Diapositive 1
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sylvain.dubucquoi@chru‐lille.fr sylvain.dubucquoi@univ‐lille2.fr Université Lille Nord de France, Faculté de Médecine de Lille 2 Institut d’Immunologie, CHRU de Lille 5 L 20 – 50 x 109 leucocytes (Globules blancs) Production et renouvellement des cellules sanguines ~5x109 leucocytes/jour Production modulable 3 L / jour ~10% du plasma Liquide interstitiel Tissus, organes Plasma 4 systèmes enzymatiques • Coagulation • Fibrinolyse • Kinines • Complément immunité adaptative • Anticorps Lymphocytes 30 – 40% 1500 – 3000 / mm3 Monocytes 2 – 20% précurseurs des Macrophages ou des Cellules Dendritiques tissulaires 1ers renouvellement quotidien à réapparaitre après chimiothérapie Neutrophiles 1ère Basophiles < 0,5% Eosinophiles 1 – 3% 40 – 75% ligne de défense contre les bactéries renouvellement quotidien très sensibles aux chimiothérapies Stade vasculaire Effecteurs primaires Plaquettes Colmatage Effets vasomoteurs Protéines de l'inflammation Complément Oedème (Dilution des toxines) Douleur (alerte) Recrutement + activation Effecteurs cellulaires Bactéricidie Lyse des agents pathogènes Initialisation de la réponse spécifique 2 Tethering - Rolling Migration trans-(para)endothéliale Activation Adhérence ferme Cellule circulante SleX - CD62-L PSGL-1 Structures sialylées et fucozylées Récepteurs de chimiokines CD31 2 intégrines CD31 2 intégrines 2, 1, 7 intégrines Endothélium CD62-P CD62-E GlyCam-1 CD34 MAdCAm-1 Tissu RANTES MIP1MCP-1 PAF ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 MAdCAm-1 Histamine Cytokines, Thrombine chimiokines LPS, LT, Radicaux libres Cytokines : IL-1, IL-6 Sélectines ICAM-1 CD31 (PECAM) Cytokines, chimiokines Composants de la matrice extra cellulaire Cytokines, chimiokines 2 intégrines 2+ 1 intégrines 1 intégrines Polynucléaire Neutrophile Macrophage Recrutement sanguin Recrutement tissulaire = 1/3 des cellules du sang périphérique (rapidement mobilisables ) PNN Phagocytose Opsonines (mais aussi molécules naturellement exprimées) M Récepteurs Lectines Récepteur mannose - fructose, récepteur galactose, sialo- adhésine LPS TLR4/ CD14 Immunoglobulines Récepteurs pour le Fc des Ig CD16, CD32, CD23, Fc R Fractions du complément (C3b +++) CR3, CR4 = 2 intégrine Composants de la matrice extracellulaire (Collagène) 1 intégrines 4 Les TLRs (« Toll Like Receptors ») Famille de récepteurs capables de reconnaître des motifs invariants à la surface des pathogènes 1 2 (Bactéries Gram +)… Bactéries TLR 4 (LPS : bactéries Gram -) 5 Flagelline… 6 10 ARN double brin… 3 TLR Virus ARN viral simple brin… 7 CpG ADN bactérien/ viral 9 5 Les TLRs (« Toll Like Receptors ») Famille de récepteurs capables de reconnaître des motifs invariants à la surface des pathogènes 1 2 (Bactéries Gram +)… Bactéries TLR 4 (LPS : bactéries Gram -) TLR Activation 5 Flagelline… 6 9 Adaptateur ARN double brin… 3 Kinases TLR Virus ARN viral simple brin… 7 Transcription génique CpG ADN bactérien 9 6 Épitope Pathogène Opsonine Récepteur Adhérence initiale Capping moléculaire # zipper Prolongements cytoplasmiques Fusion des Prolongements Formation de la vacuole de phagocytose Fusion M Lysosome Phagolysosome acide Regroupement des récepteurs Mobilisation des protéines du cytosquelette Modification du métabolisme cellulaire = Acidification Activation cellulaire Expression de nouvelles molécules membranaires… Libération de médiateurs néoformés cytokines, chémokines… 7 Dépendants de l'O2 Dépendants d'enzymes (Lysozyme, cathepsine, sérine protéases, ...) NADPH Oxydase Myéloperoxydase NO synthase Dérivés toxiques de l'O2 Radicaux libres Hypochlorite (Oxygène singulet) (Eau de Javel) Ions nitroxyles Peroxynitrite Catalase SOD = mécanismes de protection cellulaire Gluthation réductase Déficit en NADPH oxydase : Granulomatose septique familiale 8 Petites protéines riches en dérivés cationiques : 18 -45 AA (avec 6 à 8 dérivés cystéines) Retrouvées chez les plantes, les invertébrés et les vertébrés (notamment dans les polynucléaires neutrophiles et les cellules de Paneth (intestinales)) Actives contre les bactéries, les levures et les virus : elles forment des pores (~ MAC) dans les membranes des cibles, à l’origine d’un efflux d’ions et de nutriments Nombreuses protéines (≥ 12 chez l’homme) Peut-être associées à certains processus pathologique (Crohn) 9 Mort cellulaire particulière des polynucléaires neutrophiles Emission de longs filaments d’ADN nucléaire dans le milieu extracellulaire, formant un réseau (un « filet à poissons ») Emprisonnement des pathogènes dans ce réseau (bactéries, levures…) Fixation de peptides anti-microbiens sur ces filaments de chromatine Mort et phagocytose des pathogènes Diapédèse PRR Adhésines Activation Rapidement mobilisables Phagocytose Opsonines Produits dans la moelle osseuse Production de cytokines pro‐inflammatoires Bactéricidie Nétose (polynucléaires neutrophiles) Peptides anti‐ microbiens Métabolisme oxydatif NADPH‐Ox MPO Enzymes Lactoferrine, Azurocidine B défensines… Blocage de la traduction des protéines virales TYPE I Stimulation de l'expression du CMHI IFN IFN produit par les leucocytes : produits par les autres types cellulaires Anti- viraux Stimulation de l'activité des cellules NK TYPE II Immun Faible activité anti-virale Induit l'expression du MHCII IFN : produit par les lymphocytes T macrophages NK Cellules dendritiques Induit la différenciation des monocytes en Amplification de la macrophages réponse immune Destruction des pathogènes intracellulaires Activation du métabolisme de l'O2 et du NO 13 CD56 KIR (CD94) ITIM HLAI Off On Cellule normale : HLAI (Forte densité d'expression) KAR (CD16) CD56 KIR Off On ITAM Cellule tumorale ou infectée KAR Diminution de la densité d'expression de HLAI 14 LT V alpha 24… Antigène B1 B Cells (IgA muqueuses) LB Immunité innée LT gamma-delta LT CD8 Intra-épithéliaux Immunité naturelle Cellule NK Immunité adaptative NK T Minutes Heures Jours Semaines 15 Cellules Cibles Cellules NK Cellules infectées (virus, BK) Cellules tumorales LT TCR gamma/delta Cellules infectées (virus, BK, germes opportunistes, mycobactéries atypiques) Cellules cancéreuses (lymphomes) Lymphocytes B B1 Production d’Ac naturels Production IgA muqueuses Lymphocytes T CD8 intra-épithéliaux Elimination de cellules épithéliales stressées Lutte contre des pathogènes intestinaux Production d’effecteurs de l’immunité • IFN de type I ( • Perforines / granzymes • Ac naturels … Production de facteurs de trophicité et de croissance LT V alpha 24… B1 B Cells (IgA muqueuses) Organisation des organes lymphoïdes secondaires LB NK T LT gamma-delta LT CD8 Intra-épithéliaux Cellule NK Amplification de la réponse immunitaire vis-à-vis de pathogènes à multiplication intracellulaire … maintien de l’effet de barrière Élimination de cellules en souffrance ou stressées « Effecteurs terminaux » « Mémoire » Réponse effectrice Prolifération CPA Lc Migration Paralysie fonctionnelle (anergie) Mort cellulaire (apoptose) Cytokines Th17 Agents fungiques, bactéries IL-17, TNF alpha, IL-6, IL-1 TFH IL-21 CD80/86-CD28 Aide spécifique aux LB Tolérance IL-10 TGF bêta CTLA-4 Parasites IL-4, IL-5, IL-13 ; CD86-CD28 Pathogènes intracellulaires IFN gamma, IL-12, IL-18 ; CD80-CD28 Le dialogue cellulaire (les mots, leur conjugaison, la syntaxe, la ponctuation, la césure…) façonne la réactivité du système immunitaire Immunité humorale Immunité Cellulaire Lymphocytes B Lymphocytes T 22 CD19 Cellule Folliculaire Dendritique 2 CR2 (CD21) 1 LB CD79 Ag Ag Ig membranaire = BCR CD40 CD154 IL-4R 2 3 C3d = Complément activé Ag LTCD4 IL-4 Production d'Ac Gènes ou ou ou Gènes VDJ Paratope Fab'2 Reconnaissance de l'Ag = Molécule bi fonctionnelle Fc Interactions avec les récepteurs cellulaires 23 Pathogène Ac Opsonisation (+++) Neutralisation (agglutination) Lyse Phagocytose Bactéricidie Cytotoxicité dépendante d'Ac = ADCC Mécanismes de phagocytose frustrée Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, ... Restauration de la sensibilité des pathogènes aux mécanismes de défense non spécifiques (Complément, macrophages) 24 1 Activation du Lc B Possible gain d'affinité pour l'épitope 2 Prolifération (+++) IgG Amplitude Mutations dans certaines régions des gènes codant pour le paratope (« hypermutations somatiques ») Sélection des Ac les plus affins IgM + rapide + intense + affine + diversifiée + durable // Réponse secondaire Production d'IgM Réponse primaire + CD40-L Latence = ++ 1ère injection + IL-4 TGF Latence = ± 2ème injection Production d'IgG (ou IgA ou IgE) 25 • Immaturité du système immunitaire • Sites non immunogènes (stratégies de camouflage) • Dégradation des Ig • Limites des capacités fonctionnelles des Ac • Synthèse de leurres • Production d'isotypes favorables aux pathogènes 26 LTCD4 HLAI M 3 1 IL-12 TCR M LT M CD8 M M Cellule épithéliale infectée IFN IFN R CD80/86 N CD28 Lymphocyte 2 cytotoxique CD8 Les différentes étapes : 1) Polarisation cellulaire : Redistribution des récepteurs membranaires et des vésicules intracellulaires CD8 LcT 2) Libération des effecteurs cytotoxiques a) Perforines : # MAC (trou dans la Exocytose membrane de la cellule cible) b) Granzymes : apoptose de la cible (± nécrose) 27 FAS-L CD4 N FAS HLAII M FADD LcT TCR TRADD TNF TNF membranairerécepteur TNF soluble IFN Amplification de la réponse inflammatoire M Apoptose Amplification de la réponse des macrophages Bactéricidie des pathogènes intracellulaires 28 • Échappement à l'apoptose • Absence de reconnaissance • Déviation de la réponse cytokinique • Suppression • Déplétion cellulaire • Hyperactivation paradoxale (« super-antigène ») 29 sIgA (sécrétoire) LT intra- épithélial (CD8+) Cellule M Pièce sécrétoire Lamina propria Épithélium Mucus IgA Plasmocyte LcT CD4+ Lamina propria = MALT diffus (D-malt) Plaque de Peyer = MALT organisé (O-malt) Pièce jonctionnelle : produite par le plasmocyte Pièce sécrétoire : produite par la cellule épithéliale (= fragment du récepteurs poly-immunoglobulinique qui assure le transport des Ig à travers la cellule épithéliale) 30 1 Amplification de la réponse inflammatoire non spécifique + TNF IL-2 IFN TGF IL-10 CD95-L Mémoire immunitaire Empêcher la réintroduction du pathogène Élimination des cellules présentatrices et des cellules effectrices 2 Freins à la réponse inflammatoire + Réparation tissulaire = cicatrisation (TGF ) 31
