l`inhibition de l`autophagie
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Une nouvelle piste dans la lutte contre le cancer colorectal : l’inhibition de l’autophagie Le cancer du côlon est un problème majeur de santé publique. Les travaux dirigés par Béatrice Romagnolo (Institut Cochin, Paris, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes) démontrent que l’inhibition de l’autophagie permet de lutter efficacement contre la tumorigenèse intestinale en stimulant une réponse immunitaire anti-tumorale liée à la nature de la flore et en réprimant la prolifération des cellules cancéreuses. Cette étude a été publiée dans la revue Nature Cell Biology de juillet 2015. Le cancer colorectal (CRC) est la deuxième plus grande cause de décès liés au cancer dans les pays développés. Les CRC résultent d'altérations génétiques successives d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs. Parmi ces derniers, la perte de l’antioncogène Adenomatous Polyposis Coli (Apc) est un événement initiateur de la transformation tumorale.Comprendre les différents événements moléculaires et cellulaires responsables de ce processus tumoral est important non seulement pour améliorer nos connaissances fondamentales mais également à terme pour permettre le développement d’outils de diagnostic et thérapeutiques. L’équipe de recherche a mis en évidence une activation de l’autophagie dans les CRC humains. L’autophagie est un mécanisme de dégradation qui permet l’élimination des structures et des composants cellulaires endommagés et leur recyclage en molécules utilisables par la cellule. Dans un modèle murin invalidé pour le gène Apc, mimant le développement des CRC, la perte de l’autophagie dans les cellules épithéliales intestinales (délétion conditionnelle du gène Atg7) inhibe non seulement l’initiation mais également la progression tumorale. En collaboration avec l’équipe de Jean-Piere Couty (Institut Cochin, Paris) et Mathias Chamaillard (Institut Pasteur, Lille), les auteurs ont montré que cette inhibition est responsable d’une infiltration de lymphocytes T CD8 cytotoxiques et d’une altération de la flore intestinale (dysbiose). De façon intéressante, cette réponse immunitaire associée à la composition de la flore intestinale va permettre de lutter contre l’initiation tumorale. De plus, la perte de l’autophagie dans les cellules tumorales est responsable d’un stress métabolique, de l’activation de l’AMPK et d’un arrêt du cycle cellulaire permettant ainsi de ralentir la progression tumorale. En conclusion, ces travaux indiquent que l'inhibition de l'autophagie dans l'épithélium intestinal pourrait supprimer le développement et la croissance des tumeurs chez les patients qui sont à risque de CRC. Légende Effet de l’inhibition de l’autophagie médiée par la perte du gène Atg7 sur l’initiation (gauche) et la croissance tumorale intestinale (droite). New discovery in the fight against colorectal cancer: autophagy inhibition Colon cancer is a major public health problem. The study led by Beatrice Romagnolo (Institut Cochin, Paris, INSERM U1016, UMR8104 CNRS, Université Paris Descartes) published in Nature Cell Biology in July 2015 shows that inhibition of autophagy prevents intestinal tumor development through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumor growth. Colorectal cancer (CRC) is the second largest cause of cancer related deaths in developed countries. CRC results from successive genetic alterations of oncogenes and tumor suppressor genes. Among them, the loss of antioncogene Adenomatous polyposis coli (APC) is an initiating event in tumorigenesis. Understanding the different molecular and cellular events responsible for this tumor process is important not only to improve our fundamental knowledge but also to develop eventually diagnostic and therapeutic tools. Béatrice Romagnolo’s team at the Cochin Institute (INSERM U1016, UMR8104 CNRS, Université Paris Descartes) showed activation of autophagy in human CRC. Autophagy allows the degradation and recycling of cellular components. In a tumor model of CRC, the Apc mutant mouse, the authors show that the inactivation of intestinal epithelial autophagy protects against the initiation and the progression of cancer. In collaboration with the team of JP Couty (Institut Cochin, Paris) and M Chamaillard (Institut Pasteur, Lille), they show that autophagy inhibition is responsible for cytotoxic CD8 T cells infiltration and gut microbiota alteration (dysbiosis). Interestingly, they demonstrate the importance of the microbiota in the immune anti-tumoral response which prevents intestinal adenoma formation. In addition, the loss of autophagy in tumor cells results in a stress response accompanied by metabolic defects, AMPK activation and p53-mediated cell-cycle arrest which limits adenoma growth. In conclusion, this study indicates that inhibition of autophagy in the intestinal epithelium may suppress the initiation and growth of tumors in patients who are at risk of developing CRC. Legend Effect of autophagy inhibition mediated by Atg7 loss on initiation (left) and progression intestinal tumorigenesis (right). Références Jonathan Lévy, Wulfran Cacheux, Medhi Ait Bara, Antoine L’hermitte, Patricia Lepage, Marie Fraudeau, Coralie Trentesaux, Julie Lemarchand, Aurélie Durand, Anne-Marie Crain, Carmen Marchiol, Gilles Renault, Florent Dumont, Franck Letourneur, Myriam Delacre, Alain Schmitt, Benoit Terris, Christine Perret, Mathias Chamaillard, Jean-Pierre Couty, Béatrice Romagnolo. Intestinal inhibition of Atg7 prevents tumor initiation through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumor growth. Nat Cell Biol, 27 July 2015, doi : 10.1038/ncb3206. Contact Chercheur Béatrice Romagnolo, directrice de recherche Inserm Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes, 24 rue du Fb St Jacques, 75014 Paris [email protected]
