52. Voies biliaires_D.Malka
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Traitement des Cancers Biliaires : Standards & Perspectives David Malka Département de Médecine Oncologique Gustave Roussy, Villejuif Université Paris-Saclay Cancers biliaires : une face Nord de l’oncologie Cholangiocarcinoma Tumeurs hétérogènes Cancers biliaires : une face Nord de l’oncologie Tumeurs orphelines (< 2000/an1) • • < 1% des cancers2 3% des cancers digestifs → Essais sous-dimensionnés, longs, hétérogènes (ex : mélange de K biliaires et pancréatiques) → Intérêt (jusqu’ici) limité de l’industrie 1 Bouvier Gastroenterol Clin Biol 2004 2 Vauthey Sem Liver Dis 1994 Cancers biliaires : une face Nord de l’oncologie • Pronostic mauvais – Résécables : < 35% – Survie à 5 ans (tous stades) : 5-15% – Plus létales que le CHC1 1 Taylor-Robinson Gut 2001 Cancers biliaires : une face Nord de l’oncologie • Confirmation histo/cytologique parfois difficile • Patients souvent fragiles – Altération de l’état général – Âgés (comorbidité fréquente) – Ictère et ses conséquences • Dénutrition • Sepsis • Insuffisance rénale • Contre-indication aux anticancéreux – CCK-IH : parfois hépatopathie sous-jacente • Formes infiltrantes – Sous-estimation de l’extension – Souvent difficilement mesurables Malka TNCD 2015 Cancers biliaires : des tumeurs hétérogènes Vésicule biliaire 65% Péri-hilaires (Klatskin) (60%) Cholangiocarcinomes 35% Extra-hépatiques « distaux » (25%) 5-10% : diffus ou multifocaux Intra-hépatiques « périphériques » (15%) 3 types de cholangiocarcinome intra-hépatique Nodulaire 80-90% Périductal 10-15% Intraductal 5-10% CCK intra-hépatiques : une incidence en hausse Females Taylor-Robinson Gut 2001 Males Patel Hepatology 2001 Khan Lancet 2005 Cancers biliaires résécables Traitement néo-adjuvant • Fréquemment impossible (ictère, AEG) • Aucun essai randomisé de CT, RT ou RCT néo-adjuvante • RCT : possible bénéfice chez des patients sélectionnés (essais non randomisés et sur de petits effectifs) – Réponses histologiques parfois complètes – taux de résection R0 Malka TNCD 2015 Traitement adjuvant • 1960-2010 • CCK ou VB (ampullomes exclus) (n = 6712) • • CT, RT ou RCT adjuvante (n = 1797) vs. • Chirurgie à visée curative (R0/R1) seule (n = 4915) • Très peu de CCK-IH; surreprésentation des R1 20 études • 2 registres de population SEER (n = 5260) • 17 séries institutionnelles (18 à 103 patients/étude) • 1 seule phase III (CT, n = 230)1 1 Takada Cancer 2002 Traitement adjuvant Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant SEER exclus : OR = 0.53 [0.39-0.72] p < 0.001 Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant N+ Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant R1 Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant : essais randomisés Edeline Hepato Gastro Oncol Dig 2015 Cancers biliaires : situation avant 2010 • Adjuvant – Aucun standard • Localement avancés – Aucun standard • Métastatiques – Aucun standard Malka TNCD 2015 Cancers biliaires avancés Cancers biliaires avancés Phase II randomisée multicentrique FFCD 9902 GEMOX100 Cancer biliaire LA (M0) Histologie non obligatoire PS 0-2 Bilirubine < 50 µM (n = 72) R 1:1 RCT • 50 Gy • FU 300 mg/m2 J1-J33 • CDDP 20 mg/m2 J1-J4 et J29-J32 Stratification : centre, localisation, drainage biliaire, PS Critères de jugement • principal : SSP • 2aires : SG, tolérance, complications biliaires Essai fermé après 34 inclusions entre 2006 et 2011 (recrutement trop lent) Phelip Eur J Cancer 2014 Suivi médian : 27,9 mois 5,8 vs 11,0 mois (HR: 0,65 [0,32-1,33]) Phelip Eur J Cancer 2014 13,5 vs 19,9 mois (HR: 0,69 [0,31-1,55]) Chimiothérapie des cancers biliaires avancés Revue systématique • 1985-2006 : 104 essais (112 bras de traitement) • 2810 patients (5-65 patients/essai) • Essais randomisés – Phase II : n = 2 – Phase III : n = 1 (47 patients) Chimiothérapie des cancers biliaires avancés Taux de RO élevé (n = 9) • Gemcitabine (n = 1) • Platine + (n = 8) • Gemcitabine (n = 5) • Fluoropyrimidine (n = 3) 23 % Eckel Br J Cancer 2007 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés TTP : 4,1 mois (60 essais, 1543 patients) OS : 8,2 mois (82 essais, 2197 patients) ORR : peu corrélé à OS TTP de 1 mois = OS de 1,3 mois Eckel Br J Cancer 2007 Chimiothérapie : bénéfique en survie globale * * Gemcitabine 900 mg/m² + Oxaliplatine 80 mg/m² J1+J8, J1 = J21 CISGEM : un nouveau standard en 1re ligne UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary Cancers) ABC LA/M+ (n = 410)* 1re ligne PS 0-2 Bilirubine ≤ 1,5 N PAL/AST/ALT < 3 N Stratification • • • • • Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J15 J1 = J28 R Stade (LA vs. M+) Tumeur primitive PS Centre Traitements antérieurs Maximum 24 semaines Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 J1 = J21 * Incluant les 86 patients de la phase II randomisée UK ABC-01* Critères de jugement • Principal : SG • Secondaires : toxicité, RO, SSP, QOL * Valle Br J Cancer 2009 CISGEM : un nouveau standard en 1re ligne Valle N Engl J Med 2010 CISGEM : un nouveau standard en 1re ligne Valle N Engl J Med 2010 CISGEM : un nouveau standard en 1re ligne Valle N Engl J Med 2010 CISGEM : un nouveau standard en 1re ligne ABC-02 (n = 410)1 BT-22 (n = 84)2 p Phase Traitements Durée HR III IIR GEMCIS v Gem GEMCIS v Gem 24 semaines 48 semaines < 1,5 N <3N 88 100 Bilirubine PS 0-1 (%) HR Réponse (%) 26 v 15,5 0,26* 19,5 v 12 0,38 Contrôle (%) 81 v 72 0,049 68 v 50 0,12 SSP (mois) 8,0 v 5,0 < 0,001 0,63 [0,51-0,77] 5,8 v 3,7 0,08 0,66 [0,41-1,05] SG (mois) 11,7 v 8,1 < 0,001 0,64 [0,52-0,80] 11,2 v 7,7 0,14 0,69 [0,42-1,13] * ASCO 2009 1 p Valle N Engl J Med 2010 2 Okusaka Br J Cancer 2010 GEMOX : une option raisonnable Phase II internationale (n = 70)* • Gemcitabine : + active quand 10 mg/m²/mn1 • Gemcitabine puis oxaliplatine : synergie in vitro2 • Avantages vs. gemcitabine-cisplatine3 – – – 1 Moins toxique (e.p. si dysfonction hépatique) Hyperhydratation non requise Bénéfice clinique même si PS altéré Tempero JCO 2003 2 Faivre CCP 1999 3 Louvet JCO 2005 * André Br J Cancer 2008 GEMOX : une option raisonnable SSP : 3,4 mois * André Br J Cancer 2008 SG : 8,8 mois Cancers biliaires avancés Essai de phase III PRODIGE 38 – AMEBICA-01 • • • • • • Cancer biliaire Localement avancé ou M+ Âge > 18 ans ECOG 0-1 Pas de CT palliative antérieure Bilirubinémie < 1,5 N PI : JM Phelip (St-Etienne) mFOLFIRINOX CISGEM Cancers biliaires avancés : agents ciblés seuls Essai [Référence] Phase Ligne Traitement Cibles N RO (%) SSP/TAP (mois) SG (mois) Buzzoni ASCO 2010 [A] II 2 Everolimus mTOR 18 6 - - Bengala Br J Cancer 2010 II 1-5 Sorafenib VEGFR, RAF 46 2 2,3 4,4 El-Khoueiry Invest New Drugs 2011 II 1 Sorafenib VEGFR, RAF 31 0 3,0 9,0 Philip J Clin Oncol 2006 II 1-2 Erlotinib EGFR 42 8 2,6 7,5 Olesen ASCO GI 2009 [A] II 2 Erlotinib + Bevacizumab EGFR, VEGF 15 13 - - Lubner J Clin Oncol 2010 II 1 Erlotinib + Bevacizumab EGFR, VEGF 53 12 4,4 9,9 El-Khoueiry Br J Cancer 2014 II 1 Erlotinib + sorafenib EGFR, VEGFR, RAF 34 6 2,0 6,0 Ramanathan Cancer Chemo Pharm 2009 II 1-2 Lapatinib EGFR, HER2 17 0 1,8 5,2 Bekaii-Saab J Clin Oncol 2011 II 1-2 Selumetinib MEK1/2 28 12 3,7 9,8 Denlinger Clin Colorectal Cancer 2014 II 1-3 Bortezomib Protéasome 20 0 5,8 9,0 Agents ciblés + chimiothérapie : essais randomisés Essai [Référence] Valle Lancet Oncol 2015 Santoro Ann Oncol 2015 Phase IIR IIR Ligne 1 1 Moehler Eur J Cancer 2014 IIR Malka Lancet Oncol 2014 IIR 1 Lee Lancet Oncol 2012 III 1 Chen Ann Oncol 2015 IIR 1 Leone Cancer 2016 IIR 1 Vogel ASCO 2015 IIR 1 1 Traitement Cibles N RO (%) SSP/TAP (mois) SG (mois) GEMCIS-cediranib VEGFR, PDGFR, c-kit 62 44* 8,0 14,1 GEMCIS - 62 19 7,4 11,9 Gemcitabine-vandetanib 58 19* 3,7 9,3 Vandetanib VEGFR, EGFR, RET 59 4 3,4 7,5 Gemcitabine-placebo - 56 13 4,9 10,1 Gemcitabine-sorafenib VEGFR, PDGFR, RAF 52 14 3,0 8,4 50 10 4,9 11,2 Gemcitabine-placebo GEMOX-cetuximab EGFR 76 23 6,0 11,0 GEMOX - 74 29 5,3 12,4 GEMOX-erlotinib EGFR 135 30* 5,8 9,5 GEMOX - 133 16 4,2 9,5 mGEMOX-cetuximab EGFR 62** 27 6,7*** 10,6 mGEMOX - 60** 15 4,1 9,8 GEMOX-panitumumab EGFR 45**** 27 5,3 9,9 GEMOX - 44**** 18 4,4 10,2 GEMCIS-panitumumab EGFR 63**** 44 6,7 12,8 GEMCIS - 28**** 39 8,2 21,4 mGEMOX, gemcitabine 800 mg/m² FDR, oxaliplatine 85 mg/m², J1=J15 * p < 0,05; ** mutations KRAS, 36%; *** p = 0,05; **** KRAS WT, 100% Brieau Cancer 2015 Brieau Cancer 2015 PFS Brieau Cancer 2015 OS PFS Brieau Cancer 2015 OS Perspectives KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-PDL1) Estomac Œsophage KEYNOTEKEYNOTE-028 028 (ASCO 2015 (ASCO 2015 A#4010) A#4001) Voies biliaires Canal anal KEYNOTE-028 KEYNOTE-028 (ESMO 2015 (ESMO 2015 A#525) A#500) CCR CCR MSI KEYNOTE-028 KEYNOTE-164 (ESMO 2015 ASCO 2014 A#502) LBA#100 Screenés 90 162 89 43 137 - Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) - 23 39 24 25 (20 CCK, 4 VB) (Epid. : 88%) 23 25 (MSI) 25 (MSS) Inclus (Epid. : 77%) 1 RO 23% 22% 17% 20% dont RC N =- /5 N =- / N = -/4 N = 1/5 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS) - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS) SD SSP (= tumeur MSI) 62% (MSI)* 0% (MSS) * 13 analysés ESMO® 2015 Conclusion : cancers biliaires : situation en 2017 • Néo-adjuvant ou adjuvant – Aucun standard • Localement avancés – Aucun standard spécifique • Métastatiques – 1re ligne • CISGEM : nouveau (et 1er) standard • GEMOX : option raisonnable – 2e ligne • Pas de standard -> CT avec fluoropyrimidine Malka TNCD 2015
