l`inhibition de l`autophagie

Une nouvelle piste dans la lutte contre le cancer colorectal :
l’inhibition de l’autophagie
Le cancer du côlon est un problème majeur de santé publique. Les travaux dirigés par Béatrice
Romagnolo (Institut Cochin, Paris, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes)
démontrent que l’inhibition de l’autophagie permet de lutter efficacement contre la
tumorigenèse intestinale en stimulant une réponse immunitaire anti-tumorale liée à la nature
de la flore et en réprimant la prolifération des cellules cancéreuses. Cette étude a été publiée
dans la revue Nature Cell Biology de juillet 2015.
Le cancer colorectal (CRC) est la deuxième plus grande cause de décès liés au cancer dans les pays
développés. Les CRC résultent d'altérations génétiques successives d’oncogènes et de gènes
suppresseurs de tumeurs. Parmi ces derniers, la perte de l’antioncogène Adenomatous Polyposis Coli
(Apc) est un événement initiateur de la transformation tumorale.Comprendre les différents
événements moléculaires et cellulaires responsables de ce processus tumoral est important non
seulement pour améliorer nos connaissances fondamentales mais également à terme pour permettre
le développement d’outils de diagnostic et thérapeutiques.
L’équipe de recherche a mis en évidence une activation de l’autophagie dans les CRC humains.
L’autophagie est un mécanisme de dégradation qui permet l’élimination des structures et des
composants cellulaires endommagés et leur recyclage en molécules utilisables par la cellule. Dans un
modèle murin invalidé pour le gène Apc, mimant le développement des CRC, la perte de l’autophagie
dans les cellules épithéliales intestinales (délétion conditionnelle du gène Atg7) inhibe non seulement
l’initiation mais également la progression tumorale. En collaboration avec l’équipe de Jean-Piere
Couty (Institut Cochin, Paris) et Mathias Chamaillard (Institut Pasteur, Lille), les auteurs ont montré
que cette inhibition est responsable d’une infiltration de lymphocytes T CD8 cytotoxiques et d’une
altération de la flore intestinale (dysbiose). De façon intéressante, cette réponse immunitaire associée
à la composition de la flore intestinale va permettre de lutter contre l’initiation tumorale. De plus, la
perte de l’autophagie dans les cellules tumorales est responsable d’un stress métabolique, de
l’activation de l’AMPK et d’un arrêt du cycle cellulaire permettant ainsi de ralentir la progression
tumorale.
En conclusion, ces travaux indiquent que l'inhibition de l'autophagie dans l'épithélium intestinal
pourrait supprimer le développement et la croissance des tumeurs chez les patients qui sont à risque
de CRC.
Légende
Effet de l’inhibition de l’autophagie médiée par la perte du gène Atg7 sur l’initiation (gauche) et la
croissance tumorale intestinale (droite).

New discovery in the fight against colorectal cancer: autophagy
inhibition
Colon cancer is a major public health problem. The study led by Beatrice Romagnolo (Institut
Cochin, Paris, INSERM U1016, UMR8104 CNRS, Université Paris Descartes) published in Nature
Cell Biology in July 2015 shows that inhibition of autophagy prevents intestinal tumor
development through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumor
growth.
Colorectal cancer (CRC) is the second largest cause of cancer related deaths in developed countries.
CRC results from successive genetic alterations of oncogenes and tumor suppressor genes. Among
them, the loss of antioncogene Adenomatous polyposis coli (APC) is an initiating event in
tumorigenesis. Understanding the different molecular and cellular events responsible for this tumor
process is important not only to improve our fundamental knowledge but also to develop eventually
diagnostic and therapeutic tools.
Béatrice Romagnolo’s team at the Cochin Institute (INSERM U1016, UMR8104 CNRS, Université
Paris Descartes) showed activation of autophagy in human CRC. Autophagy allows the degradation
and recycling of cellular components. In a tumor model of CRC, the Apc mutant mouse, the authors
show that the inactivation of intestinal epithelial autophagy protects against the initiation and the
progression of cancer. In collaboration with the team of JP Couty (Institut Cochin, Paris) and M
Chamaillard (Institut Pasteur, Lille), they show that autophagy inhibition is responsible for cytotoxic
CD8 T cells infiltration and gut microbiota alteration (dysbiosis). Interestingly, they demonstrate the
importance of the microbiota in the immune anti-tumoral response which prevents intestinal adenoma
formation. In addition, the loss of autophagy in tumor cells results in a stress response accompanied
by metabolic defects, AMPK activation and p53-mediated cell-cycle arrest which limits adenoma
growth.
In conclusion, this study indicates that inhibition of autophagy in the intestinal epithelium may suppress
the initiation and growth of tumors in patients who are at risk of developing CRC.
Legend
Effect of autophagy inhibition mediated by Atg7 loss on initiation (left) and progression intestinal
tumorigenesis (right).

Références
Jonathan Lévy, Wulfran Cacheux, Medhi Ait Bara, Antoine L’hermitte, Patricia Lepage, Marie
Fraudeau, Coralie Trentesaux, Julie Lemarchand, Aurélie Durand, Anne-Marie Crain, Carmen
Marchiol, Gilles Renault, Florent Dumont, Franck Letourneur, Myriam Delacre, Alain Schmitt, Benoit
Terris, Christine Perret, Mathias Chamaillard, Jean-Pierre Couty, Béatrice Romagnolo. Intestinal
inhibition of Atg7 prevents tumor initiation through a microbiome-influenced immune response and
suppresses tumor growth. Nat Cell Biol, 27 July 2015, doi : 10.1038/ncb3206.
Contact Chercheur
Béatrice Romagnolo, directrice de recherche Inserm
Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes,
24 rue du Fb St Jacques, 75014 Paris
[e-mail]