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1 (« Pathologies »)
2 (« Cours en ligne »)
Mécanismes effecteurs
de la réponse immunitaire
Episode 2
[email protected]
2
Immunité non spécifique
Mise en place des effecteurs cellulaires
Stade vasculaire
Effecteurs primaires
Plaquettes
Protéines de
l'inflammation
Colmatage
Effets
vasomoteurs
Complément
Oedème
Lyse
des agents
pathogènes
(Dilution des toxines)
Douleur
(alerte)
Recrutement + activation
Effecteurs cellulaires
Phagocytose
Bactéricidie
Initialisation de la
réponse spécifique
3
Interactions cellules circulantes-endothélium
Adhérence -migration
Rolling
Activation
Migration
trans-endothéliale
Propagation
intratissulaire
Adhérence
ferme
Cellule
circulante
SleX - CD62-L
PSGL-1
Structures sialylées
et fucozylées
Récepteurs de chimiokines
CD31
b2 intégrines
b1, b2, b7 intégrines
CD31
b2 intégrines
Endothélium
CD62-P CD62-E
GlyCam-1
CD34
MAdCAm-1
Tissu
Histamine
Thrombine
LPS, LT, Radicaux libres
Cytokines : IL-1, IL-6
Sélectines
RANTES
MIP1-b
MCP-1
PAF
ICAM-1
ICAM-2
VCAM-1
MAdCAm-1
Cytokines,
chimiokines
b2 intégrines
ICAM-1
CD31
Cytokines,
chimiokines
b2 + b1
intégrines
Composants de la
matrice extra cellulaire
Cytokines,
chimiokines
b1 intégrines
4
Les effecteurs cellulaires non spécifiques
(1) Phagocytose
Polynucléaire
Neutrophile
Macrophage
Recrutement
sanguin
Recrutement
tissulaire
= 1/3 des cellules
du sang périphérique
(rapidement mobilisables )
Phagocytose
Opsonines
(mais aussi molécules
naturellement exprimées)
Récepteurs
Ig
Récepteur mannose - fructose,
récepteur galactose,
sialo- adhésine
TLR4/ CD14
Récepteur pour le Fc des Ig
CD16, CD32, CD23, FcaR
Fractions du complément (C3b +++)
CR3, CR4 = b2 intégrine
Composants de la matrice extracellulaire
(Collagène)
b1 intégrines
Lectines
LPS
5
Les différentes étapes de la phagocytose
Épitope
Pathogène
Opsonine
Récepteur
Adhérence initiale
Capping moléculaire
# zipper
Prolongements
cytoplasmiques
Fusion des
Prolongements
Formation de la
vacuole de phagocytose
Fusion
M
Regroupement des
récepteurs
Mobilisation
des protéines du
cytosquelette
Modification
du métabolisme
cellulaire
=
Acidification
Phagolysosome
acide
Lysosome
6
Les effecteurs cellulaires non spécifiques
(2) Bactéricidie
Mécanismes
Dépendants de l'O2
Dépendants d'enzymes
(Lysozyme, cathepsine,
sérine protéases, ...)
NADPH Oxydase
Myéloperoxydase
NO synthase
Dérivés toxiques de l'O2
Radicaux libres
Hypochlorite
(Oxygène singulet)
(Eau de Javel)
Ions nitroxyles
Peroxynitrite
Catalase
SOD = mécanismes de protection cellulaire
Gluthation réductase
7
Les effecteurs cellulaires non spécifiques
(2) Bactéricidie
Défensines
Petites protéines riches en
dérivés cationiques (18 -45 AA
(avec 6 à 8 dérivés cystéines)
Retrouvées chez les plantes, les
invertébrés et les vertébrés
(notamment dans les
polynucléaires neutrophiles et
les cellules de Paneth
(intestinales))
Actives contre les bactéries, les
levures et les virus : elles
forment des pores (~ MAC)
dans les membranes des cibles
à l’origine d’un efflux d’ions et
de nutriments
Nombreuses protéines (≥ 12 chez l’homme)
Peut-être associées à certains processus pathologique (Crohn)
8
Immunité innée (non spécifique)
En pratique : comment on explore ?
Syndrome inflammatoire ?
Numération formule
sanguine
Leucocytes
Protéines
de l’inflammation
Électrophorèse
des protéines sériques
CRP, procalcitonine…
Augmentation de la VS
Lymphocytes ?
Polynucléaires
(syndrome mononucléosique)
Neutrophiles ?
Éosinophiles ?
Atteintes des autres lignées (GR, plaquettes)
Ça marche aussi dans le LCR !
9
10
Quels mécanismes de défense ?
11
Immunité non spécifique
Mise en place des effecteurs cellulaires
Stade vasculaire
Effecteurs primaires
Plaquettes
Protéines de
l'inflammation
Colmatage
Effets
vasomoteurs
Complément
Lyse
des agents
pathogènes
Oedème
(Dilution des toxines)
Douleur
Recrutement + activation
Effecteurs cellulaires
Phagocytose
Bactéricidie
Initiation de la
réponse spécifique
12
Blocage de la traduction des
protéines virales
Stimulation de
l'expression du
CMHI
TYPE I
IFN b : produits par
les autres types cellulaires
IFN a : synthétisés
par les leucocytes
Anti- viraux
Stimulation de
l'activité des cellules
NK
Les interférons
TYPE II
IFN g : produit par
Faible activité
anti-virale
Immun
Induit l'expression du
MHCII
les lymphocytes T
macrophages
NK
Cellules dendritiques
Induit la différenciation
des monocytes en
Amplification de la
macrophages
réponse immune
Destruction
des pathogènes intracellulaires
Activation du
métabolisme
de l'O2 et du NO
13
Les cellules "Natural Killer" (NK)
Effecteurs cellulaires non spécifiques
pour des pathogènes intracellulaires
CD56
KIR
(CD94)
ITIM
HLAI
Off
On
Cellule normale :
HLAI
(Forte densité
d'expression)
KAR
(CD16)
CD56
KIR
Off
On
ITAM
Cellule tumorale
ou infectée
KAR
Diminution de la densité
d'expression de HLAI
14
Un mot sur …
L'immunité naturelle
Antigène
Immunité innée
Mé moire "naturelle"
Immunité
naturelle
(T gamma/delta
Immunité
adaptative
Minutes
Heures
Jours
Semaines
LT CD8
Intra-épithéliaux
NK T
LT gamma-delta
LT V alpha 24…
B1 B Cells
(IgA muqueuses)
Cellule NK
LB
15
16
Mise en place de la réponse spécifique
Ag
Agression par un pathogène
= danger
Réponse = Inflammation
Cellule sentinelle
= Cellule de Langherans
Ag
Ag
CPAg = cellule voilée
Ganglion
lymphatique
Cortex profond
Présentation de l'Ag
au système immunitaire
CPAg = cellule dendritique
17
Induction de la réponse spécifique
Fonctions des effecteurs cellulaires non spécifiques
Les 2 fonctions des cellules phagocytaires
Bactéricidie
Exposition de l'Ag
dans un « contexte » approprié
Préparation de l'Ag
= « Apprêt »
Molécules d'adhérence
Expression de
HLA classe II
CD80/ CD86, ICAM-1, ...
Production de cytokines
TNFa, IL-1, IL-6
CD4
TCR
CD3
Lymphocyte T
Inducteur
18
Production de cytokines
Fonctions
Cellule
épithéliale
NK
Polynucléaire
Neutrophile
IFNg
Macrophage
NO
TNFa
IL-6
IL-1
+
SNC
+
IL-12, IL-18
M. osseuse
Activation du
système
immunitaire
Foie
Fièvre
(somnolence)
(anorexie)
>
Énergie
Protéines
de l’inflammation
(CRP)
Polynucléose
19
Action des cytokines
sur le système immunitaire
Moyen de Contrôle +++
Activation
Prolifération
Différenciation
"Orientation"
Régulation
Inhibition
Apoptose
20
Immunité
humorale
Immunité
Cellulaire
Lymphocytes
B
Lymphocytes
T
21
Réponse spécifique dépendante d'Ac
CD19
Cellule Folliculaire
Dendritique
2
CR2
(CD21)
Ag
Ag
LB
CD79
Ag
Ig de surface
= BCR 1
IL-4R
CD40
2
3
C3d = Complément
activé
CD154
LTCD4
IL-4
Production d'Ac
Gènes m ou g ou a ou e
Gènes VDJ
Paratope
Fab'2
Reconnaissance de l'Ag
= Molécule bi fonctionnelle
Fc
Interactions
avec les récepteurs cellulaires
22
Mécanismes d'action des Ac
Pathogène
Ac
Opsonisation (+++)
Neutralisation
Lyse
(agglutination)
Phagocytose
Bactéricidie
Cytotoxicité dépendante d'Ac
= ADCC
Mécanismes de phagocytose frustrée
Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, ...
Restauration de la sensibilité des pathogènes
aux mécanismes de défense non Spécifiques
(Complément, macrophages)
23
Évolution de la réponse Ac :
Pour un maximum d'efficacité
(réponse « adaptative »)
1
Hyper-mutations somatiques
Activation du LcB
Possible gain d'affinité
pour l'épitope
Prolifération (+++)
Mutations dans certaines régions
des gènes codant pour le paratope
(« hypermutations somatiques »)
Sélection des Ac
les plus affins
2
Commutation isotypique
IgG
//
+ rapide
+ intense
+ affine
+ diversifiée
+ durable
Amplitude
Réponse
secondaire
IgM
Production d'IgM
Réponse primaire
CD40-L
Latence = ++
1ère injection
Latence = ±
2ème injection
+
+
IL-4
TGFb
Production d'IgG
(ou IgA ou IgE)24
Mécanismes d'échappement
aux Ac des pathogènes
• Immaturité du système immunitaire
• Sites non immunogènes (stratégies de camouflage)
• Synthèse de leurres
• Limites des capacités fonctionnelles des Ac
• Dégradation des Ig
• Production d'isotypes favorables aux pathogènes
25
Réponse cytotoxique dépendante
des lymphocytes T CD8+
LTCD4
HLAI
M
3
1
IL-12
TCR
M
LT
M CD8
M M
Cellule épithéliale
infectée
IFNg R
IFNg
CD80/86
N
CD28
Lymphocyte 2
cytotoxique CD8
Les différentes étapes :
CD8
1) Polarisation cellulaire :
Redistribution des récepteurs membranaires
et des vésicules intracellulaires
LcT
2) Libération des effecteurs cytotoxiques
a) Perforines : # MAC (trou dans la
membrane de la cellule cible)
Exocytose
b) Granzymes : apoptose de la cible
(± nécrose)
26
Cytotoxicité spécifique
Les lymphocytes T CD4+ (aussi !)
FAS-L
CD4
N
M
FAS
HLAII
FADD
LcT
TCR
TRADD
TNF
membranaire
TNF soluble
IFNg
Amplification de
la réponse inflammatoire
TNF
récepteur
M
Apoptose
Amplification de
la réponse
des macrophages
Bactéricidie
des pathogènes
intracellulaires
27
Mécanismes d'échappement des pathogènes
à la cytotoxicité cellulaire
• Absence de reconnaissance
• Déplétion cellulaire
• Suppression
• Déviation de la réponse cytokinique
• Hyperactivation paradoxale
• Échappement à l'apoptose
28
Particularités du système immunitaire
associé aux muqueuses (MALT)
LT intraépithélial
(CD8+)
sIgA (sécrétoire)
Pièce
sécrétoire
Cellule M
Lamina
propria
Épithélium
Mucus
IgA
Plasmocyte
LcT
CD4+
Lamina propria =
MALT diffus
(D-malt)
Plaque de Peyer =
MALT organisé
(O-malt)
Pièce jonctionnelle : produite par le plasmocyte
Pièce sécrétoire : produite par la cellule
épithéliale
(= fragment du récepteurs poly-immunoglobulinique qui
assure le transport des Ig à travers la cellule épithéliale) 29
La régulation
Réponse spécifique
TNFa
IL-2
IFNg
1
Amplification
de la réponse
inflammatoire
non spécifique
+
TGFb
IL-10
CD95-L
2
Mémoire
immunitaire
Empêcher la réintroduction
du pathogène
Élimination des
cellules présentatrices
et des cellules effectrices
Freins à
la réponse
inflammatoire
+
Réparation tissulaire
= cicatrisation
(TGFb)
30
Primaire
?
Secondaire
(SIDA, tumeurs,
greffes)
Arguments ?
Infections graves
(hospitalisation, ABT)
Infections fréquentes
(> 12 / an)
Histoire familiale ?
+ Allergie
+ Auto-immunité
+ Cancers
De type « humoral »
De type « cellulaire »
• Germes à multiplication
extracellulaire (pyogènes)
• Âge plus tardif (> 6 mois)
• Localisations
cutanéo-muqueuses
• Infections graves +++
• Précoces
• Germes opportunistes
•Pathogènes à multiplication
intracellulaire
Explorer :
Le Complément
Les polynucléaires neutrophiles,
macrophages
Les LB
Explorer :
LT, NK
Cytokines et récepteurs
31
Explorer l’Immunité spécifique
En pratique
Interrogatoire +++ et examen clinique
Des prescriptions simples sont très souvent utiles
•NFS Plaquettes (leucopénie, hyperplaquettose, myélémie)
Neutro / Lympho ?
•Syndrome inflammatoire ?
Électrophorèse des protéines sériques
(agammaglobulinémie ?)
• Groupage sanguin (épreuve de Simonin)
• Dosages des immunoglobulines sériques (IgG A M)
• Exploration du complément (CH50)
Plus spécialisés (donc + chers +++)
• Dosage des sous classes d’immunoglobulines
• Immunophénotypage lymphocytaire
•Exploration Phagocytose, bactéricidie
• IDR (tuberculine, candidine)
• Analyse de la réponse vaccinale
•Analyse des cytokines et récepteurs (biologie moléculaire…)
•Attention : vaccins !!
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