharge en cuivre et dans certains cas en fer ou en manganèse
REC pour le dg et le screening familial
Traitement d’autant plus efficace que débuté précocement
o Phase initiale avec son risque d’aggravation neurologique
o Transplantation hépatique à discuter au cas pas cas
o
Phase d’entretien
o Observance du traitement
o Suivi ++
•
•
•
Observance , efficacité, tolérance des traitements
Passage enfant - adulte
Dépistage des cancers hépatobiliaires
o Perspectives :
•
•
•
Marqueurs de la sévérité de la maladie
• Cuivre échangeable ?
• Gènes modificateurs ?
• => sélectionner les patients pouvant justifier d’une TH
Nouveaux chélateurs qui éviteraient ces aggravations initiales :Tétrathiomolybdate ou Chel intrahépatique
PHRC en cours (coordonné par le CNR de Lyon) : Stimulation cérébrale profonde en cas de dystonie et
tremblement majeurs
CNR Wilson (Certifié par le ministère de la santé - 2005)
Réseau national : Maladie de Wilson
FILIERE G2M
• Centres de référence
– Site coordonnateur : Lariboisière
Sites constitutifs :
– Bicêtre , P Brousse
– Lyon
•
•
Association
de patients
Laboratoires de Biologie Moléculaire
Laboratoires de toxicologie , métaux et trace
éléments
• Centres de compétences
– Lille
– Besançon
– Marseille/Aix
Toulouse
Bordeaux
Rennes
• Association de patients
Equipe multidisciplinaire