Génétique - site de l`association GENS

spécial AAN
Sclérose en plaques
4 SEP et génétique
Dans un avenir proche ?
n Utiliserons-nous bientôt la génétique pour comprendre l’apparition, prédire l’évolution de la
maladie, et la réponse au traitement chez nos patients ? Ces perspectives paraissent envisageables au vu de certains travaux présentés à l’AAN.
rôle clé des gènes codant pour les chaînes lourdes DES
immunoglobulines
Une étude d’association du génome entier a été réalisée pour
rechercher des polymorphismes
(SNPs) associés avec la synthèse
d’IgG intrathécales chez 229 patients SEP d’origine caucasienne
(1). Cinq SNPs ont été retrouvés
sur le chromosome 14 (14q32.33),
sur un locus codant pour les
chaînes lourdes des immunoglobulines (Ig). La quantité d’IgG intrathécale sécrétée serait donc génétiquement déterminée. D’autres
auteurs (2) ont effectué une recherche de mutation spécifique
sur les gènes codant pour la région
variable des chaînes lourdes (VH)
des lymphocytes B du LCR de 22
CIS ou SEP définies. Cette région
est responsable de l’affinité et de
l’avidité de l’anticorps pour son
antigène. Ils ont effectivement retrouvé une très grande fréquence
de mutations sur ces gènes chez
les patients. Les gènes VH4-39
(30 %), VH4-30 (15,4 %), VH4-59
(15,3 %) et VH4-31 (14,5 %) contribuent le plus à la fréquence des
mutations, déterminant une affinité spécifique pour le tissu neuronal.
* Service de neurologie, Fondation Rothschild, Paris
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Suppression de
la voie de l’ARNpolymérase 1 (POL1) et
SEP bénignes
Quinze pour cent des patients ont
un EDSS inférieur à 3 à 10 ans et
sont considérés comme des SEP
bénignes. Une population de 31
SEP bénignes a été comparée à 36
SEP-RR par une technologie de
gène microarray sur les cellules
mononuclées du sang périphérique
(3). Le meilleur gène prédictif d’une
évolution positive était RRN3, lié
à la voie de l’ARN-polymérase 1.
Comme conséquence, ces gènes
augmentent l’apoptose des cellules
auto-immunes et baissent l’activité
inflammatoire. Leur modulation
pourrait-elle devenir une cible
thérapeutique ?
Caroline Bensa*
et ≥ 1 une nouvelle lésion T2). 31
SNPs ont montré une association
avec la réponse et le meilleur modèle prédictif était une association
de 6 SNPs, avec une valeur prédictive positive de 90,6 %. La valeur
de ce modèle a été étudiée chez
les 487 patients restants et, effectivement, il était observé une réduction significative du TAP chez
les patients prédits comme répondeurs.
n
Mots-clés : Sclérose en plaques,
Génétique, Immunoglobulines,  
Sclérose en plaques bénignes,  
modèle génétique
pour prédire la réponse au GA
Une étude d’association du génome entier a recherché des polymorphismes (SNPs) permettant
de prédire la réponse à l’acétate de
glatiramère (GA) (4). 731 échantillons d’ADN ont été obtenus des
patients de l’étude FORTE, comparant GA 20 mg vs 40 mg sur
12 mois. Un groupe de 52 patients
“super-répondeurs” a été défini
(pas de poussée et pas d’activité radiologique), et un groupe de 61 “super-non-répondeurs” (≥ 1 poussée
Acétate de glatiramère
Bibliographie
1. Buck D, Albrecht E, Aslam M et al. Genetic
determinants of IgG synthesis in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. 64th AAN Annual Meeting, New Orleans,
April 21-28, 2012 : S20.006.
2. Monson N, Rounds WH, Ligocki AJ et al. Do
Particular Antibody Genes Drive Development of MS? 64th AAN Annual Meeting, New
Orleans, April 21-28, 2012 : S20.004.
3. Macciardi F, Cohen J, Comabella Lopez M
et al. A genetic model to predict response
to glatiramer acetate developed from a Genome Wide Association Study (GWAS). 64th
AAN Annual Meeting, New Orleans, April 2128, 2012 : S20.003.
4. Gurevich M, Achiron A, Gan R. Suppression
of RNA-polymerase 1 pathway is associated
with benign multiple sclerosis. 64th AAN
Annual Meeting, New Orleans, April 21-28,
2012 : S20.005.
Neurologies • Juin 2012 • vol. 15 • numéro 149
Études génétiques [56], [60]
La génétique de la SEP est complexe, les études de ségrégation n'ont pas montré de gène majeur
déterminant le développement de la maladie dans les familles. Le nombre de gènes contribuant à la
prédisposition et le mode de transmission sont inconnus. Deux types d'études ont été réalisés, la recherche
de gènes candidats (études d'association et de liaisons) et les études systématiques du génome. Les
études de gènes candidats se sont avérées positives pour le système human leucocyte antigen (HLA) dont
les gènes sont sur le bras court du chromosome 6. Il a été établi le rôle des facteurs de la région HLA de
classe II. En Europe du Nord, l'allèle HLA DRB1*1501 est associé à la maladie. En Sardaigne, il s'agirait du
DRB1*04. La contribution d'HLA DR à la transmission des cas familiaux n'est cependant que de 10 à 20 %.
Une association avec DR4 (DRB1*04) a été observée dans les formes progressives primaires dans
quelques études. Des résultats positifs ont été rapportés avec d'autres gènes candidats mais doivent être
confirmés sur une grande échelle (région variable des Ig, MBP, TCR bêta, TGFb3), alors que les résultats
avec les autres gènes étudiés sont négatifs (TCR alpha, IL1-Ra, IL1, IL2, IL2-R, tumour necrosis factor
[TNF], etc.). Une zone du chromosome 5 contenant un gène prédisposant chez la souris à l'EAE,
contiendrait un gène de susceptibilité (5p14-12) retrouvé dans une population finlandaise riche en cas
familiaux.
Différentes études de criblage du génome ont été publiées récemment, mettant en évidence de multiples
régions chromosomiques pouvant contenir des gènes contribuant à la susceptibilité à la SEP, sans atteindre
la significativité statistique. Les facteurs contribuant à cette susceptibilité génétique sont donc probablement
multiples et ne confèrent individuellement qu'un faible risque.
Des études font intervenir la technique de l'acide désoxyribonucléique (ADN) poolé qui augmente la
sensibilité (étude GAMES).
Récemment l'haplotype APOE 4 situé sur le chromosome 19 a été rapporté comme significativement
associé à un risque d'évolutivité plus sévère de la maladie mais cela reste controversé.