Expression et fonction des intégrines liant le collagène chez les

Expression et fonction des intégrines liant le
collagène chez les lymphocytes Th1
Thèse
Marc Boisvert
Doctorat en physiologie-endocrinologie
Philosophiae Doctor (Ph. D.)
Québec, Canada
© Marc Boisvert, 2013

iii
Résumé
Les lymphocytes Th17 sont une sous-population de lymphocyte T découverte récemment et
dont la particularité est de pr  -17. Ces cellules ont été impliquées dans le
développement de maladies auto-immunes. Toutefois, les mécanismes régulant les
fonctions des lymphocytes Th17 dans ces maladies ne sont pas très bien connus. Plusieurs
études indiquent que les intégrines liant le collagène sont des molécules de costimulation
pour les lymphocytes T effecteurs. De plus, ces intégrines ont été impliquées dans le
développement de plusieurs maladies auto-immunes. On les retrouve entre autres sur les
lymphocytes T 
intégrines liant le collagène chez les lymphocytes Th17 sont inconnues. Nous avons montré
            Th17,
 Nous avons également observé que les collagènes de
type I et de type II costimulent   -1 -  - dans les
lymphocytes Th17 humains activés par le récepteur des cellules T (TCR) alors que le
collagène de type IV, liant          
cytokines. Nous avons également montré que les lymphocytes T expriment un autre
récepteur pour le collagène, soit DDR1. Nos résultats suggèrent que ce récepteur 
  adhésion, mais plutôt dans la migration des lymphocytes T dans le
collagène tridimensionnel. Nous avons trouvé que les lymphocytes Th17 expriment DDR1,
mais que celui-Nos résultats
ont mis en évidence le rôle des voies de signalisation MAPkinases ERK, JNK et la voie
PI3K/AKT      -17 suite à la stimulation par le TCR
-17 par
transcription RORc, qui joue un rôle central dans la différenciation Th17 
-17expression de RORc nécessite
les voies MAPkinase ERK et PI3K/AKT qui sont aussi augmentées par le collagène. Nos
résultats indiquent que participe à 
ce fait peut réguler à la hausse le développement des maladies auto-immunes dans les tissus
riches en collagène.

v
Abstract
Th17 cells are a new subset of T cells defined by their ability to produce IL-17. These cells
have been implicated in the development of autoimmune diseases. However, the
mechanisms regulating the functions of Th17 cells in these diseases are still poorly
understood. Several studies have shown that collagen-binding integrins are important
costimulatory molecules of effectors T cells. Also, these integrins have been implicated in
the development of autoimmune diseases. However, the expression and functions of
collagen-binding integrins in Th17 cells are currently unknown. We have shown that the
collagen-binding integrin alpha2beta1 (21), but not alpha1beta1 (11), is expressed on
Th17 cells. We have demonstrated that both collagen type I and II, by binding to 
integrin, are efficient costimulatory molecules as they increase expression and production
of IL-17A, IL-17F and IFN- by human effector Th17 cells activated through the T-cell
receptor (TCR). However, collagen type IV
also shown that T cells express another collagen-binding receptor, namely the discoidin-
domain receptor 1 (DDR1). Our results suggest that this receptor is not required for cell
adhesion but rather for T cell migration through three dimensional collagen matrices. We
found that Th17 cells express DDR1 but that it is not implicated in the costimulation
induced by collagen. Our results have also shown that the ERK and JNK MAPkinases
pathways, as well as the PI3-K/AKT pathway, are required for the expression and
production of IL-17 by the TCR while the p38 MAPKinase pathway is only required for the
costimulation of IL-
of transcription factor RORC, the Th17 master regulator, is increased by collagen. This
expression requires the ERK MAPKinase and PI3-K/AKT pathways which are both
increased by collagen. Thus, our results indicate that the collagen-
major costimulatory molecule in the activation of Th17 cells and could regulate the
development of autoimmune diseases in collagen-rich tissues.